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    器官信號(hào)“串話”在代謝綜合征分子機(jī)制及潛在治療應(yīng)用中的研究進(jìn)展

    2023-05-30 22:15:07鄭美華楊明艷孟祥婷齊棟范華英
    中國現(xiàn)代醫(yī)生 2023年2期
    關(guān)鍵詞:代謝綜合征胃腸道

    鄭美華 楊明艷 孟祥婷 齊棟 范華英

    [摘要] 外周代謝器官和中樞神經(jīng)系統(tǒng)間的多向性相互作用在維持全身代謝平衡、感知營養(yǎng)物質(zhì)水平以及應(yīng)對(duì)自然環(huán)境挑戰(zhàn)具有重要作用。為了響應(yīng)不同的代謝需求,人類在長期進(jìn)化過程中形成一套器官間“相互交流”的生物通信系統(tǒng)。通過該系統(tǒng),一些組織可以影響遠(yuǎn)處組織的代謝功能。然而,當(dāng)器官間“相互交流”的信號(hào)通路失調(diào),可能導(dǎo)致代謝性疾病的發(fā)生,如肥胖、糖尿病、肝臟疾病等。肝臟、脂肪組織和胃腸道-內(nèi)分泌腺是該系統(tǒng)中主要的內(nèi)分泌器官,除了經(jīng)典的營養(yǎng)和能量存儲(chǔ)/利用作用外,這些器官還分泌大量生物活性分子,參與機(jī)體代謝調(diào)節(jié)。本文就機(jī)體各器官間信號(hào)通路“串話”作用進(jìn)行綜述,重點(diǎn)討論肝臟、脂肪組織以及胃腸道-內(nèi)分泌腺分泌因子協(xié)調(diào)全身代謝平衡以及器官間信號(hào)網(wǎng)絡(luò),改善代謝綜合征的作用。

    [關(guān)鍵詞] 代謝綜合征;肝因子;脂肪因子;胃腸道-內(nèi)分泌腺因子;串話機(jī)制

    [中圖分類號(hào)] R589? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A? ? ? [DOI] 10.3969/j.issn.1673-9701.2023.02.033

    人類的新陳代謝涉及一系列復(fù)雜的過程,機(jī)體各器官間的交流可以維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)。為維持全身動(dòng)態(tài)平衡,響應(yīng)不同的代謝需求,機(jī)體的不同器官/組織之間可通過多種信號(hào)分子相互“串話”協(xié)調(diào)代謝穩(wěn)態(tài),若協(xié)調(diào)失敗可導(dǎo)致肥胖、糖尿病等代謝性疾病的發(fā)生。

    1? 概述

    代謝綜合征(metabolic syndrome, MetS)是一種廣泛存在的慢性疾病,嚴(yán)重影響機(jī)體健康和生命安全。肥胖是代謝綜合征的核心[1]。MetS由一組復(fù)雜的代謝紊亂疾病群組成,包括肥胖、高血壓、血脂異常、胰島素抵抗等,表現(xiàn)為代謝組織能量攝取和利用失衡。據(jù)估計(jì),全球約有超過10億人患有MetS[2]。在我國,60歲以上人群MetS患病率達(dá)到50%以上。我國人口老齡化程度的持續(xù)加深,使得MetS人群基數(shù)越來越大[3]。目前MetS發(fā)病機(jī)制仍未完全清楚,尚無相關(guān)治療藥物獲批,現(xiàn)有的藥物干預(yù)手段僅針對(duì)MetS單個(gè)疾病組成部分,雖能緩解MetS相關(guān)癥狀,但治療方案復(fù)雜且效果有限,長期聯(lián)合應(yīng)用不良反應(yīng)較大,且這些藥物均沒有針對(duì)MetS的病因進(jìn)行治療[4]。因此,臨床仍急需開發(fā)新的治療性藥物,可以同時(shí)針對(duì)MetS的所有關(guān)鍵特征。

    2? 器官信號(hào)通路“串話”

    機(jī)體各器官/組織,如肝臟、脂肪、腸道等,在調(diào)節(jié)糖脂代謝方面具有重要的作用。這些器官通過分泌組織因子,如肝臟分泌血管生成素樣蛋白4(angiopoietin-like protein 4,Angptl4)、成纖維細(xì)胞生長因子21(fibroblast growth factor 21, FGF21)、膽汁酸(bile acids, BA)等,脂肪組織分泌瘦素、脂聯(lián)素、外泌體等,胃腸道-胰腺分泌胰島素、胃饑餓素、5-羥色胺等,與遠(yuǎn)處器官進(jìn)行交流,影響其生理功能,從而協(xié)調(diào)全身代謝[5],見圖1。

    2.1? 肝臟分泌因子

    肝臟是一個(gè)中樞代謝器官,在維持全身能量穩(wěn)態(tài)方面發(fā)揮重要作用。肝臟分泌因子進(jìn)入血液循環(huán),可對(duì)肝臟和外周組織甚至中樞神經(jīng)系統(tǒng)等靶器官產(chǎn)生強(qiáng)大的影響。肝臟即通過這些分泌因子與其他器官系統(tǒng)進(jìn)行“串話”。

    2.1.1? Angptl4? 主要由肝臟和脂肪組織分泌,與胰島素抵抗、血脂異常、肥胖等代謝性疾病相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn),Angptl4作用于脂肪組織,過表達(dá)會(huì)抑制脂肪組織中脂蛋白脂肪酶(lipoprotein lipase,LPL)的催化活性,減少循環(huán)脂蛋白中的三酰甘油(triglycerides,TG)水解為游離脂肪酸(free fatty acids,F(xiàn)FA),血漿TG水平升高,導(dǎo)致患心血管代謝疾病的風(fēng)險(xiǎn)升高[6]。據(jù)報(bào)道,Angptl4過表達(dá)可導(dǎo)致葡萄糖耐量受損[7],這與激活胰島素相關(guān)信號(hào)通路細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)蛋白激酶1/2(extracellular signal-regulated protein kinase1/2,ERK1/2)及磷脂酰肌醇-3-激酶(phosphatidylinositol-3-kinase,PI3K)/絲氨酸蘇氨酸蛋白激酶(protein kinase B,AKT)信號(hào)通路有關(guān);相反,肝臟Angptl4缺乏可以改善葡萄糖穩(wěn)態(tài)并增強(qiáng)代謝組織中的胰島素敏感性[8]。因此,Angptl4可能是用于改善人類代謝性疾病有希望的靶標(biāo)。

    2.1.2? FGF21? 由肝臟分泌,通過成纖維細(xì)胞生長因子受體(fibroblast growth factor receptor,F(xiàn)GFRs)發(fā)揮作用,但是FGF21與FGFRs的結(jié)合需輔助受體β-klotho(KLB)的介導(dǎo),在調(diào)節(jié)糖脂代謝穩(wěn)態(tài)方面具有重要作用[9]。在肝臟中,F(xiàn)GF21通過抑制編碼甾醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白1c(sterol regulatory element-binding transcription factor 1c,SREBP1c)和脂肪酸合酶的脂肪生成基因,抑制肝臟中脂肪的從頭生成[10],可通過結(jié)合肝臟中的FGFR2/KLB復(fù)合物,調(diào)節(jié)肝臟膽固醇代謝。除了影響脂代謝外,F(xiàn)GF21也可抑制肝葡萄糖輸出并增加肝糖原的儲(chǔ)存[11],調(diào)節(jié)葡萄糖代謝。脂肪組織是FGF21的主要靶標(biāo),白色脂肪組織(white adipose tissue,WAT)內(nèi)具有高表達(dá)的FGFR1c和KLB,F(xiàn)GF21與其結(jié)合,促進(jìn)脂肪分解;此外,在WAT中,F(xiàn)GF21調(diào)節(jié)PPARγ的活性并刺激產(chǎn)熱反應(yīng),從而促進(jìn)能量的消耗[12]。Ge等[13]研究顯示葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1(glucose transporter type 1,GLUT1)基因通過ERK1/2、血清反應(yīng)因子和Ets樣蛋白1的轉(zhuǎn)錄激活,致使FGF21刺激脂肪細(xì)胞中的葡萄糖攝,F(xiàn)GF21還可以促進(jìn)WAT褐變而增加葡萄糖攝取。在大腦中,F(xiàn)GF21通過調(diào)節(jié)下丘腦中視交叉上核(suprachiasmatic nucleus,SCN)和后腦背迷走神經(jīng)復(fù)合體(dorsal vagal complex,DVC)中的KLB表達(dá),增加代謝率以及改善胰島素敏感性[14]。

    2.1.3? BA? 通過法尼醇X受體(farnesoid X receptor,F(xiàn)XR)發(fā)揮作用,控制BA、糖脂代謝、能量消耗等,主要作用于肝腸道組織。在肝臟中,F(xiàn)XR可通過FXR-小異二聚體伴侶(orphan nuclear receptor small heterodimer partner,SHP)通路抑制肝臟SREBP1c的表達(dá)來減少脂肪生成,還可通過增加LPL激活劑載脂蛋白C-Ⅱ(apolipoprotein C-Ⅱ,ApoCⅡ)的表達(dá)而降低LPL抑制劑ApoCⅢ的表達(dá)來增強(qiáng)LPL的活性[15],刺激富含TG的脂蛋白的血管內(nèi)脂解作用。此外,F(xiàn)XR還可下調(diào)葡萄糖合成途徑中的磷酸烯醇丙酮酸羧激酶(phosphoenolpyruvate carboxylase,PEPCK)和葡萄糖-6-磷酸酶(glucose- 6-phosphatase,G6Pase),減少糖異生,影響葡萄糖代謝[16]。在胃腸道組織中,腸道FXR的激活可以促進(jìn)全身脂肪細(xì)胞的褐變,增強(qiáng)脂肪分解,防止因飲食引起的肥胖,但是FXR在維持葡萄糖穩(wěn)態(tài)中的作用具有爭議,激活和抑制FXR都可能提高葡萄糖耐量和胰島素敏感性,降低肝糖異生[17]。目前,F(xiàn)XR特異性激動(dòng)劑奧貝膽酸正在研究中。在一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中,患者接受奧貝膽酸治療72周,其肝臟功能顯著改善,體質(zhì)量減輕約2kg,提高了胰島素敏感性[18]。

    2.1.4? 其他分泌因子? ?肝臟的其他分泌因子,如胎球蛋白A/B,其表達(dá)增加可導(dǎo)致胰島素抵抗;硒蛋白可以激活A(yù)MP激活的蛋白激酶(AMP-activated protein kinase,AMPK),其水平過高時(shí)亦可導(dǎo)致胰島素抵抗[19]。

    總之,肝臟在控制機(jī)體代謝動(dòng)態(tài)平衡方面起核心作用。肝臟通過分泌肝臟因子,以各種方式影響遠(yuǎn)處器官的新陳代謝。了解肝臟代謝失調(diào)如何影響其他器官系統(tǒng),可能會(huì)為MetS帶來新的治療策略。

    2.2? 脂肪分泌因子

    脂肪組織作為能量儲(chǔ)存和釋放的主要場所,在控制全身新陳代謝方面具有重要的調(diào)節(jié)作用。脂肪分泌因子對(duì)全身新陳代謝有重要影響,瘦素和脂聯(lián)素是經(jīng)典的脂肪因子,在肥胖和代謝并發(fā)癥的發(fā)病機(jī)制中具有重要關(guān)系。

    2.2.1? 瘦素? 主要作用于大腦,由皮下WAT分泌,通過與其受體結(jié)合發(fā)揮負(fù)向調(diào)節(jié)食物攝入量、糖脂代謝穩(wěn)態(tài)以及增加能量消耗的作用[20]。在大腦中,瘦素通過激活阿黑皮質(zhì)素原(pro-opiomelanocortin,POMC)表達(dá)神經(jīng)元、抑制下丘腦刺鼠相關(guān)蛋白(agouti-related neuropeptide,AgRP)和食欲神經(jīng)肽Y(neuropeptide Y,NPY)的表達(dá),降低機(jī)體食欲;瘦素與其受體結(jié)合后,可激活多種細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路,包括信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子3(signal transducer and activator of transcription 3,STAT3)信號(hào)通路[21],還可激活絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase,MAPK)和PI3K信號(hào)通路,協(xié)調(diào)食物的攝入和能量的調(diào)節(jié)來維持機(jī)體平衡。

    2.2.2? 脂聯(lián)素? ?主要作用于肝臟和大腦,由成熟脂肪細(xì)胞分泌,具有增強(qiáng)胰島素敏感性、改善肥胖等作用,在肝臟中,通過激活A(yù)MPK和PPARα信號(hào)通路改善胰島素抵抗[22-23];可通過減少糖異生底物的水平,抑制葡萄糖的產(chǎn)生,從而影響葡萄糖代謝。脂聯(lián)素還可影響脂質(zhì)代謝,通過促進(jìn)ApoAI和ATP結(jié)合和轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白A1(ATP binding cassette transporter A1,ABCA1)的產(chǎn)生,使高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein cholesterol,HDL-C)水平相較與對(duì)照組增加30%左右,脂聯(lián)素可能與HDL-C水平呈獨(dú)立且正相關(guān),通過激活LPL、改善胰島素抵抗,誘導(dǎo)HDL-C上調(diào),TG水平可顯著降低[24],脂聯(lián)素還可通過誘導(dǎo)血清ApoC Ⅲ降低,使血清TG水平降低[23]。在大腦中,脂聯(lián)素在能量穩(wěn)態(tài)中起重要作用。下丘腦中的脂聯(lián)素信號(hào)會(huì)影響飽腹感及能量穩(wěn)態(tài)[25],還可增強(qiáng)瘦素的影響,增加下丘腦促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素(corticotropin releasing hormone,CRH)的表達(dá),增加產(chǎn)熱,減輕體重,降低血糖血脂水平;脂聯(lián)素在腦室內(nèi)遞送,可激活下丘腦胰島素信號(hào)通路,通過減弱胰島素抵抗改善葡萄糖穩(wěn)態(tài)[26]。

    2.2.3? 其他分泌因子? 近年來研究發(fā)現(xiàn),脂肪組織可分泌外泌體,調(diào)控肝臟脂質(zhì)代謝,促進(jìn)炎癥因子分泌,導(dǎo)致胰島素抵抗的發(fā)生[27]。外泌體可作用于下丘腦,調(diào)節(jié)機(jī)體的食欲[28]。抵抗素是肥胖相關(guān)胰島素抵抗的介質(zhì)[29],在葡萄糖代謝中,抵抗素與胰島素信號(hào)傳導(dǎo)抑制劑的激活有關(guān)。

    總之,脂肪組織在調(diào)節(jié)機(jī)體新陳代謝方面發(fā)揮核心作用,而脂肪組織的失調(diào)會(huì)引起其他器官系統(tǒng)的新陳代謝失調(diào)。因此,研究脂肪組織在代謝性疾病中的作用,將為MetS的治療提供進(jìn)一步的見解。

    2.3? 胃腸道-內(nèi)分泌腺分泌因子

    胃腸道-內(nèi)分泌腺分泌的激素包括胃饑餓素、胰島素、5-羥色胺等,作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng),可改變食物的攝入量,對(duì)肝臟、脂肪組織等靶器官也有影響。

    2.3.1? 胰島素? 由胰島β細(xì)胞釋放,可作用于肝臟、脂肪組織和大腦,抑制肝臟葡萄糖生成,調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝。在肝臟中,胰島素直接作用于肝細(xì)胞,通過改變肝臟糖異生基因的表達(dá)以及抑制PEPCK和G6Pase的活性,減少糖異生;同時(shí)還可與其肝臟受體結(jié)合,抑制細(xì)胞內(nèi)信號(hào),導(dǎo)致糖原分解迅速減少;通過對(duì)PI3K/Akt信號(hào)通路的調(diào)節(jié),控制肝臟中的脂質(zhì)代謝與葡萄糖代謝[30]。在脂肪組織中,胰島素通過脂解作用抑制肝葡萄糖的產(chǎn)生[31],作用機(jī)制主要包括:①FFA氧化減少使乙酰輔酶A的含量降低,從而減少了丙酮酸羧化酶的變構(gòu)活化,導(dǎo)致糖異生減少[32];②FFA損害胰島素受體信號(hào)傳導(dǎo),導(dǎo)致胰島素介導(dǎo)的糖原合成減少,G6Pase的活性受到抑制,使糖異生減少;③FFA減少增強(qiáng)葡萄糖介導(dǎo)的對(duì)糖原分解的抑制[31]。此外,胰島素還可以通過觸發(fā)GLUT4葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體移位到細(xì)胞膜,促進(jìn)葡萄糖的吸收并迅速降低血糖[33]。

    2.3.2? 胃饑餓素? ?由胃黏膜釋放,主要作用于大腦和脂肪組織,具有促食欲特性,在調(diào)節(jié)體重方面具有重要作用,可影響食物攝入及減少能量消耗。在大腦中,胃饑餓素通過激活下丘腦AMPK信號(hào)通路發(fā)揮其促食欲作用[34],胃饑餓素還可以降低BAT交感神經(jīng)活動(dòng)[35],調(diào)節(jié)脂肪細(xì)胞代謝,通過促進(jìn)葡萄糖和TG攝取、增加脂肪生成和抑制白色脂肪細(xì)胞中的脂質(zhì)氧化,促進(jìn)脂肪儲(chǔ)存。在脂肪組織中,胃饑餓素可增加WAT的儲(chǔ)存,降低BAT中與產(chǎn)熱相關(guān)的解偶聯(lián)蛋白的表達(dá)[36]。

    2.3.3? 其他分泌因子? 5-羥色胺由腸道分泌,對(duì)胰腺、肝臟和脂肪組織中的葡萄糖代謝具有重要影響[37];胰高血糖素由胰島α細(xì)胞分泌,可促進(jìn)糖原分解和糖異生,提示胰高血糖素是治療MetS的一種途徑[38]。胃腸道-內(nèi)分泌腺分泌因子在治療MetS方面具有潛在的作用。胃饑餓素和胰島素的調(diào)節(jié)作用目前正在研究中,作為一種治療方法,已顯示出在治療MetS方面的希望。

    2.4? “串話”和代謝影響

    除了單獨(dú)了解每種肝因子、脂肪因子和胃腸道-內(nèi)分泌腺因子的作用之外,重要的是這些組織因子在機(jī)體各器官間“串話”的共同作用,在不同的組織中形成復(fù)雜的作用網(wǎng)絡(luò),改善機(jī)體葡萄糖及脂質(zhì)代謝紊亂,從而對(duì)肥胖、2型糖尿病、代謝綜合征等疾病產(chǎn)生影響。了解這種“串話”機(jī)制對(duì)于制定預(yù)防和治療措施以更好地管理其所涉及的并發(fā)癥是有效的。

    3? 總結(jié)與展望

    肝臟、脂肪組織及胃腸道-內(nèi)分泌腺分泌因子,通過器官間“串話”進(jìn)行交流,可作為體內(nèi)平衡紊亂的生物標(biāo)志物,在控制全身新陳代謝的過程中具有重要作用。從多肽激素到小分子再到脂質(zhì),這些分泌因子協(xié)調(diào)靶器官的生理過程,作為潛在的治療靶點(diǎn)發(fā)揮作用。本文討論了與經(jīng)典代謝相關(guān)器官的分泌因子,這些器官系統(tǒng)間可相互作用,影響機(jī)體新陳代謝。因此,了解肝臟分泌因子、脂肪組織分泌因子和胃腸道-內(nèi)分泌腺分泌因子的釋放和相互作用,或可成為改善MetS新的治療選擇。

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    (收稿日期:2022–07–22)

    (修回日期:2022–12–07)

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