奧卡西平+維生素B6+左乙拉西坦治療癲癇患兒的效果及對(duì)其視頻腦電圖的影響

馬林楠，劉卓，吳芳，許明敏，于春玲

西安市兒童醫(yī)院藥學(xué)部1、神經(jīng)內(nèi)科2，陜西 西安 710003

癲癇是臨床較多見的神經(jīng)系統(tǒng)慢性疾病，主要是由腦部神經(jīng)元過度放電導(dǎo)致的大腦功能失調(diào)，進(jìn)而出現(xiàn)突然反復(fù)和短暫的中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能失常[1]。長時(shí)間癲癇發(fā)作可能導(dǎo)致患兒持久性神經(jīng)精神障礙，影響患兒認(rèn)知功能[2]。目前臨床治療小兒癲癇主要依靠口服抗癲癇藥物，傳統(tǒng)抗癲癇藥對(duì)骨密度(bone mineral density，ΒMD)造成損傷，同時(shí)亦有增加骨折的風(fēng)險(xiǎn)[3]。而奧卡西平(Oxcarbazepine，OXC)、左乙拉西坦(Levetiracetam，LEV)均屬于新型抗癲癇藥，在小兒癲癇臨床治療中有不錯(cuò)效果。有研究認(rèn)為，OXC臨床療效尚可，但對(duì)于患兒認(rèn)知功能改善效果不佳[4]。國外文獻(xiàn)報(bào)道顯示，LEV雖然療效顯著，但可能造成患者易怒、激動(dòng)等行為異常，而聯(lián)合維生素Β6能一定程度改善上述異常行為[5]。因此，本研究從療效及視頻腦電圖等多方面分析OXC、LEV和維生素Β6聯(lián)用對(duì)癲癇患兒的應(yīng)用效果，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019 年3 月至2021 年3 月西安市兒童醫(yī)院收治的90 例癲癇患兒為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合癲癇的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]；(2)年齡4～12 歲；(3)顱腦核磁未見明顯異常。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)患有心、肝、肺、腎等組織功能異常；(2)原發(fā)性神經(jīng)系統(tǒng)疾?。?3)對(duì)治療藥物過敏、有禁忌證；(4)有長期藥物服用史。按隨機(jī)數(shù)表法將患兒分為對(duì)照組和觀察組，每組45 例。兩組患兒的一般資料比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性，見表1。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患兒監(jiān)護(hù)人對(duì)研究了解知情，并簽署同意書。

表1 兩組患兒的基線資料比較[±s，例(%)]Table 1 Comparison of baseline data between the two groups of children[±s,n(%)]

表1 兩組患兒的基線資料比較[±s，例(%)]Table 1 Comparison of baseline data between the two groups of children[±s,n(%)]

組別對(duì)照組觀察組χ2/t值P值例數(shù)45 45男/女24(53.33)/21(46.67)27(60.00)/18(40.00)0.407 0.523年齡(歲)6.17±1.62 5.95±1.58 0.652 0.516病程(月)9.23±2.71 9.52±2.90 0.490 0.625癲癇發(fā)作頻次(次/月)2.43±0.65 2.22±0.73 1.441 0.153

1.2 治療方法 對(duì)照組患兒口服OXC與LEV，口服OXC (50 片/盒，人福藥業(yè)公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H20040191)初始量為8 mg/(kg·d)，分兩次口服，1～2周后逐漸加大劑量，維持劑量為20～30 mg/(kg·d)；LEV (0.5 g/盒，浙江京新藥業(yè)公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H20143178)，初始量為20 mg/(kg·d)，1～2 周后逐漸加量，最大劑量不超過60 mg/(kg·d)。觀察組患兒在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上加服維生素Β6，采用間斷給藥方式，口服維生素Β6(10 mg×100 片/盒，上海信誼黃河制藥公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H31020308)10 mg/(kg·d)，服用兩周停藥兩周，再服用兩周，然后停藥兩周，兩組均治療4個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)與評(píng)價(jià)(檢測(cè))方法 (1)療效：治療4個(gè)月后評(píng)價(jià)兩組患者的治療效果。療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[6]：顯效，治療后癲癇發(fā)作次數(shù)減少75%～90%；有效，治療后癲癇發(fā)作次數(shù)減少74%～50%；無效，治療后癲癇發(fā)作次數(shù)減少不足50%。有效率=顯效+有效。(2)視頻腦電圖改善情況：于治療1 個(gè)月、4 個(gè)月后采用腦電圖儀檢測(cè)患兒癇樣放電變化?？刂芠7]：癇樣放電消失；明顯好轉(zhuǎn)：癇樣放電降低≥50%；好轉(zhuǎn)：癇樣放電降低＜50%；無效，癇樣放電增加或腦電圖無變化。(3)ΒMD：于治療前、治療1 個(gè)月、4個(gè)月后采用定量分析超聲骨密度儀(韓國SONOST，型號(hào)SONOST 3000)掃描患兒L2～4椎體前后位、股骨頸部以及股骨大轉(zhuǎn)子的ΒMD，并由專業(yè)人員進(jìn)行檢測(cè)、校正。(4)認(rèn)知功能：于治療前、治療4個(gè)月時(shí)采用韋氏兒童智力測(cè)試表

[8]對(duì)患兒的語言智商(VIQ)和操作智商(PIQ)進(jìn)行測(cè)試，VIQ 得分0～159 分，PIQ 得分0～159 分，得分越高提示患兒智力越好，認(rèn)知功能越強(qiáng)。(5)不良反應(yīng)：比較兩組患兒治療期間的易怒、激動(dòng)、攻擊性行為以及興奮等的不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用IΒM SPSS Statistics24.0軟件行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料符合正態(tài)分布，以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，組間比較采用獨(dú)立t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患兒的臨床療效比較 治療4 個(gè)月后，觀察組患兒的總有效率為88.89%，明顯高于對(duì)照組的71.11%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.444，P=0.035＜0.05)，見表2。

表2 兩組患兒的臨床療效比較(例)Table 2 Comparison of clinical efficacy between the two groups(n)

2.2 兩組患兒治療前后的視頻腦電圖改善情況比較 治療1 個(gè)月后，兩組患兒的視頻腦電圖表現(xiàn)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；治療4 個(gè)月后，兩組患兒的視頻腦電圖表現(xiàn)均改善，且觀察組患者的總有效率為91.11%，明顯高于對(duì)照組的73.33%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見表3。

表3 兩組患兒治療前后的視頻腦電圖改善情況比較(例)Table 3 Comparison on improvement of video EEG between the two groups before and after treatment(n)

2.3 兩組患兒治療前后的ΒMD水平比較 兩組患兒治療前后不同時(shí)間點(diǎn)的ΒMD水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，見表4。

表4 兩組患兒治療前后的BMD水平比較(±s，g/cm3)Table 4 Comparison of BMD levels between the two groups before and after treatment(±s,g/cm3)

表4 兩組患兒治療前后的BMD水平比較(±s，g/cm3)Table 4 Comparison of BMD levels between the two groups before and after treatment(±s,g/cm3)

例數(shù)45 45組別對(duì)照組觀察組t值P值治療前2.23±0.81 2.20±0.79 0.178 0.859治療1個(gè)月2.21±0.72 2.19±0.65 0.138 0.890治療4個(gè)月2.17±0.75 2.18±0.67 0.067 0.947

2.4 兩組患兒治療前后的VIQ、PIQ水平比較 治療前，兩組患兒的VIQ、PIQ水平比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；治療4 個(gè)月后，兩組患兒的VIQ、PIQ 水平均上升，且觀察組患兒的VIQ、PIQ水平明顯高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見表5。

表5 兩組患兒治療前后VIQ、PIQ水平比較(±s，分)Table 5 Comparison of VIQ and PIQ levels between the two groups before and after treatment(±s,points)

表5 兩組患兒治療前后VIQ、PIQ水平比較(±s，分)Table 5 Comparison of VIQ and PIQ levels between the two groups before and after treatment(±s,points)

注：與本組治療前比較，aP＜0.05。Note:Compared with that in the same group before treatment,aP＜0.05.

組別例數(shù)VIQ PIQ 45 45對(duì)照組觀察組t值P值治療前93.30±7.37 94.15±8.34 0.512 0.608治療4個(gè)月96.24±4.33a 98.31±5.06a 2.085 0.040治療前98.07±7.95 98.38±9.60 0.167 0.868治療4個(gè)月101.24±6.91a 104.05±5.87a 2.079 0.041

2.5 兩組患兒治療期間的不良反應(yīng)比較 治療期間，觀察組患兒的總不良反應(yīng)發(fā)生率為6.67%，明顯低于對(duì)照組的22.22%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.406，P=0.036＜0.05)，見表6。

表6 兩組患兒治療期間的不良反應(yīng)比較(例)Table 6 Comparison of adverse reactions between the two groups of children during treatment(n)

3 討論

癲癇作為一種常見的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，高達(dá)68%的癲癇患者于幼時(shí)發(fā)病，對(duì)患兒神經(jīng)系統(tǒng)、認(rèn)知功能造成嚴(yán)重影響[9]。既往研究認(rèn)為，抗癲癇藥物雖具有一定療效，但不良反應(yīng)也較為明顯，如肝損傷、骨代謝和血液系統(tǒng)的損傷等[10-11]。LEV對(duì)骨代謝的影響尚存爭(zhēng)議，但其被報(bào)道可能導(dǎo)致患者易怒、激動(dòng)等[12]；OXC能通過增強(qiáng)鉀離子內(nèi)流、阻止鈣離子外流，抑制興奮沖動(dòng)傳遞，適當(dāng)降低神經(jīng)元細(xì)胞膜興奮性；研究顯示OXC和LEV聯(lián)合應(yīng)用可有效形成復(fù)合效應(yīng)，增強(qiáng)抗癲癇效果[13]；但吳海俠等[14]研究也表明，LEV一方面能改善患者認(rèn)知功能，但另一方面也會(huì)增加患者的憤怒、焦慮和攻擊行為等消極影響；維生素Β6作為人體基本營養(yǎng)物質(zhì)，缺乏可導(dǎo)致癲癇，既往研究表明多類型癲癇可被大劑量維生素Β6控制[15]，并且能有效緩解小兒痙攣。

本研究結(jié)果顯示，觀察組患兒的臨床療效明顯高于對(duì)照組，提示OXC、LEV、維生素Β6聯(lián)用治療小兒癲癇效果優(yōu)于OXC 聯(lián)合LEV。原因可能是OXC 聯(lián)合LEV使用能有效調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)釋放，阻斷神經(jīng)細(xì)胞異常放電，加強(qiáng)抗癲癇效果；而大劑量維生素Β6能催化谷氨酸生成γ-氨基丁酸，γ-氨基丁酸濃度增加，顱腦抑制物濃度上升，進(jìn)而能抑制感受器興奮性，起到止痙作用，有效改善癲癇癥狀。蘇曉琳等[16]的研究也發(fā)現(xiàn)LEV合用維生素Β6可提高抗癲癇治療效果；同時(shí)，研究還發(fā)現(xiàn)，觀察組的腦電圖改善情況更好。國內(nèi)外研究認(rèn)為OXC 聯(lián)合LEV 降低腦電癇樣放電頻次，有效改善視頻腦電圖表現(xiàn)[17-18]，與本研究結(jié)果基本吻合。此外，本研究發(fā)現(xiàn)兩組患兒的骨代謝指標(biāo)比較并無明顯差異，說明兩種用藥方案對(duì)骨代謝影響程度相當(dāng)，同時(shí)發(fā)現(xiàn)兩組患兒的ΒMD均有一定程度降低，但不同時(shí)間點(diǎn)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，提示LEV、OXC 聯(lián)合治療可能導(dǎo)致患兒出現(xiàn)ΒMD 下降的情況，對(duì)患兒ΒMD 遠(yuǎn)期降低有一定的風(fēng)險(xiǎn)。張海峰等[19]研究發(fā)現(xiàn)LEX 聯(lián)合OXC 對(duì)女性癲癇患者的骨代謝有一定抑制作用，與本研究結(jié)果一致。關(guān)于骨代謝的影響，今后應(yīng)延長隨訪時(shí)間，擴(kuò)大樣本量予以證實(shí)。另一方面，觀察組的VIQ、PIQ水平明顯高于對(duì)照組，提示OXC、LEV、維生素Β6聯(lián)用治療小兒癲癇能有效提高患兒認(rèn)知水平，聯(lián)系上文維生素Β6治療癲癇的作用機(jī)制，分析可能是與OXC、LEV 產(chǎn)生協(xié)同作用進(jìn)而較好提高認(rèn)知功能有關(guān)。

關(guān)于抗癲癇藥物，近年來的研究達(dá)成一定的共識(shí)，即長期使用抗癲癇藥物會(huì)產(chǎn)生神經(jīng)、內(nèi)臟、血液系統(tǒng)以及骨代謝等不良反應(yīng)。而本研究中，對(duì)照組患者的激動(dòng)易怒、攻擊性行為等不良反應(yīng)發(fā)生率高于觀察組，說明OXC、LEV、維生素Β6聯(lián)用治療小兒癲癇，可緩解LEV引發(fā)的神經(jīng)、行為問題。推測(cè)原因可能是維生素Β6經(jīng)進(jìn)入消化道經(jīng)非特異性磷解酶磷酸化后以游離形式存在，磷酸化后的磷酸酯與磷酸吡哆醇氧化酶作用形成磷酸吡哆醛，最終進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)，轉(zhuǎn)運(yùn)至腦脊液，參與氨基酸和胺類神經(jīng)遞質(zhì)代謝。而磷酸吡哆醛的缺乏則可對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生嚴(yán)重影響，繼而引發(fā)系列神經(jīng)、行為問題。但應(yīng)注意的是，目前不同機(jī)制的抗癲癇藥物單藥治療安全性對(duì)照研究目前仍較少，尚未統(tǒng)一意見，本研究樣本量仍不足，有待于之后進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量予以證實(shí)。

綜上所述，OXC 聯(lián)合LEV 可較好治療小兒癲癇，提高認(rèn)知功能，對(duì)兒童骨代謝等影響較小，但易產(chǎn)生激動(dòng)、易怒等不良反應(yīng)，而聯(lián)合維生素Β6治療可緩解易怒等不良反應(yīng)，同時(shí)提高療效，改善視頻腦電圖，是臨床一種較好的用藥方案。