IGF-1R在甲狀腺相關(guān)眼病中的作用機(jī)制及靶向治療進(jìn)展

周瑩 程獻(xiàn) 高蕓 包建東 陳侃

甲狀腺相關(guān)眼病(thyroid-associated ophthalmopathy,TAO)是一種器官特異性自身免疫性疾病,發(fā)病機(jī)制涉及遺傳、自身免疫、環(huán)境因素等,但尚不完全清楚[1]。TAO的特征是炎癥導(dǎo)致水腫、發(fā)紅和腫脹[2],以及骨性眼眶內(nèi)的脂肪、結(jié)締組織和肌肉擴(kuò)張導(dǎo)致眼球突出、視力下降、斜視和復(fù)視[1,2]。TAO對(duì)患者的生活質(zhì)量和社會(huì)心理健康產(chǎn)生負(fù)面影響,并且在直接和間接成本方面構(gòu)成重大公共衛(wèi)生負(fù)擔(dān)[3]。

目前臨床上用于活動(dòng)性、中重度TAO的免疫抑制藥物包括糖皮質(zhì)激素、霉酚酸酯、托珠單抗(Tocilizumab)、利妥昔單抗等,經(jīng)過(guò)該類(lèi)藥物治療后眼部炎癥、癥狀和體征減弱,但突出、斜視和復(fù)視可持續(xù)存在,總體臨床治療效果欠佳[3,4]。然而TAO的治療需要有效的藥物來(lái)持久地終止炎癥,顯著地減少或逆轉(zhuǎn)疾病的進(jìn)展或嚴(yán)重程度。研究證實(shí)胰島素樣生長(zhǎng)因子-1受體(insulin-like growth factor-1 receptor,IGF-1R)作為T(mén)AO的自身抗原,能夠觸發(fā)TAO的炎癥反應(yīng)、眼眶脂肪組織的生成、眼眶結(jié)締組織的重構(gòu),最終促進(jìn)TAO的發(fā)生[1]。目前IGF-IR的靶向藥物-替妥木單抗(Teprotumumab)對(duì)IGF-1R具有高親和性,通過(guò)阻斷IGF-1R相關(guān)的信號(hào)傳遞,從而減弱炎癥反應(yīng),最終減少眼眶組織的擴(kuò)張[5]。替妥木單抗是美國(guó)食品和藥物管理局于2020年1月21日批準(zhǔn)的首個(gè)治療甲狀腺眼病的藥物。替妥木單抗在活動(dòng)性、中重度TAO患者中成功開(kāi)展并完成II期、III期相關(guān)臨床試驗(yàn),研究結(jié)果證實(shí)替妥木單抗在改善突眼、復(fù)視、眼眶脂肪體積等方面均較好的療效,并且藥物的不良反應(yīng)發(fā)生率較低,大多數(shù)是可控制、可逆轉(zhuǎn)的[5-7]。本文將重點(diǎn)闡述IGF-1R在TAO中的作用機(jī)制以及IGF-1R的靶向治療進(jìn)展。

一、TAO的發(fā)病機(jī)制

TAO的發(fā)病機(jī)制涉及遺傳、免疫、環(huán)境等多方面因素,眼眶成纖維細(xì)胞(orbital fibroblasts,OFs)是TAO的效應(yīng)細(xì)胞,促甲狀腺激素受體(thyroid-stimulating hormone receptor,TSHR)與IGF-1R是TAO的共同抗原,TSHR和IGF-1R信號(hào)共同啟動(dòng)、促進(jìn)TAO的發(fā)生發(fā)展。

1.眼眶成纖維細(xì)胞是TAO的效應(yīng)細(xì)胞:OFs通常存在于肌纖維、眼窩纖維和結(jié)締組織之間的間隙之中,是TAO軟組織腫脹的關(guān)鍵因素[8]。OFs是自身免疫反應(yīng)的靶細(xì)胞,分為CD34+和CD34-,CD34+,OFs不存在健康人眼眶中,但在TAO患者的眼眶中約占OF的30%[9],并且CD34+OFs較CD34-OFs的TSHR和甲狀腺過(guò)氧化物酶的mRNA水平明顯上升[10,11]。研究發(fā)現(xiàn),TAO激活的OFs對(duì)促炎細(xì)胞因子表現(xiàn)出強(qiáng)烈的反應(yīng),在細(xì)胞因子和生長(zhǎng)因子的刺激下能夠分泌更高水平的促炎細(xì)胞因子,包括白介素(interleukin,IL)-1α、IL-1β、IL-6、IL-8、巨噬細(xì)胞趨化蛋白-1(macrophage chemotactic protein-1,MCP-1)、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β(transforming growth factor-β,TGF-β),進(jìn)而促進(jìn)、加重炎癥發(fā)生[12,13]。OFs不僅能增殖、分化成肌成纖維細(xì)胞和脂肪細(xì)胞,而且還能產(chǎn)生過(guò)量糖胺聚糖,促進(jìn)脂肪生成,并與單個(gè)核細(xì)胞積極相互作用,產(chǎn)生化學(xué)引誘劑和細(xì)胞因子,確保眼眶炎癥永久存在[14]。綜上所述,OFs作為T(mén)AO的效應(yīng)細(xì)胞,是TAO發(fā)生、發(fā)展的關(guān)鍵因素。

2. IGF-1R和TSHR是TAO相關(guān)的自身抗原:近年來(lái),IGF-1R與TSHR參與 TAO的發(fā)病機(jī)制是研究者們關(guān)注的焦點(diǎn)。TSHR是最常見(jiàn)的TAO 致病抗原,在眼眶結(jié)締組織和眼外肌中均有表達(dá),在體外培養(yǎng)的OFs和正常眼眶脂肪組織中低表達(dá),但在TAO患者眼眶組織中高表達(dá)[15],并且TSHR水平與TAO的臨床活性和嚴(yán)重性密切相關(guān)[16]。IGF-1R作為膜酪氨酸激酶受體,廣泛表達(dá)于包括OFs在內(nèi)的人體細(xì)胞,具有調(diào)節(jié)免疫的功能,是自身免疫疾病的治療靶點(diǎn)[17,18]。在雌性TAO小鼠模型中發(fā)現(xiàn),OFs高表達(dá)IGF-1R并且脂肪生成增加,與對(duì)照動(dòng)物相比,IGF-1刺激IGF-1R誘導(dǎo)透明質(zhì)酸分泌水平顯著升高[19]。TAO患者的OFs表達(dá)高水平的IGF-1R,能夠調(diào)節(jié)眼眶內(nèi)淋巴細(xì)胞的轉(zhuǎn)運(yùn)、透明質(zhì)酸與脂肪的生成,定義T淋巴細(xì)胞和B淋巴細(xì)胞的表型和功能[20,21]。此外,Graves病(Graves' disease,GD)患者的IgG激活I(lǐng)GF-1R后導(dǎo)致炎癥因子的不恰當(dāng)表達(dá)、透明質(zhì)酸的產(chǎn)生和OFs的激活[22,23]。這些研究表明IGF-1R是 TAO的自身抗原,不僅在TAO的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮作用,而且在免疫系統(tǒng)也有一定的作用。TSHR和IGF1R共定位于眼眶細(xì)胞膜,形成一個(gè)蛋白質(zhì)復(fù)合物,在生理與功能上是相互作用的[24]。基于這一認(rèn)識(shí),IGF-1R與TSHR的信號(hào)通路可能相互重疊、相互作用,共同參與TAO的發(fā)病機(jī)制。

二、 IGF-1R的生物學(xué)作用和信號(hào)通路

胰島素樣生長(zhǎng)因子(insulin-like growth factor,IGF))系統(tǒng)由配體(IGF-1、IGF-2、胰島素)、受體(IGF-1R、IGF-2R、胰島素受體)和IGF結(jié)合蛋白組成,配體IGF-1和IGF-2主要通過(guò)IGF-1R發(fā)揮作用[25]。IGF-1R是由IGF-1R基因編碼的二聚體(異四聚體)跨膜糖蛋白,與胰島素受體具有相似的結(jié)構(gòu)[26]。成熟IGF-1R蛋白的細(xì)胞外區(qū)域包括α亞基和β亞基的元素,參與配體結(jié)合,而細(xì)胞內(nèi)區(qū)域包含β亞基內(nèi)的酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域[26]。

IGF-IR屬于受體酪氨酸激酶家族,廣泛存在于人體各組織中,參與多種機(jī)體的生長(zhǎng)發(fā)育、代謝、能量消耗以及免疫監(jiān)視等生理過(guò)程[27,28]。在生理配體濃度下,IGF-1R結(jié)合單個(gè)配體后發(fā)生顯著的結(jié)構(gòu)重排,與IGF結(jié)合后激活兩條主要的信號(hào)通路[25]:①胰島素受體底物啟動(dòng)的磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)-AKT/雷帕霉素(mTOR)通路哺乳動(dòng)物靶蛋白,主要是控制代謝相關(guān)的功能;②Src同源區(qū)2結(jié)構(gòu)域蛋白C(SHC)-Ras-絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)通路,主要控制有絲分裂相關(guān)的功能,如細(xì)胞生長(zhǎng)和分化等。

三、IGF-1R在TAO發(fā)病中的作用機(jī)制

功能性IGF-1R存在于包括B淋巴細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞和單核細(xì)胞等具有專(zhuān)業(yè)免疫能力的細(xì)胞中,并且IGF-1信號(hào)通路在自身免疫性疾病患者中存在有所不同[25]。GD作為一種器官特異性的自身免疫性疾病,研究證實(shí)IGF-1R在GD患者的T細(xì)胞和B細(xì)胞中過(guò)表達(dá),激活I(lǐng)GF-1R后細(xì)胞因子和免疫球蛋白的表達(dá)增加[21,29],此外表達(dá) IGF-1R的成纖維細(xì)胞在結(jié)締組織中過(guò)度充填,并與T細(xì)胞趨化因子、IL-16表達(dá)相關(guān)[30]。一項(xiàng)臨床研究發(fā)現(xiàn),GD患者血清中針對(duì)IGF-1R的免疫性蛋白能夠誘導(dǎo)來(lái)自甲狀腺、眼眶和皮膚的自體成纖維細(xì)胞表達(dá)T細(xì)胞趨化劑[22,31]。這些研究一致性表明了在GD患者組織中IGF-1R選擇性高表達(dá)。Smith等[22]報(bào)道IGF-1和GD-IgG可能通過(guò)IGF-1R介導(dǎo)的作用通過(guò)解剖部位選擇性的方式增強(qiáng)透明質(zhì)酸的產(chǎn)生,并且只有GO患者的OFs會(huì)有這種反應(yīng)。研究證實(shí)了IGF-1R參與免疫炎癥反應(yīng),并且IGF-1R很可能參與TAO的發(fā)病機(jī)制。

1993年Weightman等[32]首次發(fā)現(xiàn)IGF-1R對(duì)GO患者的眼眶成纖維細(xì)胞的高度親和性。Smith等報(bào)道了TAO中的IgG具有廣泛的IGF-1R“刺激性”活性,通過(guò)IGF-1R自磷酸化從而增強(qiáng)OFs的增殖、炎癥因子分泌增加、糖氨基葡聚糖的產(chǎn)生增多[9,33]。研究證實(shí)了,TAO患者的IgG誘導(dǎo)OFs表達(dá)IL-16和趨化因子,而這些細(xì)胞因子可誘導(dǎo)T細(xì)胞活化和轉(zhuǎn)移,使得自身免疫反應(yīng)可以持續(xù)進(jìn)行,但是阻斷IGF-1R則會(huì)抑制自身免疫過(guò)程[34,35],并且IgG與IGF-1R受體結(jié)合能夠促發(fā)局部炎癥和免疫反應(yīng),導(dǎo)致OFs增殖和分化、組織擴(kuò)張、細(xì)胞外基質(zhì)增加、水腫和廣泛的眼眶組織重塑[18]。上述內(nèi)容表明IGF-1R通過(guò)免疫炎癥反應(yīng)促進(jìn)透明質(zhì)酸的合成,從而導(dǎo)致眼眶組織的改變,最終促進(jìn)TAO的發(fā)生、發(fā)展。

IGF-1R抗體與IGF-1R結(jié)合并干擾IGF-1依賴(lài)受體的激活和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。抑制OFs、甲狀腺上皮細(xì)胞或成纖維細(xì)胞中IGF-IR的活性均會(huì)導(dǎo)致IGF-1R的激活降低[25,26]。1H7作為IGF-1R抑制性單克隆抗體,能夠抑制所有IGF-1R信號(hào)傳導(dǎo)、減低TSHR信號(hào),并通過(guò)細(xì)胞外凋亡途徑導(dǎo)致OFs和脂肪細(xì)胞死亡[37]。以TAO患者的OFs為研究對(duì)象,予重組IGF-1處理后細(xì)胞透明質(zhì)酸分泌增加,1H7在處理細(xì)胞后能夠抵消重組IGF-1的作用[38]。此外,抑制性的IGF-1R抗體轉(zhuǎn)染至GD患者的OFs上,能夠抑制IGF-1R活性,并且能夠阻滯GD-IgG-依賴(lài)性IL-16和RANTES(Regulated on Activation, Normal T Cell Expression and Secreted)的增加[18]。研究表明IGF-1R拮抗劑能夠抑制IGF-1R在OFs中的作用,也肯定了IGF-1R在TAO發(fā)病機(jī)制中的重要作用?；贗GF-IR的作用機(jī)制,針對(duì)IGF-1R的拮抗劑有望用于TAO的靶向治療。

四、IGF-1R與TSHR的交互作用參與TAO的發(fā)病機(jī)制

研究發(fā)現(xiàn),在TAO 成纖維組織中,刺激性TSHR抗體的單抗M22可以誘導(dǎo)TSHR和IGF-1R的雙向作用并可以直接激活TSHR、觸發(fā)IGF-1R信號(hào),增加透明質(zhì)酸的分泌[39]。新近研究證實(shí),刺激性TSHR抗體能夠誘導(dǎo)IGF-1R磷酸化并觸發(fā)TSHR和IGF-1R信號(hào)通路[37]。ANTAG3是選擇性的TSHR拮抗劑,可以抑制依賴(lài)IGF-1R和不依賴(lài)IGF-1R的通路,比IGF-1R抑制劑抗體1H7更能有效抑制TAO-Ig刺激的透明質(zhì)酸分泌[40]。由此發(fā)現(xiàn)激活TSHR或阻斷TSHR能夠同步觸發(fā)或阻斷IGF-1R的信號(hào)通路,最終影響透明質(zhì)酸的合成。

Paik等[20]發(fā)現(xiàn)在TAO眼眶成纖維細(xì)胞中IGF-1R不僅增加TSHR的表達(dá),還誘導(dǎo)TSHR易位至細(xì)胞膜上,最終增強(qiáng)功能性TSHR在細(xì)胞表面表達(dá)。IGF-1R抑制性單克隆抗體1H7能夠抑制所有IGF-1R信號(hào)傳導(dǎo)、減低TSHR信號(hào)[37]。IGF-1R的小分子抑制劑linsitinib可以抑制TSH對(duì)透明質(zhì)酸的刺激作用[39]。上述內(nèi)容表明激活或抑制IGF-1R的作用能夠同步影響TSHR的功能。

綜上所述,TSHR與IGF-1R之間存在相互作用、二者的信號(hào)通路之間存在協(xié)同作用。由于IGF-1R與TSHR作為自身抗原,是TAO發(fā)病的關(guān)鍵靶點(diǎn),因此在TAO治療過(guò)程中可能需要同時(shí)針對(duì)這兩種受體進(jìn)行治療干預(yù),靶向TSHR和IGF-1R拮抗劑有望給TAO的治療提供新的治療策略。

五、目前TAO的治療現(xiàn)狀和治療前景

1.目前TAO的治療現(xiàn)狀

現(xiàn)階段TAO的治療方案是根據(jù)疾病的嚴(yán)重程度、活動(dòng)性、臨床癥狀而制定。目前活動(dòng)性、中重度TAO可以選擇糖皮質(zhì)激素、球后放射治療、眼眶降壓術(shù)或其他免疫抑制、生物學(xué)治療。糖皮質(zhì)激素作為非特異性免疫調(diào)節(jié)劑,臨床上被推薦為活動(dòng)性TAO一線(xiàn)治療方案,在部分患者中可以有效減輕炎癥和局部充血,但在改善眼球突出和復(fù)視方面并不是可靠有效的[41],即使接受最高累積劑量(7.47 g)治療后亦不能改善TAO的結(jié)局[42]。利妥昔單抗是一種針對(duì)B細(xì)胞上表達(dá)的CD20表面抗原的人和小鼠嵌合單克隆抗體,研究發(fā)現(xiàn)利妥昔單抗在減少CAS優(yōu)于甲強(qiáng)龍,但對(duì)眼球突出無(wú)效[43]。托珠單抗是一種針對(duì)IL-6受體的人源化單克隆抗體,研究證實(shí)托珠單抗對(duì)改善活動(dòng)性、中重度TAO的CAS、軟組織體征改善比較明顯,但不能改善眼球突出、并且治療后感染和頭痛的發(fā)生率較高[44,45]。當(dāng)前活動(dòng)性TAO的治療局限于抗炎免疫抑制藥物,治療效果有限,也不能改善疾病的臨床結(jié)局。一旦TAO達(dá)到穩(wěn)定階段,擇期手術(shù)補(bǔ)救則成為了治療的必要,但外科手術(shù)的危險(xiǎn)包括不可預(yù)測(cè)的手術(shù)結(jié)果和重新激活疾病的可能[41]。因此,我們需要從TAO發(fā)病機(jī)制的角度開(kāi)展相關(guān)治療。IGF-1R在TAO 的發(fā)病中發(fā)揮了關(guān)鍵性的作用,由此針對(duì)IGF-1R的拮抗劑有望從病因方面有效得控制TAO的病情、改善疾病結(jié)局。

替妥木單抗是治療性的特異性IGF-1R拮抗劑,屬于IgG1亞類(lèi)的重組、全人源單克隆抗體,通過(guò)結(jié)合IGF-IR細(xì)胞外區(qū)域配體結(jié)合口袋的半胱氨酸富區(qū)發(fā)揮作用,與IGF-1R具有高親和性,并不表現(xiàn)出任何對(duì)胰島素受體的親和性,其作為一種藥理學(xué)、功能性抑制劑,阻斷其內(nèi)源性配體(IGF1和IGF2)對(duì)IGF1R的激活,導(dǎo)致受體內(nèi)化,從而發(fā)揮治療作用[9,18]。Chen等[46]發(fā)現(xiàn)替妥木單抗能夠降低OFs表面IGF-1R和TSHR水平,并阻斷TSH誘導(dǎo)炎癥IL-6、IL-8的表達(dá),表明替妥木單抗具有抑制IGF-1R和TSHR的雙重作用,并能夠減少炎癥細(xì)胞因子。在藥代動(dòng)力學(xué)方面的研究表明,替妥木單抗在TAO患者中的藥代動(dòng)力學(xué)呈線(xiàn)性,具有較低的全身清除率、較長(zhǎng)的清除半衰期(19.9 d),具有良好的藥代動(dòng)力學(xué)特征,在整個(gè)暴露范圍內(nèi)具有良好的耐受性、安全性[47]。目前替妥木單抗在穩(wěn)定性TAO、活動(dòng)性-中重度TAO患者中開(kāi)展了重要的臨床試驗(yàn)并已完成,為T(mén)AO的臨床治療提供了更全面、更有效的選擇。

2.靶向IGF-1R拮抗劑用于臨床治療TAO

(1)替妥木單抗對(duì)活動(dòng)性、中重度TAO患者的療效評(píng)估:至今已有兩個(gè)關(guān)鍵性的臨床試驗(yàn)重點(diǎn)關(guān)注替妥木單抗用于活動(dòng)性、中重度TAO患者的治療總體反應(yīng)情況并評(píng)估藥物治療效果。Smith 等[48]開(kāi)展了一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的II期臨床試驗(yàn),共納入88例中重度活動(dòng)性TAO患者,主要終點(diǎn)是第24周CAS較基線(xiàn)≥2分且突眼度減少≥2 mm,研究結(jié)果顯示:①在治療24周時(shí),替妥木單抗組達(dá)到主要終點(diǎn)事件的患者比例為69%,顯著高于安慰劑組(20%)。②替妥木單抗的治療起效快:在治療第6周時(shí),替妥木單抗組達(dá)到的患者比例為43%,顯著高于對(duì)照組。③替妥木單抗可全面改善患者的視力、突眼度、CAS以及生活質(zhì)量。后期隨訪(fǎng)研究還發(fā)現(xiàn)TAO患者突眼度的減少與眼眶減壓手術(shù)后突出度減少相似,并且在吸煙者、非吸煙者、男性和女性的情況均有所改善,特別是基線(xiàn)水平較高的突出癥患者[6]。Douglas等[49]開(kāi)展的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的III期臨床試驗(yàn),其中有41例中重度活動(dòng)性TAO患者接受替妥木單抗治療,42例患者接受安慰劑治療,研究發(fā)現(xiàn):①在第24周時(shí)進(jìn)行評(píng)估,在接受替妥木單抗治療組中突眼度減少2 mm的患者比例高達(dá)83%,突眼度減少2 mm且CAS減少2分的患者比例高達(dá)78%。②在接受替妥木單抗治療的6例患者中觀察到眼外肌縮小、眼眶脂肪量減少。③替妥木單抗組的總體緩解率、CAS為0分或1分的比例、生活質(zhì)量評(píng)分改善均顯著優(yōu)于安慰劑組。綜合替妥木單抗的II期與III臨床試驗(yàn)結(jié)果肯定了替妥木單抗的治療效率,在改善眼球突出、CAS、復(fù)視和生活質(zhì)量方面均有較好的臨床治療效果。

(2)替妥木單抗對(duì)慢性、非活動(dòng)性TAO的療效評(píng)估:替妥木單抗已經(jīng)在慢性、非活動(dòng)性TAO患者中進(jìn)行治療[7,50,51]。一項(xiàng)針對(duì)病程持續(xù)2年以上、慢性穩(wěn)定性的TAO患者,予以輸注3次及以上替妥木單抗進(jìn)行治療,最后共納入21個(gè)患者,替妥木單抗使用的平均次數(shù)7次/人,研究結(jié)果示TAO患者的眼球平均突出度減少3.5 mm, CAS由2.3降至0.5、總體治療反應(yīng)率達(dá)90%,67%的患者復(fù)視有改善并且在完成完整治療后有47%患者的復(fù)視情況達(dá)到完全緩解,并且眼眶肌肉組織和脂肪組織體積均有減小[7]。表明替妥木單抗可顯著減少慢性TAO患者的眼球突出、炎癥、復(fù)視和眼眶軟組織體積。

(3)替妥木單抗治療TAO伴壓迫性視神經(jīng)病變的效果:若干病例報(bào)道描述了替妥木單抗對(duì)嚴(yán)重性TAO伴壓迫性視神經(jīng)病變的患者的療效,發(fā)現(xiàn) 替妥木單抗能夠改善視力、相對(duì)性傳入性瞳孔障礙、CAS、視野、眼球突出度、眼外肌縮小[52-54]。有一項(xiàng)研究納入了10例患有活動(dòng)性、慢性TAO合并壓迫性視神經(jīng)病變的患者,經(jīng)過(guò)替妥木單抗治療后70%的患者有視力、相對(duì)性傳入性瞳孔障礙的改善,突眼度平均改善4.7 mm,CAS改善5.25分,色覺(jué)也有改善[55]。

(4)替妥木單抗藥物的持久性與安全性:研究證實(shí)在首次輸注替妥木單抗的72周內(nèi),有50%以上的患者維持眼球突出改善的效果,有58%～69%的復(fù)視應(yīng)答者可以達(dá)到至少一個(gè)等級(jí)或更多等級(jí)的復(fù)視情況改善,提示藥物的治療有較好的持久性[5,56],眼眶脂肪和眼外肌體積的縮小可以在停藥1年后仍可以維持[5]。

替妥木單抗在TAO患者中發(fā)生的治療相關(guān)不良事件,包括肌肉痙攣、惡心、脫發(fā)、腹瀉、高血糖、聽(tīng)力損傷,這些不良事件通常是短暫的,通過(guò)醫(yī)學(xué)干預(yù)是可以緩解或恢復(fù)正常[48,49,57,58]。替妥木單抗引起的高血糖通常與IGF-1R抑制有關(guān),是可以逆轉(zhuǎn)的,并且通過(guò)血糖監(jiān)測(cè)和降糖藥物的調(diào)整是可以控制[48,49,59]。在臨床試驗(yàn)中,聽(tīng)力損害可發(fā)生在7%～12%的患者中,停藥后緩解,但是不能完全恢復(fù),但由于臨床試驗(yàn)前期也缺乏對(duì)患者進(jìn)行的正式聽(tīng)力檢查,尚有待進(jìn)一步驗(yàn)證[57]。在未來(lái)替妥木單抗臨床試驗(yàn)開(kāi)展中,需要在治療前、中、后均常規(guī)開(kāi)展聽(tīng)力檢查,進(jìn)一步全面、客觀得評(píng)估藥物對(duì)聽(tīng)力的影響。總體而言,相較于當(dāng)前大劑量糖皮質(zhì)激素、利妥昔單抗、托珠單抗等治療方式,替妥木單抗的不良反應(yīng)發(fā)生率較低,并且藥物的不良反應(yīng)相對(duì)較輕。

六、結(jié)論與展望

近年來(lái),較多研究證實(shí)了IGF-1R作為自身抗原,通過(guò)免疫炎癥作用、以及IGF-1R與TSHR的交互作用在TAO的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮了關(guān)鍵性的作用。IGF-1R作為T(mén)AO的治療靶點(diǎn),有望能夠從發(fā)病機(jī)制的角度進(jìn)行治療。替妥木單抗作為治療性的特異性IGF-1R拮抗劑,具有病因治療、靶向治療的特點(diǎn),顯著優(yōu)于當(dāng)前TAO的傳統(tǒng)治療方式。臨床研究結(jié)果已證實(shí)替妥木單抗能夠降低TAO的活動(dòng)性和嚴(yán)重程度,具有良好的安全性、更小的副作用、治療的持久性,并且可以提高患者的生活質(zhì)量。替妥木單抗的有效性因其積極的利益-風(fēng)險(xiǎn)譜而得到了強(qiáng)化,可以考慮作為T(mén)AO的一線(xiàn)治療方式。目前替妥木單抗是唯一經(jīng)美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于TAO的靶向IGF-1R拮抗劑,未來(lái)能夠更廣泛被醫(yī)院和病人接受,具有良好的臨床應(yīng)用前景?；诋?dāng)前臨床研究的缺陷,希望將來(lái)能夠在活動(dòng)性TAO患者中開(kāi)展替妥木單抗與靜脈注射糖皮質(zhì)激素治療的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn),并且在臨床試驗(yàn)前、中、后期需要仔細(xì)評(píng)估患者的情況(包括聽(tīng)力情況),以此更加全面的評(píng)估替妥木單抗的有效性、安全性以及毒副作用。