脊髓損傷后膀胱組織結(jié)構(gòu)變化的研究進(jìn)展

張燦 盧晶晶 全仁夫 沈英飛

[摘要] 神經(jīng)源性膀胱是脊髓損傷后的常見并發(fā)癥，以往的研究多集中在脊髓功能的恢復(fù)，以促進(jìn)膀胱功能恢復(fù)，忽視了膀胱自身的變化，因此本文將從脊髓損傷后膀胱的形態(tài)學(xué)變化、膀胱組織蛋白結(jié)構(gòu)的變化、尿路上皮細(xì)胞的變化以及膀胱組織細(xì)胞凋亡情況等4個(gè)方面來闡述脊髓損傷后膀胱的病理變化，為脊髓損傷后神經(jīng)源性膀胱的治療提供新的思路和方向。

[關(guān)鍵詞] 脊髓損傷；神經(jīng)源性膀胱；膀胱組織結(jié)構(gòu)

[中圖分類號(hào)] R561.3? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A? ? ? [DOI] 10.3969/j.issn.1673-9701.2023.02.029

脊髓損傷（spinal cord injury， SCI）導(dǎo)致的神經(jīng)源性膀胱是脊髓損傷后最常見的并發(fā)癥，占20%～50%[1]，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，但目前關(guān)于該疾病的治療及膀胱管理尚無“金標(biāo)準(zhǔn)”[2]。長(zhǎng)期以來，脊髓損傷后尿潴留的治療焦點(diǎn)都集中在脊髓受損節(jié)段的功能重建，而忽略了膀胱本身的變化。但人體的排尿反射是在大腦高級(jí)中樞、脊髓低級(jí)中樞及膀胱三者共同協(xié)調(diào)制約下完成的，三者中任何一個(gè)部分發(fā)生病變，都會(huì)導(dǎo)致排尿功能異常，隨著研究的不斷深入，研究人員發(fā)現(xiàn)SCI后膀胱的形態(tài)、組織結(jié)構(gòu)以及尿路上皮細(xì)胞的改變對(duì)膀胱的排尿功能產(chǎn)生重要影響。因此，深入了解SCI后膀胱的變化機(jī)制，對(duì)進(jìn)一步探討治療SCI后神經(jīng)源性膀胱的新方向和新方法有非常重要的意義。筆者就近年來這方面的研究進(jìn)行綜述。

1? SCI后膀胱的形態(tài)學(xué)變化

人體從產(chǎn)生尿意到尿液排出，需要大腦皮質(zhì)、脊髓、膀胱的共同控制與協(xié)調(diào)。脊髓損傷后因脊髓傳導(dǎo)通路受損，導(dǎo)致膀胱逼尿肌和括約肌失去了大腦和脊髓的調(diào)節(jié)與支配，引起膀胱神經(jīng)性功能紊亂，導(dǎo)致神經(jīng)源性膀胱形成，病程日久又會(huì)導(dǎo)致膀胱內(nèi)壓增高，使膀胱長(zhǎng)期處于緊張狀態(tài)，誘發(fā)了膀胱的形態(tài)學(xué)改變。對(duì)SCI后尿潴留患者膀胱行CT掃描，發(fā)現(xiàn)患者膀胱肌肉纖維組織肌束增粗，伴有肌小梁的肥大，并呈現(xiàn)“波浪狀”的改變，膀胱整體出現(xiàn)膀胱頸狹窄，肌小梁之間出現(xiàn)各種憩室樣的隆起，膀胱呈現(xiàn)“氣球樣”改變，導(dǎo)致尿潴留的加重[3]；膀胱MR檢查不僅證實(shí)上述改變，還發(fā)現(xiàn)神經(jīng)源性膀胱的典型“塔狀”改變[4]。上述變化是導(dǎo)致SCI患者膀胱內(nèi)壓增高及尿動(dòng)力學(xué)改變的重要因素，其治療旨在減輕膀胱內(nèi)壓，防止膀胱的繼發(fā)性損傷。

除了宏觀可見的形態(tài)變化外，SCI后膀胱組織的微觀結(jié)構(gòu)也發(fā)生了改變。Johnston等[5]在對(duì)大鼠T8/9節(jié)段脊髓橫斷損傷5周后，通過尿動(dòng)力學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)大鼠膀胱呈低壓高順應(yīng)性，進(jìn)一步的病理學(xué)檢測(cè)結(jié)果表明SCI神經(jīng)源性膀胱大鼠的膀胱組織增厚，逼尿肌細(xì)胞增生肥大伴有數(shù)量減少，細(xì)胞排列紊亂、肌間結(jié)締組織增加，逼尿肌形態(tài)、數(shù)量及排列結(jié)構(gòu)改變可能是膀胱順應(yīng)性降低的重要原因[6-7]；現(xiàn)代研究表明，膀胱順應(yīng)性降低除了上述變化外，其病理基礎(chǔ)可能還與膀胱組織中的膀胱Cajal間質(zhì)細(xì)胞（interstitial cells of Cajal，ICC）增多加重膀胱的纖維化密切相關(guān)，這些變化被認(rèn)為是膀胱順應(yīng)性降低的基礎(chǔ)?？镬o之等[8]發(fā)現(xiàn)T10節(jié)段脊髓損傷大鼠第14天時(shí)的膀胱最大容量較第7天明顯下降，且SCI大鼠的膀胱肌纖維肥大增生，層次增多增厚，上皮組織的層次和數(shù)量也增多，并伴有固有層及黏膜層附近出血，炎性組織浸潤(rùn)伴有細(xì)胞結(jié)構(gòu)組織破壞，膀胱局部肌肉層可見散在的表面顆粒狀肥大細(xì)胞，因此認(rèn)為SCI后膀胱功能障礙還可能與膀胱組織炎癥反應(yīng)及細(xì)胞組織損害有關(guān)。李景興等[9]研究了L3水平脊髓橫斷損傷模型，并未發(fā)現(xiàn)膀胱組織的纖維化增厚，卻發(fā)現(xiàn)SCI可導(dǎo)致膀胱壁變薄，伴有上皮組織紊亂、脫落，膀胱組織中可見大量空泡細(xì)胞及大量中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)，以及大量血管外異常出血或嚴(yán)重毛細(xì)血管擴(kuò)張。Breyer等[10]認(rèn)為導(dǎo)致上述研究結(jié)果不一致的原因可能與脊髓損傷方式有關(guān)，根據(jù)損傷方式的不同，膀胱活動(dòng)方式可表現(xiàn)為尿失禁或尿潴留，但不管何種表現(xiàn)形式，均可導(dǎo)致膀胱組織功能變化，引起膀胱功能障礙。張?jiān)吕椎萚11]發(fā)現(xiàn)大鼠脊髓圓錐損傷后，膀胱逼尿肌及其神經(jīng)肌肉接頭組織發(fā)生系列形態(tài)學(xué)變化，逼尿肌超微結(jié)構(gòu)可見肌細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)擴(kuò)張、線粒體腫脹，膠原纖維組織增多，從而降低了逼尿肌彈性。廖利民等[12]在SCI患者的膀胱標(biāo)本組織超微結(jié)構(gòu)中同樣發(fā)現(xiàn)肌細(xì)胞組織形態(tài)、細(xì)胞排列、細(xì)胞間連接等都發(fā)生變化，具體表現(xiàn)為細(xì)胞組織形態(tài)的不規(guī)則、細(xì)胞排列的紊亂、細(xì)胞間連接的減少；除了上述變化外，肌細(xì)胞核增大以及肌細(xì)胞胞膜的病理變化等也是引起SCI后膀胱功能障礙的重要因素[13]。

2? SCI后膀胱組織蛋白結(jié)構(gòu)的變化

在正常人的生理過程中，排尿反射由中樞神經(jīng)系統(tǒng)控制，通過神經(jīng)沖動(dòng)控制膀胱逼尿肌與尿道括約肌的收縮舒張，共同構(gòu)成一個(gè)完整的排尿反射。但在大部分對(duì)SCI后神經(jīng)源性膀胱的治療中，往往只重視恢復(fù)脊髓功能，忽視了膀胱平滑肌自身的功能表達(dá)。韓國(guó)一項(xiàng)研究通過篩查近1000個(gè)膀胱位點(diǎn)的蛋白組式，最終發(fā)現(xiàn)4個(gè)與膀胱逼尿肌功能相關(guān)的蛋白，即平滑肌特異性蛋白（smooth muscle 22，SM22）、S100A11蛋白、熱休克蛋白20（heat shock protein，Hsp20）以及14-3-3蛋白[14]。SM22蛋白主導(dǎo)著膀胱平滑肌的收縮，S100A11蛋白具有抗細(xì)胞凋亡的作用，Hsp20和14-3-3蛋白功能類似，二者的結(jié)合可導(dǎo)致Hsp20的磷酸化。SCI后會(huì)導(dǎo)致上述蛋白表達(dá)降低，共同誘導(dǎo)平滑肌松弛，加重神經(jīng)源性膀胱癥狀。Zeng等[15]研究顯示，T10、T11節(jié)段SCI大鼠的逼尿肌中的自噬蛋白LC3mRNA的表達(dá)水平升高明顯，自噬可作為神經(jīng)源性膀胱自我修復(fù)、更新和保護(hù)的機(jī)制，其表達(dá)水平的升高，表明了膀胱蛋白組織結(jié)構(gòu)遭到破壞。李芮志等[16]研究顯示，SCI大鼠痙攣性膀胱逼尿肌內(nèi)神經(jīng)肽物質(zhì)神經(jīng)肽Y、P物質(zhì)等的表達(dá)明顯減少，這可能與脊髓損傷后神經(jīng)源性膀胱形成有關(guān)。Shunmugavel等[17]發(fā)現(xiàn)SCI大鼠膀胱平滑肌受到刺激可導(dǎo)致誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（inducible nitric oxide synthase，iNOS）表達(dá)增加，不僅會(huì)加重膀胱組織的纖維化，而且iNOS產(chǎn)生的NO阻滯了β-腎上腺素能受體，引起膀胱儲(chǔ)尿期逼尿肌松弛；史曉東等[18]對(duì)T8、T12 SCI大鼠膀胱平滑肌染色發(fā)現(xiàn)，膀胱逼尿肌中乙酰膽堿酯酶（acetylcholinesterase，AchE）纖維減少、α-SMA表達(dá)增高，二者共同作用導(dǎo)致了膀胱順應(yīng)性降低；Wada等[19]發(fā)現(xiàn)SCI大鼠膀胱逼尿肌及黏膜中神經(jīng)生長(zhǎng)因子（nerve growth factor，NGF）蛋白水平升高，導(dǎo)致了膀胱中非空洞收縮曲線面積擴(kuò)大，膀胱壓力增加，可能與C纖維膀胱傳入通路中瞬時(shí)受體電位香草酸通道（tansient receptor potential vanilloid，TRPV1）和疼痛離子通道（transient receptor potential A1，TPRA1）的超氧化性有關(guān)；Zhao等[20]研究認(rèn)為TGF-β1/Smad3信號(hào)通過參與了SCI大鼠逼尿肌中CX43蛋白水平的下調(diào)，導(dǎo)致了膀胱功能障礙。除了上述直接作用于膀胱組織的蛋白外，作為門控系統(tǒng)的超極化激活環(huán)核苷酸門控通道蛋白通過影響細(xì)胞內(nèi)外電解質(zhì)水平來調(diào)節(jié)膀胱功能，HCN通道激活后促進(jìn)Ca2+流入細(xì)胞參與調(diào)節(jié)膀胱中ICC樣細(xì)胞的起搏活動(dòng)，改善逼尿肌的亢進(jìn)狀態(tài)。多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)膀胱組織中HCN1蛋白表達(dá)增加可增加ICC-LCs的興奮性，膀胱出現(xiàn)無抑制收縮，導(dǎo)致尿失禁、尿潴留[21]。

3? SCI后尿路上皮細(xì)胞的變化

膀胱尿路上皮細(xì)胞由淺表層、中間細(xì)胞層、基底細(xì)胞層三部分構(gòu)成，是膀胱黏膜的重要組成部分，是尿液和血液之間的物理屏障，可保護(hù)潛在的肌肉、神經(jīng)和血管組織免受尿液中正常或非正常的有毒因子侵害。Kullmann等[22]研究發(fā)現(xiàn)SCI可導(dǎo)致膀胱上皮細(xì)胞淺表層的“傘狀細(xì)胞”丟失，而在損傷后28d丟失區(qū)域可表現(xiàn)出角蛋白和其他分化標(biāo)記物的異常表達(dá)，卻沒有觀察到“傘狀細(xì)胞”再生，因此猜測(cè)SCI可能造成膀胱上皮細(xì)胞的永久性損傷，從而導(dǎo)致膀胱神經(jīng)、肌肉受損。對(duì)SCI后1～2h的膀胱組織進(jìn)行切片檢查，發(fā)現(xiàn)尿皮細(xì)胞之間的緊密連接中斷，尿皮形態(tài)變化顯著，此變化可能與SCI后去甲腎上腺素的釋放導(dǎo)致SCI后膀胱自主活動(dòng)增加有關(guān)[23]；還有研究顯示，在SCI神經(jīng)源性膀胱的動(dòng)物試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)了SCI后尿皮細(xì)胞間屏障通透性的變化，可能與SCI后一氧化氮的過度釋放有關(guān)[24]；另外，SCI后傳出神經(jīng)可刺激肥大細(xì)胞釋放組胺、緩激肽、前列腺素、白三烯和蛋白酶等，可刺激尿路上皮細(xì)胞并導(dǎo)致細(xì)胞間連接中斷[25]。

隨著現(xiàn)代研究的進(jìn)一步深入，研究者發(fā)現(xiàn)膀胱尿路上皮細(xì)胞不僅是一個(gè)屏障，還發(fā)揮著“神經(jīng)元樣”功能，科學(xué)家在尿皮細(xì)胞上已發(fā)現(xiàn)受體包括p75神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)蛋白受體（neurotrophin receptor p75，p75NTR）、嘌呤能受體、瞬態(tài)受體電位通道、PIEZO2受體等。尿路上皮細(xì)胞通過受體釋放的化學(xué)介質(zhì)延伸于整個(gè)膀胱肌肉組織和神經(jīng)叢中，改變膀胱神經(jīng)興奮性，影響膀胱排尿功能。研究發(fā)現(xiàn)，T8～T9節(jié)段損傷后神經(jīng)源性膀胱大鼠的逼尿肌膜層中p75NTR表達(dá)增強(qiáng)并伴有尿路上皮細(xì)胞損傷，抑制p75NTR的表達(dá)可促進(jìn)尿皮細(xì)胞修復(fù)，改善神經(jīng)源性膀胱功能，因此p75NTR在神經(jīng)源性膀胱形成過程中發(fā)揮著重要作用[26]。Ferguson等[27]通過抑制SCI大鼠膀胱尿路上皮細(xì)胞中P2X3R的表達(dá)，導(dǎo)致膀胱功能減退，其可能與抑制尿路上皮中P2X3受體、阻止大鼠膀胱嘌呤能脫尿膜收縮的脫敏有關(guān)。Munoz等[28]通過降低SCI后神經(jīng)源性膀胱大鼠膀胱組織中P2X7R的水平，抑制大鼠尿路上皮細(xì)胞中P2X3R的表達(dá)，以減弱膀胱的過度興奮性，其機(jī)制可能與P2X3R表達(dá)下調(diào)所介導(dǎo)的小膠質(zhì)細(xì)胞數(shù)目減少有關(guān)。Grundy等[29]研究發(fā)現(xiàn)SCI大鼠膀胱組織中P2X受體表達(dá)增強(qiáng)與瞬態(tài)受體電位通道表達(dá)的增強(qiáng)密切相關(guān)；Yang等[30]對(duì)膀胱容量小、膀胱收縮能力強(qiáng)的患者進(jìn)行研究時(shí)發(fā)現(xiàn)，其膀胱組織中TRPV1表達(dá)升高明顯，這被認(rèn)為是神經(jīng)源性膀胱形成的重要因素；Yoshizawa等[31]對(duì)SCI大鼠膀胱內(nèi)應(yīng)用TRPV1激動(dòng)劑誘導(dǎo)C纖維脫敏，并觀察發(fā)現(xiàn)膀胱-血管反射增強(qiáng)，膀胱興奮性增加，進(jìn)一步探討發(fā)現(xiàn)其機(jī)制可能與膀胱傳入神經(jīng)元的瞬時(shí)受體電位（transient receptor potential，TRP）通道增加有關(guān)；特定TRP通道基因傳入的過分興奮性可導(dǎo)致誘導(dǎo)逼尿肌過度活動(dòng)，其機(jī)制可能與NGF依賴性變化有關(guān)[32]。Marshall等[33]研究表明，尿皮細(xì)胞中的PIEZO2蛋白控制著人體的排尿，當(dāng)缺乏PIEZO2蛋白時(shí)會(huì)出現(xiàn)膀胱充盈感的缺失，同時(shí)控制尿道的肌肉也會(huì)出現(xiàn)異常的排尿反射，導(dǎo)致尿失禁。但目前關(guān)于該蛋白在SCI后神經(jīng)源性膀胱形成的原因中扮演何種重要角色，還處于研究中，仍需要大量科學(xué)試驗(yàn)來探討和發(fā)現(xiàn)。

4? SCI后膀胱組織細(xì)胞凋亡的變化

SCI后膀胱組織細(xì)胞也會(huì)發(fā)生變化。艾坤等[34]通過酶聯(lián)免疫吸附法發(fā)現(xiàn)SCI后大鼠膀胱逼尿肌組織中的半胱氨酸-天冬氨酸蛋白酶（Caspase）-3陽性細(xì)胞計(jì)數(shù)明顯高于空白組；Xu等[35]發(fā)現(xiàn)SCI后神經(jīng)源性膀胱大鼠的逼尿肌組織中除了Caspase-3表達(dá)升高外，細(xì)胞色素C及活化的Caspase-9蛋白表達(dá)也顯著升高；王文婷等[36]發(fā)現(xiàn)SCI大鼠膀胱內(nèi)nNOS的表達(dá)降低而Caspase-3表達(dá)增加，一方面可能是由于神經(jīng)遞質(zhì)的釋放減少，導(dǎo)致尿道平滑肌松弛障礙；另一方面是nNOS的凋亡使傳入減少，進(jìn)一步引起抑制性神經(jīng)遞質(zhì)NO釋放減少，最終導(dǎo)致痙攣性膀胱的發(fā)生。上述研究均表明細(xì)胞凋亡因子在SCI后神經(jīng)源性膀胱形成中發(fā)揮著重要作用，通過對(duì)凋亡細(xì)胞因子進(jìn)行抑制干預(yù)，均可改善神經(jīng)源性膀胱癥狀，為神經(jīng)源性膀胱的治療提供了理論基礎(chǔ)。

5? 結(jié)語

人體排尿主要由大腦、脊髓及膀胱三者共同參與完成，而膀胱作為儲(chǔ)尿及排尿最直接的參與器官，直接影響到患者的病情預(yù)后及生活質(zhì)量，SCI后膀胱組織結(jié)構(gòu)、逼尿肌中的蛋白表達(dá)、尿路上皮細(xì)胞的變化以及膀胱組織細(xì)胞的凋亡等均是神經(jīng)源性膀胱形成的重要因素，在膀胱功能恢復(fù)中發(fā)揮著重要作用，隨著對(duì)機(jī)制的深入研究，將SCI后膀胱組織變化與現(xiàn)有的大腦及脊髓等控制中樞的變化的研究結(jié)果進(jìn)行整合，對(duì)完善和補(bǔ)充SCI后神經(jīng)源性膀胱形成機(jī)制具有重要意義，為以后探尋SCI后新的神經(jīng)源性膀胱的治療方法提供新的思路和新的方法。

[參考文獻(xiàn)]

[1]PIATT J A， NAGATA S， ZAHL M， et al. Problematic secondary health conditions among adults with spinal cord injury and its impact on social participation and daily life[J]. J Spinal Cord Med， 2016， 39（6）： 693698.

[2]CONSORTIUM FOR SPINAL CORD MEDICINE. Bladder management for adults with spinal cord injury： a clinical practice guideline for health-care providers[J]. J Spinal Cord Med， 2006， 29（5）： 527573.

[3]景國(guó)亮， 蔣梅. 神經(jīng)源性膀胱的CT表現(xiàn)[J]. 中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合影像學(xué)雜志， 2014， 12（3）： 294296.

[4]胡明哲， 邱乾德. 神經(jīng)源性膀胱的MRI診斷[J]. 醫(yī)學(xué)影像學(xué)雜志， 2010， 20（4）： 540541.

[5]JOHNSTON L， CUNNINGHAM R M， YOUNG J S， et al. Altered distribution of interstitial cells and innervation in the rat urinary bladder following spinal cord injury[J]. J Cell Mol Med， 2012， 16（7）： 15331543.

[6]趙耀瑞， 郜海濤， 劉奔， 等. 大鼠脊髓橫斷后不同時(shí)期膀胱順應(yīng)性和形態(tài)學(xué)變化[J]. 中華實(shí)驗(yàn)外科雜志， 2016， 33（6）： 14581460.

[7]趙耀瑞， 李航， 郜海濤， 等. 大鼠脊髓橫斷后不同時(shí)期膀胱Cajal間質(zhì)細(xì)胞變化與膀胱順應(yīng)性的關(guān)系[J]. 中華實(shí)驗(yàn)外科雜志， 2017， 34（12）： 20502053.

[8]匡靜之， 張泓， 艾坤， 等. 電針對(duì)骶上脊髓損傷后神經(jīng)源性膀胱大鼠膀胱最大容量和組織形態(tài)的影響[J].湖南中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)， 2014， 34（1）： 4750.

[9]李景興， 張泓， 艾坤， 等. 電針對(duì)骶髓損傷后神經(jīng)源性膀胱容量及其組織形態(tài)學(xué)的影響[J]. 中國(guó)組織工程研究， 2013， 17（50）： 86978702.

[10]BREYER B N ， FANDEL T M ， ALWAAL A ， et al. Comparison of spinal cord contusion and transection： functional and histological changes in the rat urinary bladder[J]. BJU Int， 2017， 119（2）： 333341.

[11]張?jiān)吕祝?盛珺， 侯春林， 等. 脊髓圓錐損傷膀胱功能重建術(shù)后大鼠逼尿肌顯微結(jié)構(gòu)變化研究[J]. 中國(guó)修復(fù)重建外科雜志， 2013， 27（7）： 836842.

[12]廖利民， 葉云龍， 邱志勇， 等. 神經(jīng)源性膀胱A型肉毒毒素膀胱壁注射后逼尿肌超微結(jié)構(gòu)觀察[J]. 上海交通大學(xué)學(xué)報(bào)（醫(yī)學(xué)版）， 2008， 4（7）： 771774.

[13]KIKUNO N， KAWAMOTO K， HIRATA H， et al. Nerve growth factor combined with vascular endothelial growth factor enhances regeneration of bladder acellular matrix graft in spinal cord injury-induced neurogenic rat bladder[J]. BJU Int， 2010， 103（10）： 14241428.

[14]JI-YOUNG L， JO K B， GYUJIN S， et al. Spinal cord injury markedly altered protein expression patterns in the affected rat urinary bladder during healing stages[J]. J Korean Med Sci， 2011， 26（6）： 814823.

[15]ZENG F S， ZHANG L， CUI B J， et al. Expression of autophagy in different stages of neurogenic bladder after spinal cord injury in rats[J]. Spinal Cord， 2017 55（9）： 834839.

[16]李芮志， 周謀望， 曾凡碩. 大鼠脊髓損傷痙攣性膀胱中神經(jīng)肽含量的觀察[J]. 中華醫(yī)學(xué)雜志， 2012， 4（15）： 10581061.

[17]SHUNMUGAVEL A ， KHAN M ， HUGHES F M ， et al. S‐Nitrosoglutathione protects the spinal bladder： novel therapeutic approach to post‐spinal cord injury bladder remodeling[J]. Neurourol Urodynam， 2015， 34（6）： 519526.

[18]史曉東， 胥少汀， 劉智， 等. 兔脊髓不同平面損傷后尿流動(dòng)力與膀胱AchE、α-SMA表達(dá)的研究[J]. 中國(guó)脊柱脊髓雜志， 2002， 4（5）： 3942， 83.

[19]WADA N， SHIMIZU T， SHIMIZU N， et al. The effect of neutralization of nerve growth factor （NGF） on bladder and urethral dysfunction in mice with spinal cord injury[J]. Neurourol Urodynam， 2018， 37（6）： 18891896.

[20]ZHAO J， WU M， CHEN S， et al. TGF-β1 and connexin-43 expression in neurogenic bladder from rats with sacral spinal cord injury[J]. Neurourol Urodynam， 2018， 37（8）： 25022509.

[21]李煬， 張潤(rùn)寧， 劉欣. 電針次髎穴治療脊髓損傷后神經(jīng)源性膀胱作用機(jī)制的實(shí)驗(yàn)研究[J]. 山東中醫(yī)雜志， 2020， 39（2）： 171176.

[22]KULLMANN F A， CLAYTON D R， RUIZ W G， et al. Urothelial proliferation and regeneration after spinal cord injury[J]. Am J Physiol Renal Physiol， 2017， 313（1）： F85F102.

[23]VIZZARD M A. Changes in urinary bladder neurotrophic factor mRNA and NGF protein following urinary bladder dysfunction[J]. Exp. Neurol， 2000， 161（1）： 273–284.

[24]TRUSCHEL， S T， WANG， E， RUIZ， W G， et al. Stretch-regulated exocytosis/endocytosis in bladder umbrella cells[J]. Mol Biol Cell， 2002， 13（3）： 830–846.

[25]BIRDER L A. Role of the urothelium in urinary bladder dysfunction following spinal cord injury[J]. Prog Brain Res， 2006， 152（6）： 135146.

[26]RYU J C， TOOKE K， MALLEY S E， et al. Role of proNGF/p75 signaling in bladder dysfunction after spinal cord injury[J]. J Clin Invest， 2018， 128（5）： 17721786.

[27]FERGUSON A C， SUTTON B， BOONE T B， et al. Inhibition of urothelial P2X3 receptors prevents desensitization of purinergic detrusor contractions in the rat bladder[J]. BJU Int， 2015， 116（2）： 293301.

[28]MUNOZ A， YAZDI I K， TANG X， et al. Localized inhibition of P2X7R at the spinal cord injury site improves neurogenic bladder dysfunction by decreasing urothelial P2X3R expression in rats[J]. Life Sci， 2017， 171： 6067.

[29]GRUNDY L， DALY D M， CHAPPLE C， et al. TRPV1 enhances the afferent response to P2X receptor activation in the mouse urinary bladder[J]. Sci Rep， 2018， 8（1）： 197.

[30]YANG H H， JHANG J F， HSU Y H， et al. Smaller bladder capacity and stronger bladder contractility in patients with ketamine cystitis are associated with elevated TRPV1 and TRPV4[J]. Sci Rep， 2021， 11（1）： 5200.

[31]Yoshizawa， T， Kadekawa K， Tyagi P， et al. Mechanisms inducing autonomic dysreflexia during urinary bladder distention in rats with spinal cord injury[J]. Spinal corda， 2015， 53（3）： 190194.

[32]SHIMIZU N， WADA N， SHIMIZU T， et al. Effects of nerve growth factor neutralization on TRP channel expression in laser-captured bladder afferent neurons in mice with spinal cord injury[J]. Neurosci Let， 2018， 683： 100103.

[33]MARSHALL KL， SAADE D，GHITANI N， et al. PIEZO2 in sensory neurons and urothelial cells coordinates urination[J]. Nature， 2020， 588（7837）： 290295.

[34]艾坤， 張泓， 張雨辰， 等. 電針對(duì)骶髓損傷后神經(jīng)源性膀胱大鼠尿流動(dòng)力學(xué)及膀胱組織中Caspase-3表達(dá)的影響[J]. 中國(guó)康復(fù)理論與實(shí)踐， 2013， 19（12）： 11041107.

[35]XU M ， ZHANG H ， YIN X T ， et al. The effect of electroacupuncture on the protein expression levels of Cyt-C， Caspase-3 and Caspase-9 in the bladder tissue of rats with neurogenic bladder after suprasacral spinal cord injury[J]. World J Acupunct-Mox， 2017， 27（3）： 4956.

[36]王文婷， 周謀望， 陳慶山， 等. 脊髓損傷大鼠脊髓及泌尿生殖道caspase-3和nNOS表達(dá)的改變[J]. 中國(guó)康復(fù)醫(yī)學(xué)雜志， 2009， 24（9）： 773775.

（收稿日期：20220722）

（修回日期：20220831）