• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    膠原蛋白家族及其生物功能概述

    2023-06-02 23:34:10陳相龍隋娟董靜文尹秀清李福芳
    醫(yī)學(xué)美學(xué)美容 2023年7期

    陳相龍 隋娟 董靜文 尹秀清 李福芳

    【摘 要】膠原蛋白是脊椎動(dòng)物體內(nèi)最豐富的結(jié)構(gòu)性蛋白質(zhì),包括28位家族成員,再人體生理功能中有至關(guān)重要的作用。本文通過對(duì)膠原蛋白家族成員與其典型的三螺旋結(jié)構(gòu)特征進(jìn)行分析,論述了膠原蛋白生物合成及共價(jià)交聯(lián)的具體機(jī)制和膠原蛋白生物學(xué)功能,從而說明膠原蛋白參與細(xì)胞生長(zhǎng)與衰老相關(guān)調(diào)控。最后總結(jié)了由于膠原蛋白突變或不正常表達(dá)而造成的疾病,旨在為膠原蛋白的深入研究提供理論參考和借鑒。

    【關(guān)鍵詞】膠原蛋白;生物功能;螺旋結(jié)構(gòu)

    中圖分類號(hào):R-1 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼:A 文章編號(hào):1004-4949(2023)07-0171-05

    Summary of Collagen Family and its Biological Functions

    CHEN Xiang-long1, SUI Juan2, DONG Jing-wen1, YIN Xiu-qing1, LI Fu-fang1

    (1.Production and Research Department, Beijing Qingyan Boshi Health Management Co., Ltd., Beijing 100000, China; 2.Department of Nutrition, Beijing Taikang Yanyuan Rehabilitation Hospital, Beijing 100000, China)

    【Abstract】Collagen is the most abundant structural protein in vertebrates, including 28 family members, which plays a vital role in human physiological function. In this paper, the specific mechanism of collagen biosynthesis and covalent cross-linking and the biological function of collagen were discussed by analyzing the members of collagen family and their typical triple helix structure characteristics, so as to illustrate that collagen is involved in the regulation of cell growth and senescence. Finally, the diseases caused by collagen mutation or abnormal expression were summarized, aiming to provide theoretical reference for the further study of collagen.

    【Key words】Collagen; Biological function; Helical structure

    哺乳動(dòng)物體內(nèi)膠原蛋白的含量豐富,約為蛋白質(zhì)總量的30%。截止目前研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)脊椎動(dòng)物中含有28個(gè)膠原蛋白家族成員[1]。膠原蛋白是各種結(jié)締組織和細(xì)胞外基質(zhì)的主要結(jié)構(gòu)蛋白,也是哺乳動(dòng)物的角膜、肌腱、韌帶、皮膚、骨骼及牙齒等的主要組成成份,含膠原蛋白的組織硬度主要取決于膠原蛋白的礦化程度而非膠原蛋白的含量。膠原蛋白作為哺乳動(dòng)物的一種重要的結(jié)構(gòu)蛋白,與哺乳動(dòng)物的生長(zhǎng)、健康、衰老息息相關(guān)。同時(shí),膠原蛋白也與某些遺傳性或后天獲得性疾病相關(guān)。鑒于膠原蛋白的重要生物學(xué)功能,本文綜述了膠原蛋白及其生物學(xué)功能的相關(guān)研究進(jìn)展,旨在全面了解膠原蛋白的結(jié)構(gòu)、生物學(xué)特性及功能、以及膠原蛋白相關(guān)疾病的研究,以期為探索該領(lǐng)域的學(xué)者提供參考。

    1969年,Miller EJ和Matukas VJ首次發(fā)現(xiàn)Ⅱ型膠原蛋白[1],自相關(guān)研究開展以來已經(jīng)發(fā)現(xiàn)脊椎動(dòng)物含有至少45個(gè)編碼膠原蛋白的基因,且最終形成膠原蛋白家族的28個(gè)成員Ⅰ-ⅩⅩⅧ。膠原蛋白家族的共同結(jié)構(gòu)特征是由三條多肽鏈組成的三螺旋結(jié)構(gòu),然而,不同的家族成員其三螺旋結(jié)構(gòu)含量有很大的變化,例如,膠原蛋白Ⅰ的結(jié)構(gòu)主要為三螺旋結(jié)構(gòu),其含量占序列的96%,而膠原蛋白羅馬數(shù)字則只含有很少的三螺旋結(jié)構(gòu),其含量低于10%。組成膠原蛋白三螺旋結(jié)構(gòu)的3條α鏈可以相同,從而形成同源三聚體(如膠原蛋白ⅩⅡ);也可以是不同的,從而形成異源三聚體(例如,膠原蛋白Ⅸ)。不同的膠原蛋白α鏈的長(zhǎng)度也變化很大,已有的膠原蛋白α鏈的長(zhǎng)度從662~3152個(gè)氨基酸[2,3]。膠原蛋白的三螺旋結(jié)構(gòu)是桿狀的,是由3條均為左旋的多聚脯氨酸鏈通過右旋方式形成的,相鄰鏈之間有1個(gè)殘基錯(cuò)開,從而有助于氫鍵形成。三螺旋結(jié)構(gòu)處的三條α鏈均具有Gly-X-Y的重復(fù)序列,即每3個(gè)氨基酸殘基中含有1個(gè)甘氨酸,大量甘氨酸的存在為三螺旋結(jié)構(gòu)提供了柔韌性,而X和Y分別為脯氨酸和4-羥基脯氨酸,高含量的脯氨酸和羥基脯氨酸能夠形成鏈間氫鍵和靜電相互作用[4-6]。

    膠原蛋白主要分布在細(xì)胞外基質(zhì)中,大多數(shù)以超分子聚集體的形式存在。膠原蛋白家族成員數(shù)量多,其成員的多樣性形成主要是通過不同的α鏈,不同的分子構(gòu)型,以及不同的超級(jí)結(jié)構(gòu)形式來實(shí)現(xiàn)的[7,8]。另外,膠原蛋白家族成員的多樣性還來源于使用替代啟動(dòng)子進(jìn)行不同的轉(zhuǎn)錄調(diào)控和進(jìn)行不同的翻譯后可變剪接。同一膠原前體蛋白通過水解可以切割成幾個(gè)不同的膠原蛋白類型從而實(shí)現(xiàn)不同的生物功能。膠原蛋白通過誘導(dǎo)構(gòu)象變化而形成暴露不同功能性位點(diǎn),也可以形成不同蛋白成員[9]。膜膠原蛋白具有兩種不同的存在形式,即跨膜形式和通過脫落釋放的可溶性膠原蛋白[10]。

    膠原蛋白的生物合成過程也比較復(fù)雜,首先,纖維類膠原蛋白的合成前體包含氨基末端前肽,短的非螺旋的N-端肽,中心三螺旋結(jié)構(gòu)域,C-端肽及羧基末端前肽。在膠原蛋白的生物合成過程中單個(gè)的α鏈前體需要經(jīng)歷多次的翻譯后修飾,例如,脯氨酸和賴氨酸殘基的羥基化,賴氨酸和羥賴氨酸殘基的糖基化,酪氨酸殘基的硫酸化等[11]。其次,3個(gè)α鏈形成三螺旋結(jié)構(gòu),這一結(jié)構(gòu)也是膠原蛋白家族的典型結(jié)構(gòu)。在這一過程中,不同的分子伴侶蛋白結(jié)合膠原蛋白,從而穩(wěn)定其結(jié)構(gòu)并協(xié)助完成正常的折疊。熱休克蛋白47 (Hsp47)與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中的膠原蛋白前體結(jié)合,是已知的膠原蛋白前體生物合成中的特異性分子伴侶[12]。通常情況下,大約20個(gè)Hsp47蛋白與三螺旋結(jié)構(gòu)的膠原蛋白前體結(jié)合從而維持其穩(wěn)定性[13]。另外,近期的研究也揭示細(xì)胞內(nèi)富含半胱氨酸的酸性分泌蛋白(SPARC)可能也是一種介入膠原蛋白折疊的分子伴侶。因?yàn)镾PARC蛋白能夠與膠原蛋白前體的三螺旋結(jié)構(gòu)域結(jié)合,而這一蛋白的缺失則會(huì)導(dǎo)致膠原蛋白在組織中不正常沉積[14]。最后,膠原蛋白前體的成熟過程。在成熟過程中兩個(gè)前肽需要被切割去除[3]。切割N-前肽的蛋白酶屬于A Disintegrin And Metalloproteinase with Thrombospondin motifs(ADAMTS)家族,切割C-前肽的蛋白酶被稱為Bone Morphogenetic Protein-1(BMP-1)[15]。某些情況下,賴氨酰氧化酶家族的酶也會(huì)催化不同端肽的某些位點(diǎn)發(fā)生交聯(lián)[16]。

    膠原蛋白是一種彈性蛋白,其本身具有90%的彈性。膠原蛋白纖維能夠可逆地變形,膠原蛋白纖維的機(jī)械性能一直是科研界研究的興趣點(diǎn)[11,17,18]。纖維類膠原蛋白Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅴ和Ⅺ的良好機(jī)械性能取決于其含有各類共價(jià)交聯(lián),包括二硫鍵、N1(g-谷氨?;┵嚢彼岙愲腫18],通過賴氨酰氧化酶途徑產(chǎn)生的可還原的交聯(lián),復(fù)雜的糖基化終產(chǎn)物[19]。研究發(fā)現(xiàn)[20],膠原蛋白的共價(jià)交聯(lián)是組織特異性的而不是膠原特異性的。在新合成的膠原蛋白中交聯(lián)的產(chǎn)生是可還原的和雙鏈之間的,然而在膠原蛋白成熟的過程中,這些交聯(lián)自動(dòng)變成不可還原的三鏈之間的交聯(lián)。通常在骨和軟骨中發(fā)生吡啶啉和脫氧吡啶啉的交聯(lián),骨中的發(fā)生吡咯交聯(lián),皮膚中發(fā)生的組氨酸羥基硒酸亮氨酸交聯(lián)。另外,有研究在軟骨中鑒定了另一種成熟的交聯(lián),即精氨酰酮亞胺加合物[3]。膠原蛋白交聯(lián)的產(chǎn)生及成熟為相關(guān)組織提供了應(yīng)對(duì)額外壓力的機(jī)械能力。

    膠原蛋白是一種長(zhǎng)壽命的蛋白質(zhì)[19],在膠原蛋白成熟之后,糖基化交聯(lián)并沒有因此而停止,而是隨著年齡的增長(zhǎng)而不斷增加。長(zhǎng)期糖基化交聯(lián)使得膠原蛋白漸進(jìn)性的形成不可溶狀態(tài),老年人皮膚與骨骼組織中能夠發(fā)現(xiàn)膠原蛋白更加僵硬,這也是老年人皮膚干裂老化及骨骼脆硬易碎的部分原因。另外,在老年人的膠原蛋白中鑒定糖基化交聯(lián)包括精氨酸-賴氨酸的側(cè)鏈與葡萄糖交聯(lián)形成的Glucosepane。Glucosepane是衰老皮膚膠原蛋白中最豐富的交聯(lián)劑,其能夠同時(shí)交聯(lián)5個(gè)膠原蛋白分子[21]。

    膠原蛋白是脊椎動(dòng)物中最豐富的結(jié)構(gòu)性蛋白,其功能主要與結(jié)構(gòu)相關(guān),幫助塑造組織的形狀。另外,膠原蛋白分子通過其分子結(jié)構(gòu)、形狀而賦予組織特定的機(jī)械性能,例如皮膚的拉伸強(qiáng)度和韌帶中的牽引力[22]。近年來,研究發(fā)現(xiàn)[23],細(xì)胞外基質(zhì)的膠原蛋白并非“只是漂亮的纖維”,膠原蛋白通過幾種受體與細(xì)胞相互作用來調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng),分化和遷移。而且,組織器官在病理性纖維化期間過量的膠原蛋白沉積在細(xì)胞外基質(zhì)中,因此通過阻斷膠原蛋白分子的端肽介導(dǎo)的相互作用來限制組織纖維化是一種有效的治療途徑[24]。

    一些膠原蛋白具有特定的組織分布,所以可發(fā)揮特定的生物學(xué)功能。膠原蛋白Ⅸ占成人關(guān)節(jié)軟骨膠原蛋白的1%,但是對(duì)于組織完整性是至關(guān)重要的[25]。膠原蛋白Ⅷ構(gòu)成皮膚中膠原蛋白的0.001%,膠原蛋白Ⅶ是形成錨定纖維的重要組分,參與皮膚與表皮之間的粘附。有研究對(duì)化妝品中膠原蛋白滲透的進(jìn)行分析[26],膠原蛋白不滲透真皮,而是被表皮吸收。在皮膚再生模型:基底角質(zhì)細(xì)胞培養(yǎng)中,在膠原上培養(yǎng)的角質(zhì)細(xì)胞的粘附和增殖率明顯更高,這表明膠原是一種有效的美容材料。膠原蛋白Ⅹ主要在肥厚軟骨中表達(dá),有助于在軟骨與骨質(zhì)連接處建立造血生態(tài)位。膠原蛋白ⅩⅫ僅存在于組織連接處,例如骨骼肌和心肌中的肌腱連接處[27],能促進(jìn)肌肉細(xì)胞連接并使其具有彈性與光澤。膠原蛋白ⅩⅩⅣ是成骨細(xì)胞分化和骨形成的標(biāo)志物[28]。膠原蛋白ⅩⅩⅦ主要限于進(jìn)入成年期前的軟骨中,它與軟骨鈣化有關(guān),并且可能在骨骼發(fā)生過程中在軟骨向骨的轉(zhuǎn)變中起作用[3]。膠原蛋白ⅩⅢ影響骨骼的形成,并且可能參與調(diào)控骨量適合其參與的機(jī)械運(yùn)動(dòng)。生長(zhǎng)發(fā)育階段軟骨在即將鈣化之前,軟骨細(xì)胞變形膨脹,成為肥大軟骨細(xì)胞,合成型膠原蛋白。此外,Ⅹ型膠原海域機(jī)制小泡有協(xié)同作用,啟動(dòng)骨化晶核的形成。

    膠原蛋白分子形成的立體骨架可以使身體保持良好姿勢(shì),并呈現(xiàn)適當(dāng)柔軟度[29]。膠原蛋白ⅩⅦ是細(xì)胞半橋粒的主要結(jié)構(gòu)成分[30],然而,膠原蛋白ⅩⅩⅢ與前列腺癌復(fù)發(fā)和侵襲轉(zhuǎn)移相關(guān)[31]。膠原蛋白在神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育中起到關(guān)鍵作用,細(xì)胞膜的膠原蛋白ⅩⅢ、ⅩⅦ[3]和ⅩⅩⅤ[32]在神經(jīng)元細(xì)胞中表達(dá),并且膠原ⅩⅩⅧ主要在神經(jīng)元組織中表達(dá)[33]。膠原蛋白Ⅳ作為突觸前組織者在神經(jīng)肌肉接頭處起作用[34,35]。膠原蛋白ⅩⅪ在中樞神經(jīng)元表達(dá),并且是海馬突觸形成所必需的[36]。幾種膠原蛋白(Ⅳ、Ⅵ、ⅩⅦ和ⅩⅩⅤ)被發(fā)現(xiàn)沉積在患有阿爾茨海默病患者的腦中,與淀粉樣蛋白b肽結(jié)合[37]。膠原蛋白Ⅵ也被報(bào)道能夠保護(hù)神經(jīng)元免受毒性損傷[38]。

    研究發(fā)現(xiàn)[3],膠原蛋白是一些疾病發(fā)生的原因。一些自身免疫疾病的發(fā)生是由于針對(duì)膠原蛋白自身抗體的產(chǎn)生。膠原蛋白Ⅶ是大皰性表皮松解癥的自身抗原,膠原蛋白ⅩⅦ是大皰性天皰瘡的主要自身抗原[10]。閉塞性細(xì)支氣管炎綜合征是肺移植失敗的最常見原因,與對(duì)膠原蛋白Ⅴ的強(qiáng)烈細(xì)胞免疫反應(yīng)有關(guān)[39]。另外,由于編碼膠原蛋白α鏈的基因突變,也會(huì)引起的許多疾病[40-43]。膠原蛋白Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ基因的突變已經(jīng)記錄在人類膠原蛋白突變數(shù)據(jù)庫(kù)[44,45]。另外,由于突變產(chǎn)生使得膠原蛋白分泌到細(xì)胞外基質(zhì)量的減少,同時(shí)也影響膠原蛋白分子和超分子組裝,最后會(huì)造成內(nèi)質(zhì)網(wǎng)壓力的相關(guān)癥狀[42]。

    此外,軟骨內(nèi)成骨的骨組織生長(zhǎng)發(fā)育也會(huì)收到膠原蛋白的影響。1993年Warman ML等[46]首次確定侏儒癥(schmid metaphysical chondrodysplasia,SMCD)的基因突變位置在NC1結(jié)構(gòu)域上第13位的堿基對(duì)確實(shí)。因此其發(fā)病機(jī)制可能是正常的NC1末端可以啟動(dòng)膠原蛋白Ⅹ分子的折疊和聚集,由SMCD突變基因控制合成的COLα(Ⅹ)鏈會(huì)阻礙其準(zhǔn)確折疊,降低了COLα(Ⅹ)鏈三聚體的聚集效應(yīng),因此不能形成結(jié)構(gòu)穩(wěn)定的Ⅹ型膠原三聚體,也不能形成三維空間上的超大分子結(jié)構(gòu)。

    Ⅳ型膠原蛋白作為腎臟基底膜中的支架結(jié)構(gòu),在維持腎臟濾過屏障中起著關(guān)鍵作用,其含量、分布和結(jié)構(gòu)變化與腎臟疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān),腎臟中Ⅳ型膠原蛋白的缺失和過度表達(dá)都將導(dǎo)致腎臟基底膜結(jié)構(gòu)和功能異常,誘發(fā)或促進(jìn)腎臟疾病的發(fā)生[47]。

    在過去的40年中,隨著分子生物學(xué)技術(shù)手段的應(yīng)用以及借助原子顯微鏡計(jì)算分子間的相互作用力,科學(xué)家對(duì)于膠原蛋白的認(rèn)識(shí)已經(jīng)從一種單純的結(jié)構(gòu)性蛋白更加深入。膠原蛋白是體內(nèi)最豐富的結(jié)構(gòu)性蛋白質(zhì),且種類豐富??茖W(xué)家對(duì)膠原蛋白的認(rèn)識(shí),除在維持皮膚、骨骼健康方面具有重要作用,還能夠傳導(dǎo)信號(hào),調(diào)控機(jī)體的生長(zhǎng)、健康與衰老的功能。膠原蛋白基因突變會(huì)造成遺傳類疾病,而機(jī)體自身針對(duì)膠原蛋白產(chǎn)生的抗體也會(huì)使機(jī)體產(chǎn)生獲得性的免疫疾病。

    [1] Miller EJ,Matukas VJ.Chick cartilage collagen:a new type of alpha 1 chain not present in bone or skin of the species[J].Proc Natl Acad Sci USA,1969,64(4):1264-1268.

    [2] Gordon MK,Hahn RA.Collagens[J].Cell Tissue Res,2010,339(1):247-257.

    [3] Ricard-Blum S.The collagen family[J].Cold Spring Harb Perspect Biol,2011,3(1):a004978.

    [4] Persikov AV,Ramshaw JA,Kirkpatrick A,et al.Electrostatic interactions involving lysine make major contributions to collagen triple-helix stability[J].Biochemist ry,2005,44(5):1414-1422.

    [5] Fallas JA,Gauba V,Hartgerink JD.Solution structure of an ABC collagen heterotrimer reveals a single-register helix stabilized by electrostatic interactions[J].J Biol Chem. 2009;284(39):26851-26859.

    [6] Bella J.Collagen structure:new tricks from a very old dog[J].Biochem J,2016,473(8):1001-1025.

    [7] Gara SK,Grumati P,Urciuolo A,et al.Three novel collagen VI chains with high homology to the alpha3 chain[J].J Biol Chem,2008,283(16):10658-10670.

    [8] Fraser DA,Tenner AJ.Directing an appropriate immune response:the role of defense collagens and other soluble pattern recognition molecules[J].Curr Drug Targets,2008,9(2):113-122.

    [9] Ricard-Blum S,Ballut L.Matricryptins derived from collagens and proteoglycans[J].Front Biosci (Landmark Ed),2011,16(2):674-697.

    [10] Franzke CW,Bruckner P,Bruckner-Tuderman L.Collagenous transmembrane proteins:recent insights into biology and pathology[J].J Biol Chem,2005,280(6):4005-4008.

    [11] Myllyharju J,Kivirikko KI.Collagens,modifying enzymes and their mutations in humans,flies and worms[J].Trends Genet,2004,20(1):33-43.

    [12] Sauk JJ,Nikitakis N,Siavash H.Hsp47 a novel collagen binding serpin chaperone,autoantigen and therapeutic target[J].Front Biosci,2005,10:107-118.

    [13] Makareeva E,Leikin S.Procollagen triple helix assembly an unconventional chaperone-assisted folding paradigm[J]. PLoS One,2007,2(10):e1029.

    [14] Martinek N,Shahab J,Sodek J,et al.Is SPARC an evolutionarily conserved collagen chaperone?[J].J Dent Res,2007,86(4):296-305.

    [15] Hopkins DR,Keles S,Greenspan DS.The bone morphogenetic protein 1/Tolloid-like metalloproteinases[J].Matrix Biol,2007;26(7):508-523.

    [16] M?ki JM.Lysyl oxidases in mammalian development and certain pathological conditions[J].Histol Histopath ol,2009,24(5):651-660.

    [17] Gutsmann T,F(xiàn)antner GE,Kindt JH,et al.Force spectroscopy of collagen fibers to investigate their mechanical properties and structural organization[J].Biophys J,2004,86(5):3186-3193.

    [18] Esposito C,Caputo I.Mammalian transglutaminases. Identification of substrates as a key to physiological function and physiopathological relevance[J].FEBS J,2005,272(3):615-631.

    [19] Avery NC,Bailey AJ.The effects of the Maillard reaction on the physical properties and cell interactions of collagen[J].Pathol Biol (Paris),2006,54(7):387-395.

    [20] Robins SP.Biochemistry and functional significance of collagen cross-linking[J].Biochem Soc Trans,2007,35(Pt5):849-852.

    [21] Sj?berg JS, Bulterijs S.Characteristics,formation,and pathophysiology of glucosepane:a major protein crosslink[J].Rejuvenation Res,2009,12(2):137-148.

    [22] Kadler K.Extracellular matrix.1:fibril-forming collagens[J].Protein Profile,1994,1(5):519-638.

    [23] Hynes RO.The extracellular matrix:not just pretty fibrils[J].Science,2009,326(5957):1216-1219.

    [24] Chung HJ,Steplewski A,Chung KY,et al.Collagen fibril formation. A new target to limit fibrosis[J].J Biol Chem,2008,283(38):25879-25886.

    [25] Martel-Pelletier J,Boileau C,Pelletier JP,et al.Cartilage in normal and osteoarthritis conditions[J].Best Pract Res Clin Rheumatol,2008,22(2):351-384.

    [26] Li GY,F(xiàn)ukunaga S,Takenouchi K,et al.Comparative study of the physiological properties of collagen,gelatin and collagen hydrolysate as cosmetic materials[J].Int J Cosmet Sci,2005,27(2):101-106.

    [27] Koch M,Schulze J,Hansen U,et al.A novel marker of tissue junctions, collagen XXII[J].J Biol Chem,2004,279(21):22514-22521.

    [28] Matsuo N,Tanaka S,Yoshioka H,et al.Collagen XXIV(Col24a1)gene expression is a specific marker of osteoblast differentiation and bone formation[J].Connect Tissue Res,2008,49(2):68-75.

    [29] Yl?nen R,Kyr?nlahti T,Sund M,et al.Type XIII collagen strongly affects bone formation in transgenic mice[J].J Bone Miner Res,2005,20(8):1381-1393.

    [30] Has C,Kern JS.Collagen XVII[J].Dermatol Clin,2010,28(1):61-66.

    [31] Banyard J,Bao L,Hofer MD,et al.Collagen XXIII expression is associated with prostate cancer recurrence and distant metastases[J].Clin Cancer Res,2007,13(9):2634-2642.

    [32] Hashimoto T,Wakabayashi T,Watanabe A,et al.CLAC:a novel Alzheimer amyloid plaque component derived from a transmembrane precursor,CLAC-P/collagen type XXV[J]. EMBO J,2002,21(7):1524-1534.

    [33] Veit G,Kobbe B,Keene DR,et al.Collagen XXVIII,a novel von Willebrand factor A domain-containing protein with many imperfections in the collagenous domain[J].J Biol Chem,2006,10,281(6):3494-3504.

    [34] Fox MA.Novel roles for collagens in wiring the vertebrate nervous system[J].Curr Opin Cell Biol,2008,20(5):508-513.

    [35] Fox MA,Sanes JR,Borza DB,et al.Distinct target-derived signals organize formation, maturation, and maintenance of motor nerve terminals[J].Cell,2007,129(1):179-193.

    [36] Su J,Gorse K,Ramirez F,et al.Collagen XIX is expressed by interneurons and contributes to the formation of hippocampal synapses[J].J Comp Neurol,2010,518(2):229-253.

    [37] Forsell C,Bj?rk BF,Lilius L,et al.Genetic association to the amyloid plaque associated protein gene COL25A1 in Alzheimer’s disease[J].Neurobiol Aging,2010,31(3):409-415.

    [38] Cheng JS,Dubal DB,Kim DH,et al.Collagen VI protects neurons against Abeta toxicity[J].Nat Neurosci,2009,12(2):119-121.

    [39] Burlingham WJ,Love RB,Jankowska-Gan E,et al.IL-17-dependent cellular immunity to collagen type V predisposes to obliterative bronchiolitis in human lung transplants[J].J Clin Invest,2007,117(11):3498-3506.

    [40] Lampe AK,Bushby KM.Collagen VI related muscle disorders[J].J Med Genet,2005,42(9):673-685.

    [41] Callewaert B,Malfait F,Loeys B,et al.Ehlers-Danlos syndromes and Marfan syndrome[J].Best Pract Res Clin Rheumatol,2008,22(1):165-189.

    [42] Bateman JF,Boot-Handford RP,Lamandé SR.Genetic diseases of connective tissues: cellular and extracellular effects of ECM mutations[J].Nat Rev Genet,2009,10(3):173-183.

    [43] Fine JD.Inherited epidermolysis bullosa:recent basic and clinical advances[J].Curr Opin Pediatr,2010,22(4):453-458.

    [44] Dalgleish R.The human type I collagen mutation database[J].Nucleic Acids Res,1997,25(1):181-187.

    [45] Dalgleish R.The Human Collagen Mutation Database 1998[J].Nucleic Acids Res,1998,26(1):253-255.

    [46] Warman ML, Mulliken JB, Hayward PG,et al.Newly recognized autosomal dominant disorder with craniosynostosis[J].Am J Med Genet,1993,46(4):444-449.

    [47] Okada S,Inaga S,Kitamoto K,et al.Morphological diagnosis of Alport syndrome and thin basement membrane nephropathy by low vacuum scanning electron microscopy[J].Biomed Res,2014,35(5):345-350.

    編輯 柴泛宇

    能在线免费看毛片的网站| 亚洲欧美精品综合久久99| 国产精品嫩草影院av在线观看| 给我免费播放毛片高清在线观看| 久久精品国产亚洲网站| 日韩欧美国产在线观看| 成人欧美大片| 欧美日韩综合久久久久久| 国产精品一区二区性色av| 中文字幕av成人在线电影| 亚洲成人中文字幕在线播放| 亚洲av.av天堂| 国产成人福利小说| 18禁在线播放成人免费| 女人十人毛片免费观看3o分钟| 一本久久精品| 极品教师在线视频| 99久久成人亚洲精品观看| 免费一级毛片在线播放高清视频| 欧美日韩国产亚洲二区| 天堂中文最新版在线下载 | 免费看美女性在线毛片视频| 99热只有精品国产| 亚洲精品久久久久久婷婷小说 | 精品久久国产蜜桃| 久久中文看片网| 亚洲成人精品中文字幕电影| 在线观看66精品国产| 欧美最新免费一区二区三区| 只有这里有精品99| 亚洲18禁久久av| 久久久久久大精品| 国产成人影院久久av| 欧美成人一区二区免费高清观看| 亚洲四区av| 成人鲁丝片一二三区免费| 高清毛片免费看| 黄色欧美视频在线观看| 男人的好看免费观看在线视频| 亚洲av一区综合| 亚洲婷婷狠狠爱综合网| 成人鲁丝片一二三区免费| 久久久久久久久久久丰满| a级一级毛片免费在线观看| 国产在线精品亚洲第一网站| www.av在线官网国产| 永久网站在线| 一区福利在线观看| 美女xxoo啪啪120秒动态图| 一本久久精品| 国产91av在线免费观看| 老女人水多毛片| 亚洲三级黄色毛片| 国产精品1区2区在线观看.| 三级国产精品欧美在线观看| 久久99热这里只有精品18| 精品久久久久久久久av| 欧美在线一区亚洲| 一级黄片播放器| 午夜久久久久精精品| 亚洲精华国产精华液的使用体验 | a级毛片a级免费在线| 亚洲av一区综合| 亚洲欧美日韩高清专用| 人妻久久中文字幕网| 国产又黄又爽又无遮挡在线| 赤兔流量卡办理| 人人妻人人澡人人爽人人夜夜 | 国产亚洲精品久久久com| 日韩高清综合在线| 麻豆av噜噜一区二区三区| 国产成人a区在线观看| 内射极品少妇av片p| 三级国产精品欧美在线观看| 日日撸夜夜添| 一区二区三区免费毛片| 亚洲第一电影网av| 欧美不卡视频在线免费观看| av免费在线看不卡| 久久午夜亚洲精品久久| 欧美变态另类bdsm刘玥| 22中文网久久字幕| 我要看日韩黄色一级片| 国产精品伦人一区二区| 天天一区二区日本电影三级| 色综合亚洲欧美另类图片| 欧美一区二区亚洲| av女优亚洲男人天堂| 亚洲不卡免费看| 国产精品人妻久久久久久| 少妇熟女aⅴ在线视频| 精品人妻偷拍中文字幕| 久久精品影院6| 丝袜美腿在线中文| 国产日本99.免费观看| 级片在线观看| 一个人看的www免费观看视频| 日日啪夜夜撸| 天堂√8在线中文| 校园人妻丝袜中文字幕| 亚洲成a人片在线一区二区| 国产综合懂色| 欧美人与善性xxx| 寂寞人妻少妇视频99o| 日韩中字成人| 亚洲熟妇中文字幕五十中出| 免费看美女性在线毛片视频| 国产日本99.免费观看| 午夜视频国产福利| 一进一出抽搐gif免费好疼| 少妇丰满av| 国产精品爽爽va在线观看网站| 亚洲精品久久国产高清桃花| 亚洲精品乱码久久久v下载方式| 国产午夜精品论理片| 欧美区成人在线视频| 深夜a级毛片| 亚洲精品粉嫩美女一区| 国产精品嫩草影院av在线观看| 99久久成人亚洲精品观看| 日日摸夜夜添夜夜添av毛片| 在线观看av片永久免费下载| 国产成年人精品一区二区| 日韩av在线大香蕉| 久久久国产成人精品二区| av在线老鸭窝| 三级经典国产精品| www日本黄色视频网| 淫秽高清视频在线观看| 麻豆国产av国片精品| 性色avwww在线观看| 性色avwww在线观看| 狠狠狠狠99中文字幕| 成人特级av手机在线观看| 成年女人永久免费观看视频| 九九热线精品视视频播放| 色吧在线观看| 国产一区亚洲一区在线观看| 精品国产三级普通话版| 久久精品夜夜夜夜夜久久蜜豆| 最新中文字幕久久久久| 久久精品夜夜夜夜夜久久蜜豆| 亚洲自偷自拍三级| 天堂√8在线中文| 午夜亚洲福利在线播放| 亚洲av熟女| 九色成人免费人妻av| 99久久中文字幕三级久久日本| 国产私拍福利视频在线观看| 菩萨蛮人人尽说江南好唐韦庄 | 国产一区二区亚洲精品在线观看| 亚洲一级一片aⅴ在线观看| 久久久久久伊人网av| 亚洲av.av天堂| 国产精品国产三级国产av玫瑰| 免费不卡的大黄色大毛片视频在线观看 | 97热精品久久久久久| 综合色av麻豆| 五月伊人婷婷丁香| 久久99热这里只有精品18| 有码 亚洲区| 超碰av人人做人人爽久久| 成人无遮挡网站| 美女 人体艺术 gogo| 午夜精品国产一区二区电影 | 国产在视频线在精品| 免费av观看视频| 悠悠久久av| 国产不卡一卡二| 亚洲无线在线观看| 国产精品久久视频播放| 一进一出抽搐动态| 内地一区二区视频在线| 日日摸夜夜添夜夜添av毛片| 国产高潮美女av| 国产成人精品婷婷| 性欧美人与动物交配| 国产成人午夜福利电影在线观看| 99久久久亚洲精品蜜臀av| 丰满人妻一区二区三区视频av| av卡一久久| 亚洲在线自拍视频| 又粗又爽又猛毛片免费看| 久久久精品94久久精品| 国产精品一二三区在线看| 国产高清三级在线| 亚洲欧美精品自产自拍| 有码 亚洲区| 少妇人妻精品综合一区二区 | 精华霜和精华液先用哪个| 日本免费a在线| 成人鲁丝片一二三区免费| 久久精品国产亚洲av涩爱 | 亚洲精品乱码久久久v下载方式| 大香蕉久久网| 国产精品一区二区三区四区久久| 国产成人影院久久av| 麻豆乱淫一区二区| 亚洲国产日韩欧美精品在线观看| 色噜噜av男人的天堂激情| 好男人视频免费观看在线| 欧美潮喷喷水| 国产精品福利在线免费观看| 91在线精品国自产拍蜜月| 极品教师在线视频| 免费av不卡在线播放| 国产成人福利小说| 少妇人妻精品综合一区二区 | 久久人人精品亚洲av| 偷拍熟女少妇极品色| 亚洲国产精品成人久久小说 | 一级二级三级毛片免费看| 成年免费大片在线观看| 尾随美女入室| 男人舔女人下体高潮全视频| 插阴视频在线观看视频| 亚洲av不卡在线观看| 网址你懂的国产日韩在线| 国产成人91sexporn| 狂野欧美白嫩少妇大欣赏| 国产精品人妻久久久久久| 中文欧美无线码| 丝袜美腿在线中文| 国产又黄又爽又无遮挡在线| 男的添女的下面高潮视频| 99国产精品一区二区蜜桃av| 九九爱精品视频在线观看| 日韩av不卡免费在线播放| 日韩成人av中文字幕在线观看| 韩国av在线不卡| 欧美+日韩+精品| 久久精品久久久久久噜噜老黄 | 夜夜夜夜夜久久久久| 麻豆成人av视频| 日本色播在线视频| 欧美一区二区亚洲| 男人和女人高潮做爰伦理| 成人综合一区亚洲| 中文欧美无线码| 夜夜爽天天搞| 亚洲成人久久爱视频| 如何舔出高潮| 国产日本99.免费观看| 日韩一区二区三区影片| 又爽又黄a免费视频| 男女那种视频在线观看| 蜜桃久久精品国产亚洲av| 国产色爽女视频免费观看| 久久精品国产亚洲av涩爱 | 两个人的视频大全免费| 3wmmmm亚洲av在线观看| 国产成人福利小说| 一区二区三区免费毛片| 美女高潮的动态| 高清毛片免费看| 成人一区二区视频在线观看| 国产精品野战在线观看| 天天躁夜夜躁狠狠久久av| 久久人人爽人人爽人人片va| 国产视频内射| 久久精品91蜜桃| 成年女人永久免费观看视频| 99riav亚洲国产免费| 国产在线精品亚洲第一网站| 日本成人三级电影网站| 偷拍熟女少妇极品色| av在线观看视频网站免费| 在线播放无遮挡| 日本成人三级电影网站| 久久婷婷人人爽人人干人人爱| 淫秽高清视频在线观看| 免费人成视频x8x8入口观看| 久久午夜亚洲精品久久| 成人二区视频| 丝袜喷水一区| 久久久久久久久久成人| 亚洲第一区二区三区不卡| 人人妻人人澡欧美一区二区| 久久这里只有精品中国| 亚洲真实伦在线观看| 国产私拍福利视频在线观看| 国产视频首页在线观看| 国产精华一区二区三区| 久久精品国产亚洲av香蕉五月| 高清午夜精品一区二区三区 | 麻豆久久精品国产亚洲av| 亚洲自拍偷在线| 亚洲av.av天堂| 美女xxoo啪啪120秒动态图| 美女高潮的动态| 亚洲人成网站在线播放欧美日韩| 五月伊人婷婷丁香| 国产精品女同一区二区软件| 干丝袜人妻中文字幕| 久久鲁丝午夜福利片| 两个人的视频大全免费| 狂野欧美激情性xxxx在线观看| 亚洲国产精品成人久久小说 | 欧美潮喷喷水| 18禁黄网站禁片免费观看直播| 亚洲av熟女| 可以在线观看毛片的网站| 日本与韩国留学比较| 日日摸夜夜添夜夜爱| 亚洲七黄色美女视频| 十八禁国产超污无遮挡网站| 亚洲乱码一区二区免费版| 国产老妇伦熟女老妇高清| 麻豆成人av视频| 免费电影在线观看免费观看| 99国产精品一区二区蜜桃av| 99久久精品一区二区三区| 亚洲精品成人久久久久久| 欧美xxxx黑人xx丫x性爽| 51国产日韩欧美| 精品少妇黑人巨大在线播放 | 深爱激情五月婷婷| 久久久久性生活片| 日韩一区二区视频免费看| 国产三级中文精品| 午夜亚洲福利在线播放| 久久久精品欧美日韩精品| 成人av在线播放网站| 午夜精品一区二区三区免费看| 变态另类成人亚洲欧美熟女| 村上凉子中文字幕在线| 波多野结衣高清作品| 午夜亚洲福利在线播放| 99在线视频只有这里精品首页| 国产69精品久久久久777片| 99热精品在线国产| 久久精品91蜜桃| 亚洲中文字幕日韩| 精华霜和精华液先用哪个| 观看美女的网站| 桃色一区二区三区在线观看| 欧美最黄视频在线播放免费| 啦啦啦韩国在线观看视频| 国内精品一区二区在线观看| 日本五十路高清| a级毛片免费高清观看在线播放| 亚洲成a人片在线一区二区| 中文亚洲av片在线观看爽| 超碰av人人做人人爽久久| 青春草国产在线视频 | 成人美女网站在线观看视频| 在线a可以看的网站| 91久久精品国产一区二区三区| 99热这里只有精品一区| 搡女人真爽免费视频火全软件| 乱系列少妇在线播放| 国产av麻豆久久久久久久| 国产午夜精品久久久久久一区二区三区| 一夜夜www| 99热这里只有精品一区| 日本黄色视频三级网站网址| 天美传媒精品一区二区| 亚洲av中文字字幕乱码综合| 热99在线观看视频| 日日摸夜夜添夜夜爱| 成人欧美大片| 日韩欧美精品v在线| 亚洲av免费高清在线观看| 在线播放国产精品三级| 色综合亚洲欧美另类图片| 夜夜夜夜夜久久久久| 在线观看免费视频日本深夜| 亚洲aⅴ乱码一区二区在线播放| 亚洲三级黄色毛片| 久久欧美精品欧美久久欧美| 啦啦啦啦在线视频资源| 亚洲av中文av极速乱| 日韩成人av中文字幕在线观看| 欧美最黄视频在线播放免费| 天天一区二区日本电影三级| 久久久久久久久久黄片| videossex国产| 精品无人区乱码1区二区| 亚洲三级黄色毛片| 国产女主播在线喷水免费视频网站 | 精品国内亚洲2022精品成人| 亚洲最大成人中文| 日韩av不卡免费在线播放| 淫秽高清视频在线观看| 国产黄色视频一区二区在线观看 | 99九九线精品视频在线观看视频| 国产精品久久视频播放| 亚洲欧美日韩高清在线视频| 欧美精品一区二区大全| 97超视频在线观看视频| 简卡轻食公司| 啦啦啦韩国在线观看视频| 国产精品久久久久久久电影| 亚洲精品粉嫩美女一区| 久久99热6这里只有精品| 大香蕉久久网| 我的女老师完整版在线观看| 禁无遮挡网站| 国产色婷婷99| 极品教师在线视频| 久久精品国产亚洲av涩爱 | 欧美xxxx黑人xx丫x性爽| 秋霞在线观看毛片| 少妇高潮的动态图| 我要搜黄色片| 欧美人与善性xxx| 久久久久久久久久黄片| 亚洲不卡免费看| 九九久久精品国产亚洲av麻豆| 男人狂女人下面高潮的视频| 国产黄片美女视频| 亚洲18禁久久av| 女人被狂操c到高潮| 男的添女的下面高潮视频| 男插女下体视频免费在线播放| 精品一区二区三区人妻视频| videossex国产| 国产精品麻豆人妻色哟哟久久 | 亚洲七黄色美女视频| kizo精华| 婷婷色综合大香蕉| a级毛色黄片| 你懂的网址亚洲精品在线观看 | 一区二区三区高清视频在线| 性色avwww在线观看| 成人高潮视频无遮挡免费网站| 男女视频在线观看网站免费| 内射极品少妇av片p| 免费黄网站久久成人精品| 女的被弄到高潮叫床怎么办| 日韩一区二区视频免费看| www日本黄色视频网| 久久久精品欧美日韩精品| 女人被狂操c到高潮| 青春草视频在线免费观看| 日韩欧美 国产精品| a级毛片a级免费在线| 国产精品久久久久久久久免| 国产午夜精品一二区理论片| 日韩中字成人| 午夜福利在线观看吧| 国产日韩欧美在线精品| 国产av在哪里看| eeuss影院久久| 国产精品爽爽va在线观看网站| 亚洲av不卡在线观看| 国产白丝娇喘喷水9色精品| 久久人人爽人人爽人人片va| 久久久久性生活片| 欧美不卡视频在线免费观看| 欧美性猛交黑人性爽| 国产成人精品一,二区 | 美女黄网站色视频| 婷婷色av中文字幕| 国产综合懂色| 久久久午夜欧美精品| 美女大奶头视频| 99九九线精品视频在线观看视频| 中文字幕久久专区| 伦理电影大哥的女人| 国内揄拍国产精品人妻在线| 中文字幕免费在线视频6| 午夜a级毛片| 老司机福利观看| 看非洲黑人一级黄片| 国产精品日韩av在线免费观看| 成人美女网站在线观看视频| 婷婷六月久久综合丁香| 99久久成人亚洲精品观看| 晚上一个人看的免费电影| 亚洲自拍偷在线| 精品无人区乱码1区二区| 91午夜精品亚洲一区二区三区| 国产真实乱freesex| 国产爱豆传媒在线观看| 天美传媒精品一区二区| 国产精品99久久久久久久久| 超碰av人人做人人爽久久| 国产白丝娇喘喷水9色精品| а√天堂www在线а√下载| 久久久久国产网址| 一个人免费在线观看电影| 特级一级黄色大片| 最新中文字幕久久久久| 成人性生交大片免费视频hd| 一级二级三级毛片免费看| 欧美日本视频| 免费大片18禁| 特级一级黄色大片| 春色校园在线视频观看| 成人毛片60女人毛片免费| 好男人在线观看高清免费视频| 女同久久另类99精品国产91| 春色校园在线视频观看| 国产成人精品久久久久久| 国产麻豆成人av免费视频| 成人毛片a级毛片在线播放| 久久久国产成人免费| 在线观看66精品国产| 亚洲国产精品成人久久小说 | 观看美女的网站| 国产成人午夜福利电影在线观看| 偷拍熟女少妇极品色| 国产成人一区二区在线| 国产一区二区三区在线臀色熟女| av在线亚洲专区| 欧美日韩乱码在线| 内射极品少妇av片p| 日本一二三区视频观看| 国产伦精品一区二区三区视频9| 亚洲内射少妇av| 极品教师在线视频| 人体艺术视频欧美日本| 亚洲av男天堂| 久久99热6这里只有精品| 一级黄色大片毛片| 九九热线精品视视频播放| 亚洲久久久久久中文字幕| 久久热精品热| 精品久久久久久久末码| 精品久久久久久久人妻蜜臀av| av免费观看日本| 亚洲国产色片| 婷婷精品国产亚洲av| 久久精品国产自在天天线| 亚洲精品色激情综合| 综合色av麻豆| 最近最新中文字幕大全电影3| 欧美日本亚洲视频在线播放| 亚洲精品国产av成人精品| 丝袜喷水一区| 欧美精品一区二区大全| 插阴视频在线观看视频| 国产午夜精品论理片| 亚洲成人久久性| 国产黄色小视频在线观看| 国产白丝娇喘喷水9色精品| av卡一久久| 国产极品精品免费视频能看的| 亚洲av成人av| 熟妇人妻久久中文字幕3abv| 国产男人的电影天堂91| 国产免费男女视频| 欧美又色又爽又黄视频| 非洲黑人性xxxx精品又粗又长| 日韩欧美精品v在线| 精品日产1卡2卡| 久久这里只有精品中国| 麻豆乱淫一区二区| 欧美日本亚洲视频在线播放| 亚洲av免费高清在线观看| 在线a可以看的网站| 日韩制服骚丝袜av| 男人的好看免费观看在线视频| 国产亚洲精品av在线| 免费av毛片视频| 色播亚洲综合网| 一卡2卡三卡四卡精品乱码亚洲| 久久欧美精品欧美久久欧美| 一级毛片我不卡| 99久久人妻综合| 免费观看a级毛片全部| 美女cb高潮喷水在线观看| 亚洲电影在线观看av| 两个人视频免费观看高清| 成人综合一区亚洲| 亚洲综合色惰| 麻豆av噜噜一区二区三区| 亚洲激情五月婷婷啪啪| 99久久精品国产国产毛片| 欧美日韩综合久久久久久| 国产黄片视频在线免费观看| 天堂影院成人在线观看| 亚洲精品成人久久久久久| a级毛片a级免费在线| 欧美人与善性xxx| 中文字幕熟女人妻在线| 国产精品电影一区二区三区| 亚洲成人精品中文字幕电影| 国产精品美女特级片免费视频播放器| 人体艺术视频欧美日本| 久久99精品国语久久久| 啦啦啦啦在线视频资源| 久久久久久久久久久丰满| 91aial.com中文字幕在线观看| 三级毛片av免费| 老女人水多毛片| 久久久成人免费电影| 国产av在哪里看| 人妻少妇偷人精品九色| 日本免费一区二区三区高清不卡| 国内精品宾馆在线| av在线观看视频网站免费| 久久久久网色| 永久网站在线| 精品人妻熟女av久视频| 精品午夜福利在线看| 久久人妻av系列| 久久久久久大精品| 久久久a久久爽久久v久久| 91久久精品国产一区二区三区| 啦啦啦啦在线视频资源| 日韩欧美一区二区三区在线观看| 成年av动漫网址| 嫩草影院精品99| 成年版毛片免费区| 久久九九热精品免费| 神马国产精品三级电影在线观看| a级毛色黄片| 国产成人91sexporn| 高清在线视频一区二区三区 | av卡一久久| 久久久国产成人免费| 国产熟女欧美一区二区| 精品一区二区免费观看|