乳腺乳頭狀癌分子亞型影像學特征及其臨床意義

周成禮,郭吉敏,劉 陽 ,湯紅平,黃 嶸

(1.汕頭大學醫(yī)學院,廣東 汕頭 515041;2.南方醫(yī)科大學附屬深圳市婦幼保健院放射科;3.南方醫(yī)科大學附屬深圳市婦幼保健院病理科;4.北京大學深圳醫(yī)院影像醫(yī)學科)

乳腺乳頭狀癌(papillary carcinoma,PC)是一種組織學特殊類型,根據(jù)世界衛(wèi)生組織乳腺腫瘤的最新分類,乳腺乳頭狀癌包括了伴導管原位癌的導管內(nèi)乳頭狀瘤、乳頭狀導管原位癌(papillary ductal carcinoma in situ,pDCIS)、包裹性乳頭狀癌(encapsulated papillary carcinoma,EPC)、實體性乳頭狀癌(solid papillary carcinoma,SPC)、浸潤性乳頭狀癌(invasive papillary carcinoma,IPC)5種亞型[1]。針對不同分型的乳頭狀癌,其治療從最初的局部手術切除,發(fā)展到現(xiàn)在以放療、化療、內(nèi)分泌、靶向和免疫治療等為主的全身綜合性治療,極大提高了患者的生存率。有研究認為,乳頭狀癌的個性化治療不僅需要表征其組織學類型,還需要表征其分子學亞型[2-3]。

乳腺乳頭狀癌分子分型由雌激素受體(estrogen receptor,ER)、孕激素受體(progesterone receptor,PR)、人表皮生長因子受體2(human epidermal growth factor receptor,HER-2)、細胞増殖核抗原(nuclcar-associated antigen,KI-67)將乳腺癌分為幾個分子亞型[4]。乳頭狀癌具有低組織學分級特點,其組織學亞型中的包裹性、實性和浸潤性乳頭狀癌的基因組譜非常相似[5]。乳頭狀癌基因表達是一種管腔型乳腺癌表型,其腋窩淋巴結轉移率較低[6],因此,乳頭狀癌總體預后良好,但不同分子亞型的惡性潛能不同,這使得影像科醫(yī)生診斷不同分子亞型病例及選擇最合適的成像方式或技術變得更加重要。目前,國內(nèi)外對乳腺乳頭狀癌分子亞型的影像學研究并不多,故此,本研究將分析乳腺乳頭狀癌分子學亞型病例的超聲(ultrasonography,US)、乳房X線攝影(mammography,MG)和磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI)影像特征差異及臨床意義,比較3種影像學在乳頭狀癌分子亞型病例診斷中的敏感性及誤診率?，F(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 該回顧性分析研究獲得本單位醫(yī)學倫理委員會批準,免除受試者知情同意。檢索深圳市婦幼保健院HIS系統(tǒng),2012年1月16日-2021年12月20日病理確診共1,802例乳腺癌病例。按以下納/排標準進一步篩選病例。納入標準:(1)病理診斷乳腺乳頭狀癌并有免疫組化(immunohistochemistry,IHC)檢查結果;(2)具有乳腺US、和/或MG、和/或MRI影像學檢查;(3)臨床相關資料完整;(4)入院前未接受任何放化療治療。排除標準:(1)合并嚴重的乳腺炎;(2)合并其他嚴重器質(zhì)性疾病或惡性腫瘤。

本研究共納入47例乳腺乳頭狀癌,共49個病灶,全部患者均有US檢查,45例完成了MG檢查,14例完成了MRI檢查。根據(jù)空芯針活檢或真空旋切術后定位和病理結果,進行病理-影像對照:US確定乳頭狀癌病灶47個,MG確定乳頭狀癌病灶42個,MRI確定乳頭狀癌病灶16個。依據(jù)2022年CBCS乳腺癌診療指南[7]及分型標準,本研究未收集到HER-2陽性型和三陰型這兩個亞型,47例患者分為3組:Luminal A、Luminal B1和Luminal B2組。記錄患者相關臨床資料。

1.2方法

1.2.1影像檢查 (1)超聲檢查:采用Phiipsi EPIQ5型(飛利浦,荷蘭)和SiemensS 2000型(西門子,德國)超聲診斷儀,探頭頻率7-10 MHz,調(diào)節(jié)機器處于乳腺的檢查條件下?；颊邫z查時處于仰臥位,身體放松,對乳腺進行先乳頭后邊緣、先放射狀后上下左右的順序掃查各個象限。對病灶部位再多切面、多角度重點掃查。依據(jù)乳腺BI-RADS評估標準記錄腫塊的形態(tài)大小、邊緣及比鄰關系、彩色多普勒血流圖等相應數(shù)據(jù)。(2)乳腺X線攝影:采用飛利浦乳腺X射線機,型號為MicroDose SI?；颊哒玖⑽?常規(guī)投照體位包括頭尾位、內(nèi)外斜位及側位等。頭尾位:患者面對乳腺機,身體外轉5°-10°,調(diào)節(jié)檢查臺至患者乳腺下緣轉角處,乳腺置于檢查臺中央后用壓迫板壓迫固定投照。內(nèi)外斜位:患者面對乳腺機,稍外轉,乳腺和同側腋前皺襞置于檢查臺上,檢查臺邊緣貼近腋中線,壓迫固定后投照。側位:分為內(nèi)外位和外內(nèi)位,機架轉角為±90°投照。投照過程中,注意壓迫板邊緣應貼著胸壁向下壓迫,盡量包全乳腺基底部組織。投照完成后,記錄腫塊形態(tài)、大小、邊緣、密度、鈣化等。(3)MRI檢查:采用飛利浦Achieva 1.5T雙梯度MR掃描儀。做乳腺檢查詢問患者病史(月經(jīng)周期、閉經(jīng)時間、家族史等),檢查患者是否有磁共振禁忌癥和佩戴金屬異物等。囑患者穿著寬松衣服,使用乳腺專用線圈,采用俯臥位掃描,兩個乳房根據(jù)重力自然下垂到乳腺線圈里,周圍皮膚不要有皺褶。用沙袋和頭托提高病人的體位舒適度。啟動MR掃描儀對乳房進行T1WI橫軸位掃描、T2WI橫軸位掃描、T2WI-FS(脂肪抑制)橫軸位掃描、DWI彌散橫軸位掃描、DCE動態(tài)增強序列橫軸位掃描等序列掃描。完成掃描后由2名高級職稱的技師和醫(yī)師處理圖片,計算ADC值,繪制增強曲線圖等[8]。

1.2.2免疫組化檢測及判斷標準 免疫組化:(1)固定、脫水、包埋:取組織放入4 %多聚甲醛里面固定3-4 h,取適當大小組織放入包埋盒中進行脫水,用浸蠟后的包埋盒包埋組織。(2)切片、制片:打開切片機,固定蠟塊,調(diào)整切片厚度進行切片,用毛筆和鑷子將片子放入水槽中展片,然后標注切片編號置于烤片機上烤片30 min。(3)組織化學染色:室溫脫蠟、水化,熱抗原修復,免疫組化筆畫圈,伊紅染色,蘇木素復染,涼干片子后滴加適量中性樹膠封片。免疫組化結果依據(jù)乳腺癌診療指南(CSCO)和美國臨床腫瘤學會(ASCO)檢測指南[9]:光鏡觀察細胞核顯示棕黃色時認定為ER、PR、Ki-67陽性表達,陽性細胞數(shù)>1 %為陽性;1 %<陽性細胞數(shù)≤10 %為1+;10 %<陽性細胞數(shù)≤30 %為2+:陽性細胞數(shù)>30 %為3+。Ki-67<14 %為低表達,Ki-67≥14 %為高表達。光鏡觀察細胞膜顯示棕黃色顆粒時為HER-2陽性,無著色為陰性,當HER-2為0或1+時視為陰性,3+時視為陽性,當HER-2為2+時,需加做FISH檢測來判斷HER2基因是否擴增。

1.3圖像分析 閱片工作由2名具有高級職稱的影像學專家單獨進行,意見不統(tǒng)一時商討并達成一致。記錄、評估乳房X線攝影、乳腺超聲、磁共振成像的的影像學表現(xiàn),分析影像學特征并進行BI-RADS分類。

1.4BI-RADS分級標準 根據(jù)BI-RADS分級標準[10],乳腺影像學檢查分為0-6類進行評價,0類:臨床上有陽性體征,一種影像學檢查不能進行完全評估,有待其他檢查協(xié)助評估;1類:臨床上無陽性體征,影像學檢查無明顯異常發(fā)現(xiàn);2類:基本上可以排除惡性病變。根據(jù)年齡及臨床表現(xiàn)6-12個月隨診1次;3類:影像學檢查無惡性特征,風險低于2 %,最遲半年隨訪1次或進一步檢查;4類:影像學考慮可疑病灶,其中4A級更傾向于良性可能,惡性符合率2 %～10 %,4B級傾向于惡性,惡性符合率10 %～50 %,4C級提示惡性可能性較高,此級惡性符合率50 %～95 %;5類:影像學檢查提示高度可疑,惡性符合率≥95 %,有3項或以上征象提示惡性;6類:已證實為惡性,但還未進行治療的影像學評價或監(jiān)測。我們的研究資料中沒有發(fā)現(xiàn)BI-RADS6類的影像學報告,故此6類將不再列入分類統(tǒng)計表中。

2 結果

2.1乳頭狀癌患者的一般臨床特征 Luminal A亞型位于右側乳腺的占比高于Luminal B2亞型(P=0.021),見圖1。乳頭溢液的占比約0 %-45 %,乳房腫塊的占比約72 %-84 %,各亞型之間觸診包塊比乳頭溢液的患者多,但兩者比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。其他臨床特征在分子亞型中的比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 乳頭狀癌患者的一般臨床特征[n( %)]

圖1 兩種分子亞型病變側的比較

2.2乳頭狀癌患者的超聲特征 47例乳頭狀癌超聲顯示腫塊42例,非腫塊5例。超聲顯示Luminal A亞型腫塊無鈣化占比高于Luminal B2亞型(P<0.05);超聲顯示Luminal B2、Luminal A亞型腫塊邊界不清的占比高于Luminal B1亞型(P<0.05),見圖2、圖3,其他特征在各組間比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05),見表2。

圖2 Luminal A病例(箭頭所指為病灶)

圖3 Luminal B1病例(箭頭所指為病灶)

表2 乳頭狀癌患者的超聲特征[n(%)]

2.3乳頭狀癌患者的乳房X線攝影特征 各分子亞型的X線攝影特征組間比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表3。

2.4乳頭狀癌患者的磁共振特征 在MRI檢查中,發(fā)現(xiàn)Luminal B2亞型表現(xiàn)為腫塊邊緣不清晰的比例為100 %(2/2),ADC值組間比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05),但Luminal B1亞型ADC值低于Luminal A亞型(P=0.03),其他特征組間比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表4。

表4 乳頭狀癌患者的磁共振特征[n(%)]

2.5乳腺乳頭狀癌分子亞型患者的影像學BI-RADS分類診斷的敏感性和誤診率 在本研究中,US、MG及MRI影像學BI-RADS分類診斷在Luminal A、Luminal B1、Luminal B2亞組間的比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。根據(jù)BI-RADS分類≥4A被認為是陽性診斷,并計算3種影像學診斷的的敏感性和誤診率。在Luminal A、Luminal B1、Luminal B2亞型的診斷中,US的敏感性分別為52.8 %(19/36)、16.7 %(1/6)、100 %(5/5);MG的敏感性分別為57.1 %(20/35)、83.3 %(5/6)、75.0 %(3/4);MRI的敏感性分別為80.0 %(8/10)、100 %(2/2)、100 %(2/2)。在BI-RADS分類診斷中,US診斷4A類及以上25例,3類及以下22例,誤診率46.8 %(22/47);MG診斷4A類及以上28例,3類及以下17例,誤診率約37.8 %(17/45);MRI診斷4A類及以上12例,3類及以下2例,誤診率約14.3 %(2/14)。相比磁共振來說,超聲的誤診率最高(P<0.05),乳房X線攝影次之。見圖4,表5。

圖4 US、MRI誤診率比較

表5 BI-RADS分類在US、MG及MRI檢查中的敏感性和誤診率[n(%)]

3 討論

乳頭溢液和乳房腫塊是乳腺乳頭狀腫瘤最為常見的臨床癥狀和體征。在腫瘤大小的比較中,Luminal B1亞型的中位直徑最大,Luminal B2亞型的中位直徑最小,腫瘤的大小雖然在一定條件上也可以反映出腫瘤的良惡性程度,但我們的研究組均為惡性腫瘤,沒有發(fā)現(xiàn)亞型之間存在差異性。Luminal A、Luminal B1亞型常被認為是內(nèi)分泌治療具有良好預后的腫瘤類型[11],但Luminal B1亞型28.6 %的轉移率值得高度關注,早診早治不能因為良好預后而忽略。在發(fā)病年齡的比較中,Luminal A亞型內(nèi)年齡最小28歲(病理分類IPC),年齡最大88歲(病理分類pDCIS);Luminal B1亞型內(nèi)年齡最小31歲(病理分類SPC),年齡最大66歲(病理分類EPC),說明腫瘤病理類型與年齡沒有關系。我們的研究發(fā)現(xiàn)39歲以下的患者13例,40-59歲的16例,≥60歲18例,老年婦女是發(fā)病高峰年齡段,如果不同年齡段和不同組織學類型患者處于同一分子亞型內(nèi),則均可因內(nèi)分泌或靶向治療而獲益。

US、MG是乳腺癌常用的影像學檢查方法,而MRI具有US和MG難以媲美的優(yōu)勢,特別是動態(tài)增強磁共振成像(DCE-MRI),能發(fā)現(xiàn)病灶局部擴散及伴發(fā)的同時性腫瘤。本研究中MRI檢查14例乳頭狀癌病例發(fā)現(xiàn)了16個異常增強病灶,其中有2個病灶被US和MG漏診,均為Luminal A亞型。盡管Luminal A亞型乳腺癌的患者通常比Luminal B1亞型的患者具有更好的預后[12],但本研究發(fā)現(xiàn),Luminal B1亞型在US上更多的表現(xiàn)為邊界清晰、形態(tài)規(guī)則的腫塊,常被誤診為良性病變,而Luminal B1亞型在MG上更多的表現(xiàn)為邊界不清晰的腫塊,以之鑒別。本研究顯示,Luminal A亞型US顯示病灶邊界多不清晰,MRI顯示病灶形態(tài)多不規(guī)則,ADC中位值1.3左右;Luminal B1亞型MG多表現(xiàn)為腫塊病灶,少鈣化,US、MRI多顯示病灶形態(tài)規(guī)則,邊界清晰,ADC中位值0.5左右,Luminal B1這種影像學特征可能與Ki-67高增殖指數(shù)相關聯(lián);Luminal B2亞型MG多表現(xiàn)為非腫塊病灶,常鈣化,US、MRI多顯示病灶形態(tài)不規(guī)則,邊界不清,ADC中位值1.2左右,Luminal B2這種影像學特征可能與HER2高擴增有著很大的關系。

乳腺乳頭狀癌的影像學表現(xiàn)復雜,在BI-RADS分類上?；ハ嗷煜?。在MG上僅表現(xiàn)為良性鈣化而診斷為0或3類的病例,超聲卻表現(xiàn)為不規(guī)則腫塊而診斷為4類;有些腫塊在US和MRI上顯示為光滑的良性腫塊而判定為0或3類,而在MG上表現(xiàn)為可疑鈣化而診斷為4類;MRI增強掃描發(fā)現(xiàn)病灶周緣區(qū)域內(nèi)片狀結節(jié)狀強化或周緣區(qū)域皮膚強化時,BI-RADS通常判定為5類或6類,而在US和MG上往往被認為正?；蛄夹圆≡疃卸?或3類。本研究中Luminal A亞型BI-RADS 4類以下的占比高于Luminal B1、Luminal B2亞型。我們根據(jù)BI-RADS分類研究發(fā)現(xiàn)MRI誤診率最低,US誤診率最高。Liu H等[13]對390例乳腺癌Luminal A、Luminal B1、Luminal B2型病例進行了MRI、MG和US診斷,其敏感性分別為96.6 %、95.2 %、94.8 %;66.2 %、78.5 %、77.4 %和80.2 %、82.7 %、76.6 %。同樣,我們根據(jù)BI-RADS分類研究了3種影像學對Luminal A、Luminal B1、Luminal B2亞型診斷的敏感性,本研究結果分別為80.0 %、100 %、100 %;57.1 %、83.3 %、75.0 %和52.8 %、16.7 %、100 %。本研究顯示Luminal A亞型在3種影像學診斷中的敏感性均較低,US診斷Luminal B1亞型的敏感性亦較低,分析原因可能與乳腺乳頭狀癌的病理級別較低,惡性影像學表現(xiàn)相對較少的緣故。

由于本研究為回顧性設計,病例數(shù)量有限,影像學難以完全反映乳頭狀癌這種少見腫瘤的分子生物學特性,在沒有進行組內(nèi)及組間對照研究的情況下還需加大數(shù)據(jù)量進一步論證。

綜上所述,乳腺乳頭狀癌是一種ER、PR陽性表達為主的乳腺癌,對于Luminal B2亞型來說,US檢查比較敏感,對于Luminal A和Luminal B1型來說,MRI和MG檢查的敏感性更高。乳腺乳頭狀癌分子亞型的病理組成不同,影像學特征亦存在差異,這種差異可為影像診斷和臨床治療提供參考。