膠原蛋白家族及其生物功能概述

陳相龍 隋娟 董靜文 尹秀清 李福芳

【摘 要】膠原蛋白是脊椎動(dòng)物體內(nèi)最豐富的結(jié)構(gòu)性蛋白質(zhì)，包括28位家族成員，再人體生理功能中有至關(guān)重要的作用。本文通過(guò)對(duì)膠原蛋白家族成員與其典型的三螺旋結(jié)構(gòu)特征進(jìn)行分析，論述了膠原蛋白生物合成及共價(jià)交聯(lián)的具體機(jī)制和膠原蛋白生物學(xué)功能，從而說(shuō)明膠原蛋白參與細(xì)胞生長(zhǎng)與衰老相關(guān)調(diào)控。最后總結(jié)了由于膠原蛋白突變或不正常表達(dá)而造成的疾病，旨在為膠原蛋白的深入研究提供理論參考和借鑒。

【關(guān)鍵詞】膠原蛋白；生物功能；螺旋結(jié)構(gòu)

中圖分類(lèi)號(hào)：R-1 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A 文章編號(hào)：1004-4949（2023）07-0171-05

Summary of Collagen Family and its Biological Functions

CHEN Xiang-long1， SUI Juan2， DONG Jing-wen1， YIN Xiu-qing1， LI Fu-fang1

（1.Production and Research Department， Beijing Qingyan Boshi Health Management Co.， Ltd.， Beijing 100000， China； 2.Department of Nutrition， Beijing Taikang Yanyuan Rehabilitation Hospital， Beijing 100000， China）

【Abstract】Collagen is the most abundant structural protein in vertebrates， including 28 family members， which plays a vital role in human physiological function. In this paper， the specific mechanism of collagen biosynthesis and covalent cross-linking and the biological function of collagen were discussed by analyzing the members of collagen family and their typical triple helix structure characteristics， so as to illustrate that collagen is involved in the regulation of cell growth and senescence. Finally， the diseases caused by collagen mutation or abnormal expression were summarized， aiming to provide theoretical reference for the further study of collagen.

【Key words】Collagen； Biological function； Helical structure

哺乳動(dòng)物體內(nèi)膠原蛋白的含量豐富，約為蛋白質(zhì)總量的30%。截止目前研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)脊椎動(dòng)物中含有28個(gè)膠原蛋白家族成員[1]。膠原蛋白是各種結(jié)締組織和細(xì)胞外基質(zhì)的主要結(jié)構(gòu)蛋白，也是哺乳動(dòng)物的角膜、肌腱、韌帶、皮膚、骨骼及牙齒等的主要組成成份，含膠原蛋白的組織硬度主要取決于膠原蛋白的礦化程度而非膠原蛋白的含量。膠原蛋白作為哺乳動(dòng)物的一種重要的結(jié)構(gòu)蛋白，與哺乳動(dòng)物的生長(zhǎng)、健康、衰老息息相關(guān)。同時(shí)，膠原蛋白也與某些遺傳性或后天獲得性疾病相關(guān)。鑒于膠原蛋白的重要生物學(xué)功能，本文綜述了膠原蛋白及其生物學(xué)功能的相關(guān)研究進(jìn)展，旨在全面了解膠原蛋白的結(jié)構(gòu)、生物學(xué)特性及功能、以及膠原蛋白相關(guān)疾病的研究，以期為探索該領(lǐng)域的學(xué)者提供參考。

1969年，Miller EJ和Matukas VJ首次發(fā)現(xiàn)Ⅱ型膠原蛋白[1]，自相關(guān)研究開(kāi)展以來(lái)已經(jīng)發(fā)現(xiàn)脊椎動(dòng)物含有至少45個(gè)編碼膠原蛋白的基因，且最終形成膠原蛋白家族的28個(gè)成員Ⅰ-ⅩⅩⅧ。膠原蛋白家族的共同結(jié)構(gòu)特征是由三條多肽鏈組成的三螺旋結(jié)構(gòu)，然而，不同的家族成員其三螺旋結(jié)構(gòu)含量有很大的變化，例如，膠原蛋白Ⅰ的結(jié)構(gòu)主要為三螺旋結(jié)構(gòu)，其含量占序列的96%，而膠原蛋白羅馬數(shù)字則只含有很少的三螺旋結(jié)構(gòu)，其含量低于10%。組成膠原蛋白三螺旋結(jié)構(gòu)的3條α鏈可以相同，從而形成同源三聚體（如膠原蛋白ⅩⅡ）；也可以是不同的，從而形成異源三聚體（例如，膠原蛋白Ⅸ）。不同的膠原蛋白α鏈的長(zhǎng)度也變化很大，已有的膠原蛋白α鏈的長(zhǎng)度從662～3152個(gè)氨基酸[2，3]。膠原蛋白的三螺旋結(jié)構(gòu)是桿狀的，是由3條均為左旋的多聚脯氨酸鏈通過(guò)右旋方式形成的，相鄰鏈之間有1個(gè)殘基錯(cuò)開(kāi)，從而有助于氫鍵形成。三螺旋結(jié)構(gòu)處的三條α鏈均具有Gly-X-Y的重復(fù)序列，即每3個(gè)氨基酸殘基中含有1個(gè)甘氨酸，大量甘氨酸的存在為三螺旋結(jié)構(gòu)提供了柔韌性，而X和Y分別為脯氨酸和4-羥基脯氨酸，高含量的脯氨酸和羥基脯氨酸能夠形成鏈間氫鍵和靜電相互作用[4-6]。

膠原蛋白主要分布在細(xì)胞外基質(zhì)中，大多數(shù)以超分子聚集體的形式存在。膠原蛋白家族成員數(shù)量多，其成員的多樣性形成主要是通過(guò)不同的α鏈，不同的分子構(gòu)型，以及不同的超級(jí)結(jié)構(gòu)形式來(lái)實(shí)現(xiàn)的[7，8]。另外，膠原蛋白家族成員的多樣性還來(lái)源于使用替代啟動(dòng)子進(jìn)行不同的轉(zhuǎn)錄調(diào)控和進(jìn)行不同的翻譯后可變剪接。同一膠原前體蛋白通過(guò)水解可以切割成幾個(gè)不同的膠原蛋白類(lèi)型從而實(shí)現(xiàn)不同的生物功能。膠原蛋白通過(guò)誘導(dǎo)構(gòu)象變化而形成暴露不同功能性位點(diǎn)，也可以形成不同蛋白成員[9]。膜膠原蛋白具有兩種不同的存在形式，即跨膜形式和通過(guò)脫落釋放的可溶性膠原蛋白[10]。

膠原蛋白的生物合成過(guò)程也比較復(fù)雜，首先，纖維類(lèi)膠原蛋白的合成前體包含氨基末端前肽，短的非螺旋的N-端肽，中心三螺旋結(jié)構(gòu)域，C-端肽及羧基末端前肽。在膠原蛋白的生物合成過(guò)程中單個(gè)的α鏈前體需要經(jīng)歷多次的翻譯后修飾，例如，脯氨酸和賴(lài)氨酸殘基的羥基化，賴(lài)氨酸和羥賴(lài)氨酸殘基的糖基化，酪氨酸殘基的硫酸化等[11]。其次，3個(gè)α鏈形成三螺旋結(jié)構(gòu)，這一結(jié)構(gòu)也是膠原蛋白家族的典型結(jié)構(gòu)。在這一過(guò)程中，不同的分子伴侶蛋白結(jié)合膠原蛋白，從而穩(wěn)定其結(jié)構(gòu)并協(xié)助完成正常的折疊。熱休克蛋白47 （Hsp47）與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中的膠原蛋白前體結(jié)合，是已知的膠原蛋白前體生物合成中的特異性分子伴侶[12]。通常情況下，大約20個(gè)Hsp47蛋白與三螺旋結(jié)構(gòu)的膠原蛋白前體結(jié)合從而維持其穩(wěn)定性[13]。另外，近期的研究也揭示細(xì)胞內(nèi)富含半胱氨酸的酸性分泌蛋白（SPARC）可能也是一種介入膠原蛋白折疊的分子伴侶。因?yàn)镾PARC蛋白能夠與膠原蛋白前體的三螺旋結(jié)構(gòu)域結(jié)合，而這一蛋白的缺失則會(huì)導(dǎo)致膠原蛋白在組織中不正常沉積[14]。最后，膠原蛋白前體的成熟過(guò)程。在成熟過(guò)程中兩個(gè)前肽需要被切割去除[3]。切割N-前肽的蛋白酶屬于A(yíng) Disintegrin And Metalloproteinase with Thrombospondin motifs（ADAMTS）家族，切割C-前肽的蛋白酶被稱(chēng)為Bone Morphogenetic Protein-1（BMP-1）[15]。某些情況下，賴(lài)氨酰氧化酶家族的酶也會(huì)催化不同端肽的某些位點(diǎn)發(fā)生交聯(lián)[16]。

膠原蛋白是一種彈性蛋白，其本身具有90%的彈性。膠原蛋白纖維能夠可逆地變形，膠原蛋白纖維的機(jī)械性能一直是科研界研究的興趣點(diǎn)[11，17，18]。纖維類(lèi)膠原蛋白Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅴ和Ⅺ的良好機(jī)械性能取決于其含有各類(lèi)共價(jià)交聯(lián)，包括二硫鍵、N1（g-谷氨?；┵?lài)氨酸異肽[18]，通過(guò)賴(lài)氨酰氧化酶途徑產(chǎn)生的可還原的交聯(lián)，復(fù)雜的糖基化終產(chǎn)物[19]。研究發(fā)現(xiàn)[20]，膠原蛋白的共價(jià)交聯(lián)是組織特異性的而不是膠原特異性的。在新合成的膠原蛋白中交聯(lián)的產(chǎn)生是可還原的和雙鏈之間的，然而在膠原蛋白成熟的過(guò)程中，這些交聯(lián)自動(dòng)變成不可還原的三鏈之間的交聯(lián)。通常在骨和軟骨中發(fā)生吡啶啉和脫氧吡啶啉的交聯(lián)，骨中的發(fā)生吡咯交聯(lián)，皮膚中發(fā)生的組氨酸羥基硒酸亮氨酸交聯(lián)。另外，有研究在軟骨中鑒定了另一種成熟的交聯(lián)，即精氨酰酮亞胺加合物[3]。膠原蛋白交聯(lián)的產(chǎn)生及成熟為相關(guān)組織提供了應(yīng)對(duì)額外壓力的機(jī)械能力。

膠原蛋白是一種長(zhǎng)壽命的蛋白質(zhì)[19]，在膠原蛋白成熟之后，糖基化交聯(lián)并沒(méi)有因此而停止，而是隨著年齡的增長(zhǎng)而不斷增加。長(zhǎng)期糖基化交聯(lián)使得膠原蛋白漸進(jìn)性的形成不可溶狀態(tài)，老年人皮膚與骨骼組織中能夠發(fā)現(xiàn)膠原蛋白更加僵硬，這也是老年人皮膚干裂老化及骨骼脆硬易碎的部分原因。另外，在老年人的膠原蛋白中鑒定糖基化交聯(lián)包括精氨酸-賴(lài)氨酸的側(cè)鏈與葡萄糖交聯(lián)形成的Glucosepane。Glucosepane是衰老皮膚膠原蛋白中最豐富的交聯(lián)劑，其能夠同時(shí)交聯(lián)5個(gè)膠原蛋白分子[21]。

膠原蛋白是脊椎動(dòng)物中最豐富的結(jié)構(gòu)性蛋白，其功能主要與結(jié)構(gòu)相關(guān)，幫助塑造組織的形狀。另外，膠原蛋白分子通過(guò)其分子結(jié)構(gòu)、形狀而賦予組織特定的機(jī)械性能，例如皮膚的拉伸強(qiáng)度和韌帶中的牽引力[22]。近年來(lái)，研究發(fā)現(xiàn)[23]，細(xì)胞外基質(zhì)的膠原蛋白并非“只是漂亮的纖維”，膠原蛋白通過(guò)幾種受體與細(xì)胞相互作用來(lái)調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)，分化和遷移。而且，組織器官在病理性纖維化期間過(guò)量的膠原蛋白沉積在細(xì)胞外基質(zhì)中，因此通過(guò)阻斷膠原蛋白分子的端肽介導(dǎo)的相互作用來(lái)限制組織纖維化是一種有效的治療途徑[24]。

一些膠原蛋白具有特定的組織分布，所以可發(fā)揮特定的生物學(xué)功能。膠原蛋白Ⅸ占成人關(guān)節(jié)軟骨膠原蛋白的1%，但是對(duì)于組織完整性是至關(guān)重要的[25]。膠原蛋白Ⅷ構(gòu)成皮膚中膠原蛋白的0.001%，膠原蛋白Ⅶ是形成錨定纖維的重要組分，參與皮膚與表皮之間的粘附。有研究對(duì)化妝品中膠原蛋白滲透的進(jìn)行分析[26]，膠原蛋白不滲透真皮，而是被表皮吸收。在皮膚再生模型：基底角質(zhì)細(xì)胞培養(yǎng)中，在膠原上培養(yǎng)的角質(zhì)細(xì)胞的粘附和增殖率明顯更高，這表明膠原是一種有效的美容材料。膠原蛋白Ⅹ主要在肥厚軟骨中表達(dá)，有助于在軟骨與骨質(zhì)連接處建立造血生態(tài)位。膠原蛋白ⅩⅫ僅存在于組織連接處，例如骨骼肌和心肌中的肌腱連接處[27]，能促進(jìn)肌肉細(xì)胞連接并使其具有彈性與光澤。膠原蛋白ⅩⅩⅣ是成骨細(xì)胞分化和骨形成的標(biāo)志物[28]。膠原蛋白ⅩⅩⅦ主要限于進(jìn)入成年期前的軟骨中，它與軟骨鈣化有關(guān)，并且可能在骨骼發(fā)生過(guò)程中在軟骨向骨的轉(zhuǎn)變中起作用[3]。膠原蛋白ⅩⅢ影響骨骼的形成，并且可能參與調(diào)控骨量適合其參與的機(jī)械運(yùn)動(dòng)。生長(zhǎng)發(fā)育階段軟骨在即將鈣化之前，軟骨細(xì)胞變形膨脹，成為肥大軟骨細(xì)胞，合成型膠原蛋白。此外，Ⅹ型膠原海域機(jī)制小泡有協(xié)同作用，啟動(dòng)骨化晶核的形成。

膠原蛋白分子形成的立體骨架可以使身體保持良好姿勢(shì)，并呈現(xiàn)適當(dāng)柔軟度[29]。膠原蛋白ⅩⅦ是細(xì)胞半橋粒的主要結(jié)構(gòu)成分[30]，然而，膠原蛋白ⅩⅩⅢ與前列腺癌復(fù)發(fā)和侵襲轉(zhuǎn)移相關(guān)[31]。膠原蛋白在神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育中起到關(guān)鍵作用，細(xì)胞膜的膠原蛋白ⅩⅢ、ⅩⅦ[3]和ⅩⅩⅤ[32]在神經(jīng)元細(xì)胞中表達(dá)，并且膠原ⅩⅩⅧ主要在神經(jīng)元組織中表達(dá)[33]。膠原蛋白Ⅳ作為突觸前組織者在神經(jīng)肌肉接頭處起作用[34，35]。膠原蛋白ⅩⅪ在中樞神經(jīng)元表達(dá)，并且是海馬突觸形成所必需的[36]。幾種膠原蛋白（Ⅳ、Ⅵ、ⅩⅦ和ⅩⅩⅤ）被發(fā)現(xiàn)沉積在患有阿爾茨海默病患者的腦中，與淀粉樣蛋白b肽結(jié)合[37]。膠原蛋白Ⅵ也被報(bào)道能夠保護(hù)神經(jīng)元免受毒性損傷[38]。

研究發(fā)現(xiàn)[3]，膠原蛋白是一些疾病發(fā)生的原因。一些自身免疫疾病的發(fā)生是由于針對(duì)膠原蛋白自身抗體的產(chǎn)生。膠原蛋白Ⅶ是大皰性表皮松解癥的自身抗原，膠原蛋白ⅩⅦ是大皰性天皰瘡的主要自身抗原[10]。閉塞性細(xì)支氣管炎綜合征是肺移植失敗的最常見(jiàn)原因，與對(duì)膠原蛋白Ⅴ的強(qiáng)烈細(xì)胞免疫反應(yīng)有關(guān)[39]。另外，由于編碼膠原蛋白α鏈的基因突變，也會(huì)引起的許多疾病[40-43]。膠原蛋白Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ基因的突變已經(jīng)記錄在人類(lèi)膠原蛋白突變數(shù)據(jù)庫(kù)[44，45]。另外，由于突變產(chǎn)生使得膠原蛋白分泌到細(xì)胞外基質(zhì)量的減少，同時(shí)也影響膠原蛋白分子和超分子組裝，最后會(huì)造成內(nèi)質(zhì)網(wǎng)壓力的相關(guān)癥狀[42]。

此外，軟骨內(nèi)成骨的骨組織生長(zhǎng)發(fā)育也會(huì)收到膠原蛋白的影響。1993年Warman ML等[46]首次確定侏儒癥（schmid metaphysical chondrodysplasia，SMCD）的基因突變位置在NC1結(jié)構(gòu)域上第13位的堿基對(duì)確實(shí)。因此其發(fā)病機(jī)制可能是正常的NC1末端可以啟動(dòng)膠原蛋白Ⅹ分子的折疊和聚集，由SMCD突變基因控制合成的COLα（Ⅹ）鏈會(huì)阻礙其準(zhǔn)確折疊，降低了COLα（Ⅹ）鏈三聚體的聚集效應(yīng)，因此不能形成結(jié)構(gòu)穩(wěn)定的Ⅹ型膠原三聚體，也不能形成三維空間上的超大分子結(jié)構(gòu)。

Ⅳ型膠原蛋白作為腎臟基底膜中的支架結(jié)構(gòu)，在維持腎臟濾過(guò)屏障中起著關(guān)鍵作用，其含量、分布和結(jié)構(gòu)變化與腎臟疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，腎臟中Ⅳ型膠原蛋白的缺失和過(guò)度表達(dá)都將導(dǎo)致腎臟基底膜結(jié)構(gòu)和功能異常，誘發(fā)或促進(jìn)腎臟疾病的發(fā)生[47]。

在過(guò)去的40年中，隨著分子生物學(xué)技術(shù)手段的應(yīng)用以及借助原子顯微鏡計(jì)算分子間的相互作用力，科學(xué)家對(duì)于膠原蛋白的認(rèn)識(shí)已經(jīng)從一種單純的結(jié)構(gòu)性蛋白更加深入。膠原蛋白是體內(nèi)最豐富的結(jié)構(gòu)性蛋白質(zhì)，且種類(lèi)豐富?？茖W(xué)家對(duì)膠原蛋白的認(rèn)識(shí)，除在維持皮膚、骨骼健康方面具有重要作用，還能夠傳導(dǎo)信號(hào)，調(diào)控機(jī)體的生長(zhǎng)、健康與衰老的功能。膠原蛋白基因突變會(huì)造成遺傳類(lèi)疾病，而機(jī)體自身針對(duì)膠原蛋白產(chǎn)生的抗體也會(huì)使機(jī)體產(chǎn)生獲得性的免疫疾病。

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編輯 柴泛宇