聚左旋乳酸和聚右旋乳酸可降解材料在醫(yī)療美容領(lǐng)域的應(yīng)用現(xiàn)狀

劉洋

【摘 要】聚乳酸材料憑借其獨(dú)特的優(yōu)勢在美容醫(yī)學(xué)中已得到了越來越廣泛的應(yīng)用，然而其不同異構(gòu)體由于其體內(nèi)代謝產(chǎn)物不同，在療效和安全性方面也不同。因此，本文對聚左旋乳酸和右旋乳酸材料的區(qū)別以及其在臨床中的應(yīng)用做一綜述，以期為科研和臨床工作中不同的需求提供參考依據(jù)。

【關(guān)鍵詞】聚左旋乳酸；聚右旋乳酸；功能性材料；膠原蛋白；注射填充

中圖分類號：R318.08 文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A 文章編號：1004-4949（2023）07-0179-04

Application Status of Poly-L-lactic acid and Poly-D-lactic Acid Degradable Materials in the Field of Medical Cosmetology

LIU Yang

（Ningbo Shiying Medical Beauty Clinic， Ningbo 315000， Zhejiang， China）

【Abstract】Polylactic acid materials have been more and more widely used in cosmetic medicine due to their unique advantages. However， different isomers have different efficacy and safety due to their different metabolites in vivo. Therefore， this article reviews the differences between poly-L-lactic acid and D-lactic acid materials and their clinical applications， in order to provide a reference for different needs in scientific research and clinical work.

【Key words】Poly-L-lactic acid； Poly-D-lactic acid； Functional materials； Collagen； Injection filling

衛(wèi)生和健康事業(yè)發(fā)展有賴于先進(jìn)醫(yī)療科學(xué)技術(shù)以及醫(yī)療材料的持續(xù)、快速、穩(wěn)定的發(fā)展。伴隨著中國醫(yī)學(xué)與高分子材料科學(xué)技術(shù)水平的不斷提升，聚乳酸材料憑借其環(huán)保性優(yōu)勢突破了傳統(tǒng)醫(yī)療材料的應(yīng)用框架、模式、種類的限制，已在醫(yī)學(xué)各領(lǐng)域之中得到了廣泛推廣與應(yīng)用，并取得較多的實質(zhì)性應(yīng)用效果。從骨折內(nèi)固定材料、眼科植入材料、組織工程支架材料、藥物控釋材料到醫(yī)學(xué)美容、領(lǐng)域都有廣泛的應(yīng)用。隨著醫(yī)美再生時代的到來，聚左旋乳酸作為再生醫(yī)美的代表材料，因為它自然的膠原蛋白生長作用，越來越多地被廣大醫(yī)生和求美者所接受。ISAPS統(tǒng)計報告數(shù)據(jù)顯示采用面部填充劑治療人數(shù)已是手術(shù)治療的20倍，超過250萬人[1]。占位填充產(chǎn)品主要有膠原蛋白、透明質(zhì)酸鈉、PMMA、羥基磷灰石鈣等，通過占位臨時解決容量問題。再生產(chǎn)品聚乳酸面部填充劑等能夠誘導(dǎo)膠原蛋白再生，有效改善面部松弛、皺紋等問題。本文將集中闡述聚乳酸在美容醫(yī)學(xué)中的應(yīng)用，以期為臨床應(yīng)用提供一定參考。

1 PLLA和PDLA的代謝過程及異同點(diǎn)

聚乳酸（polylactic acid，PLA）是一種生物相容性材料，具有優(yōu)異的機(jī)械強(qiáng)度、易加工性和良好的生物降解性[2-5]。由于這些原因，PLA已在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域得到廣泛應(yīng)用[6，7]。乳酸以兩種立體異構(gòu)體的形式存在，將平面偏振光左旋的叫S或L（+）-乳酸，將偏振光右旋的叫R或D（-）-乳酸。將相同比例的右旋乳酸（D-乳酸）和左旋乳酸（L-乳酸）混合后，對偏振光的旋轉(zhuǎn)相互抵消，稱為消旋乳酸。相應(yīng)的聚乳酸按照旋光度分類成聚左旋乳酸（Poly-L-Lactic Acid，PLLA）、聚右旋乳酸（Poly-D-Lactic Acid，PDLA）或聚消旋乳酸（Poly DL-lactic acid，PDLLA）。

PLLA在人體內(nèi)水解成單體的L-乳酸是人體天然存在的物質(zhì)，在細(xì)胞中L-乳酸可以在乳酸脫氫酶的作用下被氧化為丙酮酸，直接用作三羧酸循環(huán)的燃料，完全代謝為二氧化碳、水[8]。這個過程同時提供了生命活動所需要的煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）來保持三磷酸腺苷（ATP）。

同樣，PDLA在體內(nèi)被水解成單體D-乳酸，但其進(jìn)一步的代謝卻非常有限。乳酸脫氫酶（LDH）是一種煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）依賴性酶，其介導(dǎo)丙酮酸和乳酸的雙向轉(zhuǎn)化，同時輔因子NAD+的氧化和還原。LDH是由LDH-A和LDH-B兩個亞基組成的四聚體，LDH-A對丙酮酸具有比LDH-B更高的親和力和Vmax。因此，LDH-A，特別是LDH-5四聚體（由LDH-A的4個亞基組成），將丙酮酸分解為乳酸。相比之下，LDH-B將乳酸轉(zhuǎn)化為丙酮酸，允許細(xì)胞使用乳酸作為氧化代謝的營養(yǎng)來源。乳酸的L-和D-立體異構(gòu)體均通過LDH酶產(chǎn)生并代謝為丙酮酸。然而，LDH具有立體選擇性，因此D-乳酸的產(chǎn)生和代謝需要D-LDH，而L-乳酸需要L-LDH。乳酸的生理血清濃度為1～2 mmol/L，L-乳酸是主要的生理對映體。在正常條件下，D-乳酸與L-乳酸的血漿比例估計為1∶100[9]。L-LDH催化L-乳酸和丙酮酸之間的雙向反應(yīng)，然而，人D-LDH催化從D-乳酸到丙酮酸的單向轉(zhuǎn)化[9]。L-乳酸是由L-LDH介導(dǎo)的從葡萄糖（65%）和丙氨酸（16%～20%）代謝中獲得的丙酮酸氧化產(chǎn)生的。相反，D-LDH不催化丙酮酸轉(zhuǎn)化為D-乳酸。L-乳酸通過L-LDH在細(xì)胞質(zhì)和線粒體內(nèi)迅速代謝為丙酮酸，而D-乳酸的代謝僅發(fā)生在線粒體的內(nèi)，故其代謝效率非常有限。

近期有關(guān)研究已將D-乳酸脫氫酶（D-LDH）與病理狀況聯(lián)系起來[10]。D-LDH的組織差異表達(dá)可能與某些神經(jīng)病理條件有關(guān)。小牛D-乳酸酸中毒會產(chǎn)生多種神經(jīng)系統(tǒng)體征，并發(fā)展為與血清D-乳酸濃度相關(guān)的昏迷和平臥。尚不清楚D-乳酸的這種增加是否與D-LDH缺陷有關(guān)。D-乳酸性腦病是一種罕見的可逆性神經(jīng)系統(tǒng)綜合征，發(fā)生于短腸綜合征患者。D-乳酸抑制大腦中的線粒體呼吸，這可能是由于D-LDH活性低，干擾了丙酮酸和L-乳酸作為線粒體呼吸底物的利用。D-乳酸還可作為星形膠質(zhì)細(xì)胞代謝抑制劑發(fā)揮作用，并致使D-乳酸腦病的發(fā)生。此外，在D-LDH突變導(dǎo)致D-乳酸血液水平升高的患者中，其與輕度小腦共濟(jì)失調(diào)、張力減退、認(rèn)知功能障礙，高尿酸血癥和痛風(fēng)相關(guān)。

關(guān)于D-乳酸在不同生理和病例情況下體內(nèi)的最終完整代謝過程尚未明確，還需要進(jìn)一步的研究。由于其僅能在線粒體內(nèi)轉(zhuǎn)化成丙酮酸，與PLLA相比，其轉(zhuǎn)化效率較低，有引起體內(nèi)積蓄造成各種損害的風(fēng)險。因此，PDLA的臨床應(yīng)用受到一定的限制，而PLLA的應(yīng)用則更加廣泛。而對于PDLLA，其在體內(nèi)被分解為PDLA和PLLA各一半，因此依然有引發(fā)不良反應(yīng)甚至中毒的顧慮。近期有發(fā)生一例23歲女性在眉間注射PDLLA后突然失明的案例，提醒美容醫(yī)生在選擇材料以及注射過程應(yīng)該多加警惕[11]。

2 PLLA和PDLA材料的生理特性

PLLA材料自1999年在歐洲上市用于醫(yī)學(xué)美容，距今已有23年的歷史，并且保持長久不衰。自2004年獲得FDA批準(zhǔn)，就更加廣泛的被應(yīng)用，而中國也在2021年批準(zhǔn)的第一個三類醫(yī)療器械可注射PLA類面部填充劑。PLLA面部填充劑都可以觀察到Ⅰ型膠原和Ⅲ型膠原的生成，但由于制作工藝專和雜質(zhì)處理程序，使得填充劑有各自的特殊性，例如組織炎癥反應(yīng)等。

PDLA材料也被廣泛應(yīng)用于醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，如一次性輸液用具、免拆型手術(shù)縫合線；藥物控釋、緩釋包裝劑；組織工程支架、骨固定及骨修復(fù)材料、注射用微膠囊、微球、埋植劑及動物器官支撐彈性體等材料。

可見，兩種手性異構(gòu)體的實際應(yīng)用是有差異的。有研究探索了PLLA和PDLA材料作為真皮注射材料的差異，用不同的PLA微球注入豚鼠背部皮膚，觀察皮膚炎癥和膠原蛋白再生情況[12]，結(jié)果如下。

2.1 炎癥反應(yīng) 炎癥是機(jī)體對外來損傷所產(chǎn)生的一種防御性反應(yīng)，這種防御同樣會損傷機(jī)體自身，帶來很大的危害。例如對人體自身組織的攻擊、發(fā)生在透明組織的炎癥等等。在炎癥過程中，一方面損傷因子直接或間接造成組織和細(xì)胞的破壞，另一方面通過炎癥充血和滲出反應(yīng)，以稀釋、殺傷和包圍損傷因子。同時通過實質(zhì)和間質(zhì)細(xì)胞的再生使受損的組織得以修復(fù)和愈合。因此可以說炎癥是損傷和抗損傷的統(tǒng)一過程。HE染色檢測局部炎癥反應(yīng)結(jié)果顯示，PLLA注射后未檢測到明顯的炎癥反應(yīng)。相比之下，PDLA組的炎癥反應(yīng)明顯高于PLLA組。免疫熒光法檢測注射部位周圍組織IL-1β、IL-6和TNF-α三種炎性細(xì)胞因子表達(dá)水平。PDLA組炎癥反應(yīng)高于其他組。半定量結(jié)果顯示，PDLA刺激產(chǎn)生的IL-1β、IL-6和TNF-α表達(dá)水平是PLLA的3.2、2.5和2.0倍。與HE染色結(jié)果一致，顯示PLLA具有良好的生物相容性，更適合作為真皮填充劑。

2.2 膠原再生能力 為了評估不同PLA微球?qū)δz原再生的影響，通過膠原纖維染色的經(jīng)典技術(shù)Masson染色和特異性的天狼星紅染色檢測膠原蛋白。Masson染色結(jié)果顯示，注射后PLLA組中的膠原纖維排列正常緊密。PDLA組的膠原密度明顯低于PLLA組。天狼星紅染色的結(jié)果顯示，注射后3天所有組均觀察到大量Ⅰ型膠原纖維（紅色和黃色）。第7天，PLLA組中產(chǎn)生了Ⅲ型膠原纖維，在圖中顯示為綠色。這種差異在第30天被放大，此時PLLA組新生膠原蛋白遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過PDLA組。PLLA組Ⅰ型膠原蛋白含量仍為84.7%，Ⅲ型膠原蛋白含量為15.1%。膠原蛋白總量是PDLA組膠原蛋白的1.4倍。結(jié)果顯示，PLLA對組織膠原再生的作用最顯著，更適合作為真皮填充劑使用。

3 聚乳酸在醫(yī)美中的臨床應(yīng)用

PLA由于產(chǎn)品生物相容性好在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域有廣泛的應(yīng)用，包括PLLA和PDLA。但是由于PLLA在體內(nèi)的代謝更加的徹底，所以在醫(yī)美領(lǐng)域，有著更好的應(yīng)用空間。但是PDLA和PLLA在此領(lǐng)域的應(yīng)用，有著更多安全性的顧慮和限制[13]。以下主要來介紹PLLA在醫(yī)美領(lǐng)域中的應(yīng)用。

3.1 PLLA的注射作用機(jī)制及相關(guān)生物反應(yīng) PLLA通過注射方式，直接作用于真皮層及皮下，可有效促進(jìn)和加速細(xì)胞再生，促進(jìn)膠原蛋白合成，進(jìn)而生成纖維組織以及重建細(xì)胞的深層網(wǎng)狀纖維結(jié)構(gòu)，并達(dá)到改善膚質(zhì)的作用。PLLA一般于注射后1周內(nèi)被組織包裹，半月后，炎癥減輕表現(xiàn)為炎癥細(xì)胞減少，膠原蛋白數(shù)量上升，并于注射后 6個月，膠原蛋白產(chǎn)量持續(xù)增加，巨噬細(xì)胞，纖維細(xì)胞的數(shù)量繼續(xù)減少，炎癥反應(yīng)基本恢復(fù)至治療前水平[14-16]。在注射后的6～24個月，膠原蛋白持續(xù)形成后，PLLA微粒周圍包裹的Ⅰ型膠原蛋白明顯增加[17]。在療程治療后的24個月內(nèi)，PLLA通過乳酸代謝的相同過程進(jìn)行代謝和人體內(nèi)自然降解[18]。

3.2 PLLA在醫(yī)美領(lǐng)域的適應(yīng)證、臨床療效及安全性 PLLA可以用于全面部（非骨性結(jié)構(gòu)的位置）、頸/胸部、雙手背部、臀部、內(nèi)側(cè)踝關(guān)節(jié)、皮膚等 。在面部治療時，取得了很好的美容效果，并且患者生命質(zhì)量可明顯提高。PLLA也可以用于軟組織容量不足以及軀干年輕化的治療，淡化頸紋，刺激膠原蛋白再生。有臨床醫(yī)生用于頸部胸部的膠原填充，患者滿意度高達(dá)91.6%[19]。對于有臀部增大需求的患者，PLLA的治療效果也很不錯[20-22]。有研究顯示[23]，24名婦女接受了皮下切除術(shù)，然后進(jìn)行了PLLA注射，皮膚科醫(yī)生專家小組根據(jù)全球美學(xué)改善量表（GAIS）評估照片前后，最常見的GAIS評分是“很大的改善”。對于踝部解剖區(qū)，由于該部位皮下層有限，通常因無法用肌肉或者筋膜來覆蓋移植物，而不在此部位采用異體植入的方式。也有采用自體脂肪移植，但由于該部位血管分布較少，自體脂肪移植效果也不佳[24，25]。而注射性PLLA可以提供可預(yù)測的和可以重復(fù)的臨床實踐效果，且不會導(dǎo)致供體部位發(fā)病，通?？梢詰?yīng)用于此部位的臨床美學(xué)治療；對于腹部的臨床經(jīng)驗也表明，聚L-乳酸注射耐受性良好，美學(xué)效果理想[26]。

4 總結(jié)

再生產(chǎn)品聚乳酸注射填充在醫(yī)美中的應(yīng)用越來越廣泛和普及，但是PLLA和PDLA由于降解產(chǎn)物不同在生物及醫(yī)藥領(lǐng)域中的應(yīng)用存在明顯區(qū)別。PLLA的代謝產(chǎn)物L(fēng)-乳酸是人體天然存在的物質(zhì)，最終完全代謝為二氧化碳、水，而聚右旋乳酸（PDLA）降解的D-乳酸可能會累積導(dǎo)致酸中毒，因此是PLLA作為聚乳酸品類的代表，有著更為廣闊的應(yīng)用和發(fā)展前景，引領(lǐng)醫(yī)美學(xué)科的蓬勃發(fā)展。

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編輯 柴泛宇