早期宮頸癌子宮切除術(shù)后HR-HPV 清除及其影響因素研究

曹君陽(yáng)，張玉虹，陳江平

宮頸癌是一種常見的婦科惡性腫瘤，在女性惡性腫瘤發(fā)病率中占第2 位，嚴(yán)重危害女性健康。近年來隨著居民飲食、生活習(xí)慣的改變，宮頸癌的發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)［1］。子宮切除術(shù)是治療早期宮頸癌的有效手段，但術(shù)后腫瘤細(xì)胞殘留和復(fù)發(fā)率仍是一大難題［2］。因此，對(duì)早期宮頸癌子宮切除術(shù)后患者進(jìn)行隨訪與篩查十分有必要。高危型人乳頭瘤病毒（HR-HPV）是一種常見的性傳播病毒。有研究顯示［3］，HR-HPV 的持續(xù)感染是宮頸上皮內(nèi)瘤變及宮頸浸潤(rùn)癌發(fā)生的必要條件，也是宮頸癌前病變治療后較為敏感的預(yù)測(cè)指標(biāo)之一，且已有研究表明HR-HPV 的持續(xù)感染與宮頸癌的發(fā)生存在密切相關(guān)性［4-5］?；颊咝凶訉m切除術(shù)后，HR-HPV 轉(zhuǎn)陰說明治療較為成功，但術(shù)后生殖器殘留的HR-HPV 感染、清除情況或轉(zhuǎn)陰率尚不明確［6］，而探究子宮切除術(shù)后HR-HPV 是否完全清除，對(duì)患者預(yù)后恢復(fù)具有重要意義。基于此，本研究回顧性分析早期宮頸癌行子宮切除術(shù)后的患者HR-HPV 清除情況及其影響因素。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 回顧性分析2017 年5 月至2020 年5 月在河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院因早期宮頸癌行子宮切除術(shù)的100 例患者臨床資料。根據(jù)HR-HPV清除情況，將患者分為清除組（n=81）和未清除組（n=19）。術(shù)后定期隨訪，并定期進(jìn)行HR-HPV 分型檢測(cè)及宮頸液基細(xì)胞學(xué)檢測(cè)（thinprep cytologic test，TCT），每4～6 個(gè)月隨訪1 次，若2 次隨訪HR-HPV及TCT 均呈陰性時(shí)，延長(zhǎng)至每隔1 年隨訪1 次。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合《宮頸癌及癌前病變規(guī)范化診療指南（試行）》中宮頸癌診斷標(biāo)準(zhǔn)［7］，經(jīng)病理學(xué)診斷確診，分期為Ⅰ～Ⅱ期，且接受子宮切除術(shù)者；（2）全部為已婚婦女；（3）知情同意行TCT 及HR-HPV 檢查者；（4）同意定期隨訪者。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）失訪及隨訪未能完成者；（2）合并嚴(yán)重肝、腎、肺等疾病者；（3）合并其他生殖系統(tǒng)惡性腫瘤者。（4）長(zhǎng)期服用免疫抑制劑者。剔除標(biāo)準(zhǔn)：（1）患者資料缺失者；（2）無法取樣者，存在陰道出血、陰道排液等癥狀者。100 例術(shù)后患者年齡30～70 歲［（55.36 ± 6.79）歲］；鱗癌64 例，腺癌36 例。

1.2 方法 （1）隨訪內(nèi)容：通過回顧患者就診時(shí)的門診及住院病歷、相關(guān)化驗(yàn)和檢查結(jié)果，收集患者年齡（55 歲為界限）、是否存在遺傳史、淋巴結(jié)是否轉(zhuǎn)移、術(shù)后是否接受輔助治療（放化療）、腫瘤浸潤(rùn)深度［8］（浸潤(rùn)深度＜3.5 mm 為淺層，浸潤(rùn)深度3.5～7 mm 為中層，浸潤(rùn)深度＞7 mm 為深層）、初次性生活年齡（20 歲為界限）、吸煙史、性伴侶人數(shù)、孕次、病理類型。（2）HR-HPV 檢查及清除效果判定：所有患者術(shù)后復(fù)診時(shí)，進(jìn)行HR-HPV 取樣?；颊呷〗厥?，暴露頸管口，采用宮頸刷取標(biāo)本和實(shí)時(shí)熒光定量聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)技術(shù)進(jìn)行檢測(cè)，試劑盒來自翌圣生物科技股份有限公司。陽(yáng)性判定標(biāo)準(zhǔn)：受檢標(biāo)本相對(duì)發(fā)光單位（RLU）/標(biāo)準(zhǔn)陽(yáng)性對(duì)照（CO）≥1 為陽(yáng)性，表示HR-HPV 未消除。持續(xù)性感染判定標(biāo)準(zhǔn)［9］：隨訪12 個(gè)月以后HR-HPV 持續(xù)性感染；病毒清除判定標(biāo)準(zhǔn)：隨訪6 個(gè)月以上連續(xù)2 次檢測(cè)為陰性。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 選用SPSS 22.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行處理，計(jì)量資料以表示，2 組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以百分比（%）表示，組間比較行χ2檢驗(yàn)；多組間因素分析采用Logistic 回歸分析。P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 早期宮頸癌子宮切除術(shù)后HR-HPV 未清除的單因素分析 術(shù)后100 例患者中HR-HPV 清除81 例，清除率為81.00%（81/100）；未清除為19 例，未清除率為19.00%（19/100）。未清除組中年齡≥55 歲、首次性交年齡＜20 歲、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、性伴侶人數(shù)≥2 人、孕次≥2 次、術(shù)后未接受輔助治療、腫瘤浸潤(rùn)深度較深的人數(shù)占比均高于清除組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 早期宮頸癌子宮切除術(shù)后HR-HPV 未清除的單因素分析［例（%）］

2.2 早期宮頸癌子宮切除術(shù)后HR-HPV 未清除的多因素Logistic 回歸分析 以HR-HPV 是否清除作為因變量，以上述有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義項(xiàng)（年齡、首次性交年齡、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、性伴侶人數(shù)、孕次、術(shù)后接受輔助治療、腫瘤浸潤(rùn)深度）作為自變量，并行量化賦值，即年齡（＜55 歲=0，≥55 歲=1）、首次性交年齡（≥20 歲=0，＜20 歲=1）、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（否=0，是=1）、性伴侶人數(shù)（1 人=0，≥2 人=1）、孕次（＜2 次=0，≥2 次=1）、術(shù)后輔助治療（是=0，否=1）、腫瘤浸潤(rùn)深度（淺、中=0，深=1），將其納入Logisitic 回歸模型中，發(fā)現(xiàn)年齡≥55 歲、首次性交年齡＜20 歲、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、性伴侶人數(shù)≥2 人、孕次≥2 次、術(shù)后未接受輔助治療、腫瘤浸潤(rùn)深度較深均是早期宮頸癌子宮切除術(shù)后HRHPV 未清除的危險(xiǎn)因素（P＜0.05）。見表2。

表2 早期宮頸癌子宮切除術(shù)后HR-HPV 未清除的多因素Logistic 回歸分析

3 討論

宮頸癌在全球內(nèi)較為常見，具有較高的發(fā)病率及病死率。近年來，由于宮頸篩查在臨床上廣泛開展，在一定程度上降低了宮頸癌的發(fā)病率，但該病仍是危害女性健康的常見疾病［10］。隨著分子生物學(xué)和分析流行病學(xué)的迅速發(fā)展，病毒感染與腫瘤關(guān)系逐漸受到重視。張一方等［11］研究證實(shí)，HR-HPV感染與宮頸癌的發(fā)生密切相關(guān)。臨床上針對(duì)早期宮頸癌患者多采用子宮切除術(shù)，能有效切除病灶組織，阻斷病情蔓延及清除HR-HPV［12］。但仍有相關(guān)因素會(huì)干擾，導(dǎo)致HR-HPV 不能徹底清除，致使患者預(yù)后不良［13］。

本研究顯示，術(shù)后2 年內(nèi)，100 例患者中HRHPV 清除81 例，清除率為81.00%（81/100），未清除為19 例，未清除率為19.00%。陳銳等［14］研究顯示宮頸癌患者在根治術(shù)3 年內(nèi)，HR-HPV 清除率為88.4%。這與本研究結(jié)果差異較小。同時(shí)，本研究單因素分析顯示，未清除組年齡≥55 歲、首次性交年齡＜20 歲、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、性伴侶人數(shù)≥2 人、孕次≥2 次、術(shù)后未接受輔助治療、腫瘤浸潤(rùn)深度較深的人數(shù)占比均高于清除組；多因素Logisitic 回歸分析證實(shí)，年齡≥55 歲、首次性交年齡＜20 歲、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、性伴侶人數(shù)≥2 人、孕次≥2 次、術(shù)后未接受輔助治療、腫瘤浸潤(rùn)深度較深均是早期宮頸癌子宮切除術(shù)后HR-HPV 未清除的危險(xiǎn)因素。這與Avian 等［15］提出的HPV 陰性宮頸癌瘤體容易發(fā)生局部侵犯和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移而導(dǎo)致預(yù)后較差的結(jié)論相似。患者年齡越大，抵抗力越弱，機(jī)體越易被HR-HPV 侵襲，形成病毒持續(xù)感染，進(jìn)而延長(zhǎng)HR-HPV 清除時(shí)間與影響清除效果［16］。本研究中臨界年齡為55 歲，支持上述結(jié)論。在年齡較小時(shí)發(fā)生性交，其生殖道尚未發(fā)育成熟，對(duì)HR-HPV 抵抗能力較為薄弱，也會(huì)存在持續(xù)感染而影響HR-HPV 清除效果，同時(shí)性伴侶不固定，更容易感染HR-HPV 而影響清除效果［17］；癌性腫瘤浸潤(rùn)較深者，也會(huì)使HR-HPV 隱藏在較高的水平，從而降低術(shù)后清除效果［18］；當(dāng)宮頸癌患者發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移時(shí)，說明患者病情較為嚴(yán)重，其HR-HPV 載量較高，單一的手術(shù)清除效果不佳，需聯(lián)合其他治療手段［19］。同時(shí)，多孕、多產(chǎn)的患者，更容易發(fā)生生殖道損傷和黏膜受損，易受到HR-HPV 的入侵，而影響手術(shù)后的清除效果［20］。

針對(duì)以上危險(xiǎn)因素需采取有效干預(yù)措施，對(duì)于年齡較大的患者，子宮切除術(shù)前，應(yīng)進(jìn)行徹底的預(yù)治療，以維持其內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定和增加對(duì)手術(shù)的耐受性，提高HR-HPV 的清除率；應(yīng)加強(qiáng)青少年性知識(shí)的科普與教育，提高對(duì)宮頸癌及HR-HPV 的認(rèn)識(shí)；對(duì)于發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及浸潤(rùn)較深的患者，應(yīng)充分了解其腫瘤分期、浸潤(rùn)深度，綜合考慮后再制定治療方案；子宮頸切除后，應(yīng)根據(jù)患者病情采取術(shù)后輔助治療手段，如采取放射、化學(xué)、藥物等治療，以提高HR-HPV 的清除率。

綜上所述，早期宮頸癌子宮切除術(shù)后患者受年齡、首次性交年齡、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、性伴侶人數(shù)、孕次、術(shù)后輔助治療、腫瘤浸潤(rùn)深度等因素影響而使HRHPV 未能完全清除，應(yīng)采取有效措施進(jìn)行干預(yù)，提高術(shù)后HR-HPV 的完全清除率。