凍傷治療藥物研究進(jìn)展

張婧 彭海濤

【摘 要】我國(guó)幅員遼闊，不同地方之間的氣候差異十分明顯，其中國(guó)內(nèi)北方地區(qū)的氣候特征是夏熱冬冷，中度寒冷暴露時(shí)，正常人可引起皮膚血管收縮，繼之血管出現(xiàn)擴(kuò)張，以維持血流灌注。輕度凍傷后會(huì)引發(fā)凍瘡，凍瘡患者會(huì)出現(xiàn)較粗的皮膚小動(dòng)脈持久性痙攣收縮，較細(xì)的表淺血管持久性擴(kuò)張，產(chǎn)生血液淤滯、局部組織缺氧，導(dǎo)致組織細(xì)胞受到損害。若持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)，細(xì)胞內(nèi)外環(huán)境改變，演變?yōu)閲?yán)重凍傷，可出現(xiàn)血管麻痹性擴(kuò)張、靜脈淤血、通透性增加，血漿滲入組織間隙而引起水腫，可致永久性功能障礙，嚴(yán)重危害人體健康。因此，針對(duì)凍傷及時(shí)進(jìn)行科學(xué)有效的治療具有重要意義。本文對(duì)凍傷治療藥物研究進(jìn)展作一綜述，以期為臨床選用相關(guān)凍傷藥物提供一定參考。

【關(guān)鍵詞】藥物科學(xué)；凍傷；凍瘡；物理性損傷

中圖分類(lèi)號(hào)：R645 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A 文章編號(hào)：1004-4949（2023）07-0183-04

Research Progress of Therapeutic Drugs for Frostbite

ZHANG Jing， PENG Hai-tao

（Department of Burn Plastic and Cosmetic Surgery， the Second Affiliated Medical College of North Sichuan Medical College/Nanchong Central Hospital， Nanchong 637000， Sichuan， China）

【Abstract】China has a vast territory， and the climate differences between different places are very obvious. Among them， the climate characteristics of northern China are hot summer and cold winter. When exposed to moderate cold， normal people can cause skin vasoconstriction， followed by vasodilation to maintain blood perfusion. Mild cold injury can cause frostbite. Patients with frostbite will have persistent spasm and contraction of thicker skin arterioles， persistent expansion of thinner superficial blood vessels， blood stasis and local tissue hypoxia， resulting in tissue damage. If the duration is long， the internal and external environment of the cell changes， which evolves into severe frostbite， vascular paralytic expansion， venous congestion， increased permeability， and plasma infiltration into the tissue gap， causing edema， which can cause permanent dysfunction and seriously endanger human health. Therefore， it is of great significance to carry out scientific and effective treatment in time for frostbite. This article reviews the research progress of frostbite treatment drugs， in order to provide some reference for clinical selection of related frostbite drugs.

【Key words】Pharmaceutical science； Frostbite； Physical damage

我國(guó)部分地區(qū)的冬季氣溫較低，極寒環(huán)境下凍傷發(fā)生幾率也較高。對(duì)于部分凍傷患者來(lái)說(shuō)，炎癥反應(yīng)的不斷進(jìn)行，加之病原微生物不斷入血，最終會(huì)發(fā)展成嚴(yán)重的全身性感染和炎性反應(yīng)綜合征，對(duì)身體的重要臟器造成嚴(yán)重打擊，結(jié)局多為器官功能衰竭和死亡[1]。目前，臨床對(duì)于凍傷的治療藥物上有西藥和中藥兩種選擇，二者各有優(yōu)劣。西藥治療的特點(diǎn)是見(jiàn)效快，中藥治療則是辨證施治，講究循序漸進(jìn)。臨床需根據(jù)凍傷患者的具體情況選取適宜的藥物治療，以維護(hù)患者的身體健康，這也是臨床藥物研究工作的主要目標(biāo)之一。本文首先針對(duì)凍傷進(jìn)行概述，其次闡述凍傷治療中藥、西藥兩方面的研究進(jìn)展，并且提出一些建設(shè)性的意見(jiàn)，以期對(duì)相關(guān)工作的開(kāi)展起到一定的借鑒和指導(dǎo)作用。

凍傷（frostbite）是指人體局部或者是全身處于寒冷、潮濕或者是有風(fēng)的環(huán)境下，導(dǎo)致人機(jī)體的熱量損失明顯，嚴(yán)重情況下所出現(xiàn)的物理性損傷。當(dāng)人體的局部位置接觸到冰點(diǎn)以下低溫過(guò)程中，接觸時(shí)間比較長(zhǎng)或者是溫度比較低的情況下，細(xì)胞外液甚至是細(xì)胞內(nèi)液都有可能形成冰晶，組織內(nèi)冰晶會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞外液的滲透壓快速增高，從而直接破壞人體局部位置組織結(jié)構(gòu)，后續(xù)導(dǎo)致患者的血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷、壞死，血栓形成，炎癥介質(zhì)會(huì)釋放并且引起炎癥反應(yīng)。目前，國(guó)內(nèi)外公認(rèn)的凍傷分度為Ⅳ度分類(lèi)法，在這一度量方法當(dāng)中，通常將其中的Ⅰ度和Ⅱ度視為輕度凍傷，Ⅲ度和Ⅳ度視為重度凍傷[2]。針對(duì)凍傷患者的臨床治療上，藥物治療仍是主要的治療方法，而針對(duì)嚴(yán)重凍傷者則需采取截肢，最終目的是為了預(yù)防病程的進(jìn)一步惡化，是一種犧牲局部、挽救全局的外科思維的體現(xiàn)。但在具體的凍傷治療過(guò)程中，為不影響患者的預(yù)后及機(jī)體運(yùn)動(dòng)功能，需重視相關(guān)凍傷藥物的臨床應(yīng)用，對(duì)于促進(jìn)患者損傷的恢復(fù)具有重要意義。

凍傷即為由于寒冷導(dǎo)致局部組織或者全身的損傷。根據(jù)發(fā)展的快慢分為急性?xún)鰝吐詢(xún)鰝０凑詹课环诸?lèi)，分為局部?jī)鰝腿韮鰝?。一般局部?jī)鰝嘁?jiàn)，常見(jiàn)于手、足、顏面、耳等暴露在外部位，會(huì)對(duì)人們的日常生活、學(xué)習(xí)、工作產(chǎn)生較大的負(fù)面影響。因此針對(duì)凍傷及時(shí)采取治療具有重要意義，相關(guān)治療藥物的選取也是臨床關(guān)注的重點(diǎn)。謝逸軒等[3]分別針對(duì)中西藥凍傷治療進(jìn)行了研究和分析，為本文研究提供了借鑒和參考。其中中藥治療凍傷的藥物主要包括靈芝三萜納米凝膠、注射用七葉皂苷鈉、大蒜油、紅花揮發(fā)油、紫花濕潤(rùn)燒傷膏、復(fù)春散Ⅰ號(hào)、龍血竭膠囊、云南白藥等。此外中成藥類(lèi)的如美寶瘡瘍貼、濕潤(rùn)燒傷膏在針對(duì)凍傷患者的臨床治療中也具有良好的效果。

2.1 靈芝三萜納米凝膠 三萜類(lèi)化合物是靈芝的主要藥理成分，是靈芝自身抗炎、鎮(zhèn)痛、抗衰老等等作用的主要功效成分。有研究[4]將靈芝三萜采用高壓均質(zhì)法制備成靈芝三萜納米混懸劑后，發(fā)現(xiàn)抗凍傷效果都得到了顯著提升，可改善皮損處對(duì)藥物的吸收作用，進(jìn)而提高療效。

2.2 注射用七葉皂苷鈉 β-七葉皂苷鈉是中藥婆羅子的干燥成熟果實(shí)中提取出來(lái)的有效成分，在抗?jié)B出消腫方面有利于取得很好的作用和效果[5]，使用后可改善患者凍傷區(qū)域的血液循環(huán)和微循環(huán)，從而保護(hù)血管壁，進(jìn)而有效治療凍傷情況，且有利于炎癥反應(yīng)的消退[6]。

2.3 大蒜油 胡洪等[7]將40只家兔隨機(jī)分為對(duì)照組與藥物組，在-24.5 ℃低溫下將兔耳制成Ⅱ度凍傷模型，對(duì)照組兔耳凍傷處用0.9%氯化鈉溶液噴霧，藥物組用大蒜油溶液噴霧治療，結(jié)果顯示藥物組治愈率、感染率及局部微循環(huán)各項(xiàng)指標(biāo)均優(yōu)于對(duì)照組（P<0.01）。由此可見(jiàn)，大蒜油為良好的治療凍傷藥物，其主要作用在于提高機(jī)體免疫力、穩(wěn)定細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)、防止血栓形成和改善微循環(huán)、抗感染等方面，治療凍傷的有效性及安全性較高，同時(shí)無(wú)糖皮質(zhì)激素副作用，對(duì)于促進(jìn)患者恢復(fù)具有積極意義。

2.4 紅花揮發(fā)油 紅花是菊科紅花的花朵，其中含有豐富的紅、黃色素、多酚類(lèi)、揮發(fā)油，紅花油在臨床方面具有諸多的作用和價(jià)值，具體包含降血脂、耐低氧、免疫活性和抗凝血作用等，是中藥凍傷劑組中的常用方藥，對(duì)于患者的凍傷組織恢復(fù)也有幫助。李浩[8]選取了24只大鼠進(jìn)行了相關(guān)實(shí)驗(yàn)性研究和分析，發(fā)現(xiàn)紅花揮發(fā)油對(duì)大鼠足凍傷有明顯的修復(fù)作用，可減少創(chuàng)面滲出，減輕水腫程度，證實(shí)了紅花揮發(fā)油在凍傷臨床治療中的中藥價(jià)值和作用，但該文章并未對(duì)紅花揮發(fā)油促進(jìn)凍傷創(chuàng)面修復(fù)的具體作用機(jī)制做更進(jìn)一步研究探討，同時(shí)，作為中成藥制劑，其安全性及有效性有待循證醫(yī)學(xué)驗(yàn)證。

2.5 紫花濕潤(rùn)燒傷膏 紫花濕潤(rùn)燒傷膏的主要成分有紫草、花椒、地黃、冰片等，在臨床上具有清熱涼血、化瘀解熱和止痛生肌的作用和價(jià)值，這與凍傷患者的治療藥理作用需求方面直接對(duì)應(yīng)，因此在應(yīng)用紫花濕潤(rùn)燒傷膏治療凍傷患者的情況下也可以取得很好的效果和作用。楊德松[9]研究中采用紫花濕潤(rùn)燒傷膏對(duì)19例兒童凍傷患者進(jìn)行治療后，其治療總有效率達(dá)到了94.7%。因此，紫花濕潤(rùn)燒傷膏在早期治療兒童凍傷的過(guò)程中可取得理想的效果，療效確切。

2.6 復(fù)春散Ⅰ號(hào) 復(fù)春散Ⅰ號(hào)的主要成分為黃連、黃柏、大黃、乳香、冰片、魚(yú)腥草等，具有很好的清熱解毒、活血化瘀的效果和作用。高峰等[10]對(duì)凍傷患者使用復(fù)春散Ⅰ號(hào)作為創(chuàng)面局部外用藥治療，取得了良好效果，可抑制創(chuàng)面病原菌生長(zhǎng)，減輕創(chuàng)面滲出、腫脹，且有效縮短了創(chuàng)面愈合時(shí)間。

2.7 龍血竭膠囊 龍血竭藥物具備明顯的抑制腫脹、抑制患者毛細(xì)血管通透性的效果和作用，對(duì)于凍傷患者來(lái)說(shuō)，采取龍血竭膠囊進(jìn)行凍傷治療，可以起到很好的生肌臁瘡和鎮(zhèn)痛止血的作用和效果。同時(shí)，有研究表明[11]，血竭膠囊能改善創(chuàng)傷后血液的高凝狀態(tài)，有利于促進(jìn)創(chuàng)面愈合。

2.8 云南白藥 云南白藥具備良好的抗炎、促進(jìn)傷口愈合的效果，與凍傷患者的臨床用藥功能需求具有較高的契合性。楊麗華等[12]研究進(jìn)行了針對(duì)性的回顧性分析，將100例凍瘡患者隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組，分別采取傳統(tǒng)治療法和應(yīng)用云南白藥的治療法，結(jié)果顯示，觀察組使用云南白藥進(jìn)行治療的患者綜合治療效果更好，治療總有效率達(dá)到了100%，證實(shí)了云南白藥對(duì)凍傷創(chuàng)面治療的有效性，且操作簡(jiǎn)便。與其他類(lèi)型的中成藥制劑不同的是，云南白藥在臨床上已廣泛使用，屬于大眾熟知的常用藥物，其安全性較高，但對(duì)凍傷創(chuàng)面的作用機(jī)制及有效程度還需進(jìn)一步研究探討。

2.9 美寶瘡瘍貼及美寶濕潤(rùn)燒傷膏 美寶瘡瘍貼對(duì)創(chuàng)面能夠起到隔離保護(hù)作用，同時(shí)瘡瘍貼中濕潤(rùn)燒傷膏又可以維持創(chuàng)面的生理性濕潤(rùn)環(huán)境，加上該藥中含有改善微循環(huán)的成分，有利于上皮組織細(xì)胞的再生修復(fù)，可封閉創(chuàng)面，防止感染，又最大限度地保護(hù)了創(chuàng)面有生機(jī)的上皮細(xì)胞免受損傷，也同樣有利于創(chuàng)面的再生修復(fù)，具有痛苦小、創(chuàng)面愈合快、縮短病程等優(yōu)點(diǎn)，適應(yīng)于在足底凍傷中推廣使用[13]。

凍傷的發(fā)生和局部低溫潮濕環(huán)境有關(guān)。凍傷救治過(guò)程中需注意必須將患者脫離造成凍傷的環(huán)境，再給予相關(guān)治療措施。治療凍瘡的西藥類(lèi)藥物有凍瘡膏或其他外用西藥，常用的有0.2%硝酸甘油軟膏、重組人表皮生長(zhǎng)因子、多聚左旋精氨酸、醋酸氟輕可的松軟膏等。

3.1 0.2%硝酸甘油軟膏 在臨床角度上來(lái)說(shuō)，硝酸甘油多數(shù)情況下作為血管平滑肌松弛劑進(jìn)行使用，其能夠釋放一氧化碳，同時(shí)激活鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶，使得患者的平滑肌與其他組織中的換鳥(niǎo)苷酸同步增加，由此就可以使得患者的肌球蛋白輕鏈去磷酸化，有效調(diào)節(jié)平滑肌的收縮狀態(tài)，促進(jìn)血管擴(kuò)張，從而加快凍傷患者的局部血液循環(huán)速度，有利于損傷部位的恢復(fù)。相關(guān)學(xué)者[14]在研究中針對(duì)22例凍傷患者的局部位置采取了0.2%硝酸甘油軟膏進(jìn)行治療，其中18例患者在接受治療后的第1周開(kāi)始就出現(xiàn)了明顯的病變消退現(xiàn)象，并且后續(xù)在兩周內(nèi)完全恢復(fù)，證實(shí)了0.2%硝酸甘油軟膏有利于加快凍傷患者的康復(fù)速度。因此，在針對(duì)凍傷患者的臨床治療中，0.2%硝酸甘油軟膏可做為一個(gè)代替治療藥物。但是對(duì)于部分病程比較長(zhǎng)的患者，采取0.2%硝酸甘油軟膏進(jìn)行治療無(wú)法取得理想的效果，必要情況下需要聯(lián)合其他藥物進(jìn)行治療。此外，研究指出[15]，0.2%硝酸甘油軟膏還可用于小兒凍傷治療，為了使其發(fā)揮最大作用和價(jià)值，還需要開(kāi)展進(jìn)一步的藥物研究和臨床試驗(yàn)。

3.2 重組人表皮生長(zhǎng)因子 表皮生長(zhǎng)因子可促進(jìn)上皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞等的增值和分化，有利于患者自身新生肉芽組織的形成和傷口的再上皮化，從而加速患者受傷皮膚組織創(chuàng)傷的愈合。國(guó)內(nèi)有學(xué)者[16]采用重組人表皮生長(zhǎng)因子聯(lián)合納米銀敷料治療凍傷，發(fā)現(xiàn)與傳統(tǒng)治療方法相比，該方法在促進(jìn)凍傷創(chuàng)面肉芽組織生長(zhǎng)、皮膚再生及降低凍傷截肢方面均有良好效，同時(shí)能夠使皮膚達(dá)到無(wú)瘢痕愈合，最大程度保留肢體長(zhǎng)度。其中納米銀敷料應(yīng)用了納米技術(shù)可惡意將25 nm的銀顆粒種植，并且具備較強(qiáng)的穩(wěn)定性、無(wú)耐藥性，有利于凍傷創(chuàng)面的滲出和引流，從而促進(jìn)恢復(fù)。

3.3 多聚左旋精氨酸 左旋精氨酸被定義為是一種非必需氨基酸，經(jīng)過(guò)臨床試驗(yàn)證明它有助于促進(jìn)生產(chǎn)一氧化氮。隨著年齡老化，體內(nèi)左旋精胺酸的分泌量也會(huì)逐漸減少，而一氧化氮水平會(huì)隨之降低。Auerbach LJ等[17]對(duì)60只背部?jī)鰝∈髴?yīng)用左旋精氨酸治療，結(jié)果顯示左旋精氨酸可有效縮小損面積，且該學(xué)者認(rèn)為多聚左旋精氨酸值得進(jìn)一步研究以確定其是否能在治療其他動(dòng)物深層凍傷發(fā)揮作用，或許最終可應(yīng)用于治療人類(lèi)凍傷。因此，在日后的凍傷藥物研究工作中，需要注重多聚左旋精氨酸相關(guān)研究和分析工作，甚以期促進(jìn)國(guó)內(nèi)的凍傷臨床藥物治療水平的全面提升[18，19]。

3.4 醋酸氟氫可的松軟膏 醋酸氟氫可的松軟膏為腎上腺皮質(zhì)激素類(lèi)藥，屬中效皮質(zhì)類(lèi)固醇。有抗炎、抗過(guò)敏作用，能抑制結(jié)締組織的增生，降低毛細(xì)血管和細(xì)胞膜的通透性，從而減少炎性滲出，抑制組胺及其他炎癥介質(zhì)的形成和釋放。有研究表明[20]，醋酸氟氫可的松軟膏治療凍傷具有良好的效果，可防止溶酶體酶釋放所引起的組織損傷，具有較強(qiáng)的抗炎及抗過(guò)敏作用。

凍傷的整體發(fā)病率較低，但凍傷的截肢率卻很高，尤其是發(fā)生在下肢的深度凍傷，除了快速?gòu)?fù)溫、抗感染、溶栓、鎮(zhèn)痛等常規(guī)治療，促進(jìn)凍傷創(chuàng)面愈合可以減少受傷后截肢的風(fēng)險(xiǎn)，因此，凍傷創(chuàng)面藥物的應(yīng)用應(yīng)被重視，關(guān)于凍傷創(chuàng)面藥物的研究與創(chuàng)新，目前有了很大的進(jìn)展，但大多數(shù)研究限制于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)或病例報(bào)告，缺乏足夠的臨床證據(jù)來(lái)提倡常規(guī)使用，因此目前的研究進(jìn)展有限，仍需更深的探索與研究。綜合來(lái)看，凍傷藥物領(lǐng)域發(fā)展良好，針對(duì)凍傷的具體臨床表現(xiàn)，已經(jīng)具有了眾多針對(duì)性的凍傷藥物，并且已經(jīng)在臨床中取得了不錯(cuò)的效果。凍傷中藥治療藥物主要包括靈芝三萜納米凝膠、注射用七葉皂苷鈉、大蒜油、紅花揮發(fā)油、紫花濕潤(rùn)燒傷膏、復(fù)春散Ⅰ號(hào)、龍血竭膠囊、云南白藥等，西藥方面具有0.2%硝酸甘油軟膏、重組人表皮生長(zhǎng)因子、多聚左旋精氨酸、醋酸氟輕可的松軟膏等，在治療效果上各有優(yōu)劣。日后的凍傷藥物的研究工作當(dāng)中，依舊需要注重針對(duì)性的提升，尤其是局部?jī)鰝幬铮瑢⑹俏磥?lái)研究中的一個(gè)重要發(fā)展方向，相關(guān)專(zhuān)家和學(xué)者需要保持高度重視。

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編輯 扶田