基于中醫(yī)“祛腐生肌”理論探討自噬在潰瘍性結腸炎中的作用及中藥干預的研究進展

紀柯伊　吳宿慧　李寒冰　李根林

〔摘要〕 自噬是一種細胞自我保護和自我更新的機制，與潰瘍性結腸炎（ulcerative colitis， UC）的發(fā)生發(fā)展密切相關。中醫(yī)“祛腐生肌”理論常用于瘡瘍病的治療。在一定程度上，UC的自噬機制與中醫(yī)“祛腐生肌”理論有著相互貫通之處。自噬是機體對于“腐”“生”兩者的調控機制，存在雙向調節(jié)關系，即自噬通過對損傷細胞或組織起到清除（祛腐）的作用，從而對機體腸道細胞起到一定的保護作用，同時為“生肌”提供基礎和條件?；诖爽F狀，對UC、自噬、中醫(yī)“祛腐生肌”理論三者之間的關系進行系統(tǒng)闡述，為此類疾病的治療及研究提供參考與啟發(fā)。

〔關鍵詞〕 潰瘍性結腸炎；中醫(yī)藥；祛腐生??；自噬；作用機制

〔中圖分類號〕R266? ? ? ?〔文獻標志碼〕A? ? ? ? 〔文章編號〕doi：10.3969/j.issn.1674－070X.２０23.05.030

Effects of autophagy in ulcerative colitis and research progress of TCM intervention based on theory of "eliminating necrotic tissues and regenerating new tissues"

JI Keyi WU Suhui LI Hanbing LI Genlin

1. Henan University of Chinese Medicine， Zhengzhou， Henan 450046， China;

2. Henan Engineering Research Center of Healthy Aging Industry， Zhengzhou， Henan 450046， China

〔Ａｂｓｔｒａｃｔ〕 Autophagy is a mechanism of cellular self-protection and self-renewal and is closely related to the onset and development of ulcerative colitis （UC）. The TCM theory of "eliminating necrotic tissues and regenerating new tissues" is commonly applied in treating ulcerative diseases. To a certain extent， the autophagy mechanism of UC is interlinked with the TCM theory of "eliminating necrotic tissues and regenerating new tissues". Autophagy is the body's self-regulatory mechanism for both "necrosis" and "regenerating"， which manifested as a bidirectional regulation， that is， autophagy can protect the body's intestinal cells by removing damaged cells or tissues （eliminating necrotic tissues）， and provides the basis for "regenerating new tissues" simultaneously. Based on this situation， this paper has systematically elaborated the relationship among UC， autophagy， and the theory of "eliminating necrotic tissues and regenerating new tissues"， thus providing reference and inspiration for the treatment and research of these diseases.

〔Ｋｅｙｗｏｒｄｓ〕 ulcerative colitis; Chinese medicine; eliminating necrotic tissues and regenerating new tissues; autophagy; mechanism of action

潰瘍性結腸炎（ulcerative colitis， UC）是一種可累及結腸各部位的慢性炎癥性腸炎，始于直腸黏膜炎癥，并持續(xù)向近側蔓延[1]。我國UC患病率約為11.6/10萬，并呈逐年上升的趨勢[2-3]。UC按照臨床表現分為活動期和緩解期，其中，活動期按其病情輕重分為輕、中、重三度[4]，輕、中度UC的治療多用氨基水楊酸制劑，例如5-氨基水楊酸鹽（5-aminosalicylic acid， 5-ASA），重度UC的治療多用糖皮質激素類藥物緩解癥狀，其主要作用機制是抑制炎癥細胞趨化因子的合成和釋放，達到治療作用，促進傷口愈合。然而，這些藥物顯著的副作用和高昂的費用使得西醫(yī)治療的總體價值受到限制，因此，UC被認為是較難治愈的胃腸道疾病之一。

中醫(yī)典籍中無UC病名記載，諸醫(yī)家多據其典型癥狀將其納入“大瘕瀉”“痢疾”“腸澼”“便血”等范疇[5]。UC病位在結腸，常伴隨黏膜充血水腫和炎性細胞浸潤，此病變類似于外科創(chuàng)傷?！夺t(yī)宗金鑒·潰瘍主治類方》中記載：“腐肉不去則新肉不生，蓋以腐能浸淫好肉也，當速去之。”常用“祛腐生肌”之法，臨床取得較好療效。在“祛腐生肌”理論指導下，深入研究中藥干預自噬治療UC的相關機制，以期發(fā)掘特異性診療措施，現將該理論與UC的聯系及中藥干預自噬治療UC的相關研究進展綜述如下。

1 自噬與UC

自噬是一種由細胞內的溶酶體自行吞噬受損細胞、變性的蛋白質、細胞器等的過程[6]，它的作用是調節(jié)和維持細胞內的穩(wěn)定性，屬于正常生理細胞死亡。

哺乳動物的自噬按照代謝產物進入溶酶體的途徑分為巨自噬、微自噬和分子伴侶自噬[7]。自噬的發(fā)生主要由5個部分組成，分別是自噬啟動、自噬伸長、囊泡成熟、自噬體形成以及最后的衰退循環(huán)。自噬的起始受到磷脂酰肌醇3-激酶（phosphoinositide 3-kinase， PI3K）、蛋白激酶B（protein kinase B， Akt）/哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin， mTOR）信號通路的調控。而近年來研究發(fā)現[8]，mTOR對依賴性自噬的機制靶點及其在腸上皮細胞中的炎癥損傷有重要作用。在UC發(fā)展過程中發(fā)現[9]，機體通過調控mTOR，從而調節(jié)炎癥損傷的發(fā)展，mTOR活化后對機體的腸道炎癥損傷和氧化應激有著極其重要的作用，而沉默的mTOR炎癥損傷減弱，同時抑制自噬相關蛋白5（autophagy-related protein 5， ATG5）加重脂多糖（lipopolysaccharide， LPS）誘導的炎癥損傷。mTOR依賴性自噬通過其上游MAPK/ERK信號傳導和下游NF-κB通路調節(jié)腸道炎癥反應[10]。Toll樣受體（Toll-like receptor，TLR）在自噬發(fā)展過程中起著重要的調節(jié)作用[8]。在機制上，LPS通過上游TLR4信號通路激活mTOR并抑制UC中的自噬，mTOR通過依賴性自噬協調其下游的轉錄因子NF-κB激活，從而使機體產生促炎細胞因子，炎癥因子的大量產生又會加重炎癥損傷[11]。

而在自噬伸長到囊泡成核過程中，自噬相關蛋白ATG發(fā)揮著重要的調控作用，這些蛋白均由一組ATG基因編碼[12]。LC-3是哺乳動物自噬的標志物，LC3-Ⅰ/LC3-Ⅱ比值的大小可用于估計自噬活性。生理狀態(tài)下，細胞內LC3-Ⅰ呈常規(guī)表達，當各種應激反應激活自噬時，在ATG7和ATG3的作用下，LC3-Ⅰ受到影響轉化為LC3-Ⅱ，進而對自噬體的形成起到促進作用。在ATG8系統(tǒng)工作的同時，ATG12與ATG5的結合對于LC-3脂質化和自噬體的形成也是必不可少的。與穩(wěn)定的ATG12-ATG5偶聯物形成鮮明對比，游離ATG12的積累有助于蛋白酶體抑制劑介導的細胞凋亡，通過ATG12-ATG5偶聯物的形成，有利于機體游離ATG12的減少，對機體腸道細胞起到一定保護作用。

2 “祛腐生肌”理論與UC的治療

在中醫(yī)學中，UC的發(fā)病由先天不足（腎氣不足）和后天失養(yǎng)（脾胃虛弱）共同導致[13]。UC造成五臟六腑的正氣不足，陰陽失衡，氣血不暢，邪氣滯留于腸，造成大腸的傳導功能下降，氣血不能歸經，血液外泄，血脈受損。以中醫(yī)基礎理論和現代醫(yī)學的前沿和臨床經驗為基礎，對其進行初步總結：瘀血阻滯、臟腑功能紊亂為UC的主要病因，并且這種病因貫穿于疾病的全過程。王建東[14]通過臨床實驗證明，中醫(yī)祛腐生肌法對肛周膿腫和肛瘺患者的傷口有較好的促進恢復作用。

自噬是機體自我對于“腐”“生”兩者的調控機制，是一種雙向調節(jié)關系，即自噬通過對損傷細胞或組織的清除（祛腐），在一定程度上對機體腸道細胞起到保護作用，同時為“生肌”（也叫“生新”）提供基礎和條件。醫(yī)家總結“祛腐生肌”主要有以下幾個作用：（1）“祛腐”即清除自身受損的組織；（2）自我調節(jié)使內外環(huán)境達到平衡協調，保持機體健康；（3）“生肌”為病后自我修復，使機體恢復健康[15]。人體發(fā)病的根本原因是先天不足或后天失養(yǎng)。而自噬在體內的具體功能主要有以下幾點：（1）自噬對細胞內環(huán)境的穩(wěn)定有著調控作用，可調節(jié)溶酶體和蛋白質等物質的更新。（2）自噬會對外界刺激（如缺乏營養(yǎng)、應激等）進行適應性調節(jié)，同時可降解小分子，為機體提供能量。（3）自噬有雙向調節(jié)作用，既可以清除細胞內受傷的細胞器等物質，又可以促進新物質的生成[16]。當疾病日久不愈，自噬被不斷激活，使得壞死細胞和由疾病而產生的其他有害物質，不斷被清除的同時產生新的細胞，從而達到“生肌”的目的。以機體整體來看，“腐”是阻礙創(chuàng)口愈合的病理產物，“肌”則是促進創(chuàng)口愈合的狀態(tài)或新生產物[17]。通過實驗研究發(fā)現，自噬這一生物發(fā)展過程與中醫(yī)的“祛腐生肌”理論密切相關。自噬通過自噬體吞噬其他代謝物，對應中醫(yī)“祛腐”，在吞噬的同時機體根據自身需求進行新物質的生成，此過程對應中醫(yī)“生肌”。

3 中醫(yī)藥通過自噬途徑干預UC發(fā)展的研究進展

近年來，中醫(yī)藥在UC治療上具有多成分、多效應、多靶點等優(yōu)點，而且具有明顯的臨床應用價值。其中，通過中藥干預自噬治療UC已成為治療的新靶點。

3.1? 中藥復方調控自噬治療UC

脾虛為UC發(fā)病之本，起居失常，飲食不節(jié)或勞倦過度導致脾氣虧虛，加之外感濕熱，瘀血壅滯腸絡，濕熱內生，肉腐熱盛，故發(fā)此病。臨床上古今醫(yī)家根據“祛腐生肌”理論，常將黃芪、黃芩、甘草、當歸、冰片、木香、地榆等“祛腐生肌”中藥臨證配伍用于腸癰等證。作用機制如下：（1）調節(jié)AMPK/ULK1信號通路，如人參敗毒散[18]、生肌紅粉膏[19]、化腐生肌方[20]的作用機制與AMPK通過協同ULK1磷酸化以調控機體自噬水平有關，進而加速LC3-Ⅰ向LC3-Ⅱ轉化，促進p62降解，從而改善緊密連接蛋白Occludin、Claudin-2功能，修復腸道機械屏障損傷。（2）調節(jié)JNK/Beclin-1/Bcl-2信號通路，如理中湯合四神丸[21]、健脾清腸湯[22]、香連丸[23]等，可通過激活JNK/Beclin-1/Bcl-2信號通路，從而修復脾腎陽虛型UC大鼠結腸黏膜。（3）調節(jié)INK1/Parkin信號通路，如黃芩湯[24]、地馬煎劑[25-26]、復方蜥蜴散[27]的作用機制可能與促進PINK1與Parkin蛋白的表達，激活線粒體自噬，調節(jié)機體的炎癥反應，維持細胞內部穩(wěn)定，進而改善UC大鼠的行為體征與病理評分有關。具體方劑及藥物的作用研究見表1。

上述復方干預治療UC療效確切，通過調控自噬信號通路和自噬相關蛋白來發(fā)揮抑制UC進展的作用。通過上述文獻研究，結合“祛腐生肌”理論研究發(fā)現，復方中藥功能主治多以利尿托毒、排膿、斂瘡生肌等功用為主。綜上所述，中藥復方通過調控自噬治療UC，具體可表現為減緩炎癥損傷、緩解氧化應激、促進壞死細胞焦亡等，從而減緩UC的發(fā)展進程。

3.2? 中藥有效成分干預自噬抗UC

自噬治療UC保護腸道功能的中藥單體及成分見表2。連翹酯苷A可能通過促進IL-4的分泌，抑制炎癥反應，提高機體的免疫平衡，從而延緩炎癥反應的發(fā)生[43]；劉琦琦等[44]通過研究發(fā)現，姜黃中的姜黃素可通過下調自噬蛋白（Beclin-1、LC3-Ⅱ/Ⅰ）表達抑制炎癥反應，促進UC腸道黏膜修復?；⒄葎t有排膿散瘀、止痛等功效。《日華子本草》記載虎杖能“排膿，主瘡癤癰毒”。PAN等[45]研究虎杖中的白藜蘆醇發(fā)現，白藜蘆醇可增加自噬相關蛋白LC-3和Beclin-1的水平和自噬體的數量，提示白藜蘆醇可通過增強自噬來緩解葡聚糖硫酸鈉誘導的UC小鼠的腸黏膜屏障功能障礙?！侗静菥V目·菜部·第二十七卷·菜之二》記載翻白草能“去瘀生新，散郁止血?！薄秱H山堂類辯·卷下·藥性形名論》記載：吳茱萸“主心腹疾……冷食不消，利大腸癰氣”。綜上所述，連翹、姜黃、虎杖等中藥在臨床治療UC中，均具有減輕患者癥狀、促進病情緩解及改善患者生活質量等作用。

4 結語與展望

本文基于中醫(yī)學“祛腐生肌”理論梳理了自噬在UC發(fā)展中的作用，并總結了中醫(yī)藥通過自噬途徑干預UC進展的作用機制。自噬與UC發(fā)展關系密切，對UC的增殖、侵襲及轉移起著重要的作用，中醫(yī)藥在臨床輔助治療UC方面療效確切，在緩解臨床癥狀、改善生存質量及改善化療耐藥等方面具有獨特優(yōu)勢。然而目前的研究還存在以下問題：（1）對于UC的研究主要以巨自噬為主，對其他類別的自噬（如微自噬）的作用機制研究尚淺，未來可深入研究以明確其他自噬形式在UC發(fā)生發(fā)展中的作用機制。（2）迄今為止，對UC的研究主要涉及AMPK/ULK1、JNK/Beclin-1/Bcl-2以及INK1/Parkin信號通路，對其他信號通路和自噬相關因子的研究較少，未來可在研究其他自噬信號通路的同時進一步研究自噬相關蛋白對UC的影響。（3）UC自噬的相關中藥復方研究相對較少，未來還需要根據中醫(yī)藥古籍及現代臨床研究對治療UC的處方進行深度挖掘。

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