血清AFP、AFP-L3與肝細(xì)胞癌經(jīng)肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)后療效的關(guān)系分析

姚愛武 廖和壁 張璟

肝細(xì)胞癌（Hepatocellular Carcinoma，HCC）［1］進(jìn)展快，易侵襲和轉(zhuǎn)移，是臨床常見的惡性腫瘤之一。由于臨床癥狀不典型，大部分患者在確診時(shí)已錯(cuò)失最佳治療時(shí)機(jī)。目前經(jīng)肝動(dòng)脈化療栓塞（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）是臨床公認(rèn)治療HCC 的首要方案［2］。雖然TACE 能有效延長(zhǎng)HCC 患者的生存時(shí)間，改善其臨床癥狀，但HCC 血供豐富，經(jīng)TACE 治療后仍可能生成新血管，影響預(yù)后效果。因此，尋找有效的血清標(biāo)志物評(píng)估HCC 患者TACE 術(shù)后療效具有重要意義。血清甲胎蛋白（alpha fetoprotein，AFP）是診斷HCC的常用指標(biāo)，但部分患者血清AFP 水平無明顯異常，結(jié)果可能存在假陰性［3］。因此為了提高評(píng)估患者TACE 術(shù)后療效的能力，需聯(lián)合其他有效的血清標(biāo)志物。有研究報(bào)道，甲胎蛋白異質(zhì)體（lens culinaris agglutinin-reactive fractionof AFP，AFP-L3）在HCC 的療效觀察和預(yù)后評(píng)估中有預(yù)測(cè)作用［4］，但相關(guān)研究較少，而血清AFP 與AFP-L3 在HCC患者TACE 術(shù)后療效評(píng)估中的關(guān)系更是鮮有報(bào)道。本研究將探討血清AFP、AFP-L3 與HCC 患者TACE 術(shù)后療效的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016 年9 月至2022 年8 月本院開展TACE 治療的92 例HCC 患者作為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡18～80 歲；②確診為HCC［5］并接受TACE 治療；③相關(guān)臨床資料完整無缺失。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并心、肺、肝、腎功能不全等嚴(yán)重疾病、自身免疫系統(tǒng)疾病、惡性腫瘤；②隨訪中斷或隨訪信息缺失；③患者拒絕研究相關(guān)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)收集，檢測(cè)依從性差。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。所有患者或家屬均簽署知情同意書。

1.2 TACE 療效評(píng)估及分組［6］

TACE 治療后開始隨訪，于術(shù)后2 個(gè)月采用改良實(shí)體瘤療效評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)（mRECIST）［6］判定TACE術(shù)后療效。其中完全緩解（CR）：動(dòng)脈期目標(biāo)病灶未見增強(qiáng)顯影；部分緩解（PR）：動(dòng)脈期目標(biāo)病灶增強(qiáng)顯影的直徑縮小總和≥30%；疾病進(jìn)展（PD）：動(dòng)脈期目標(biāo)病灶增強(qiáng)顯影的直徑縮小總和≥20%或有新病灶出現(xiàn)；疾病穩(wěn)定（SD）：動(dòng)脈期目標(biāo)病灶增強(qiáng)顯影的直徑縮小總和未達(dá)到PR 或增加未達(dá)到PD。納入CR、PR、SD 患者作為良好組，PD 患者作為不良組。

1.3 收集可能影響TACE 術(shù)后療效的相關(guān)因素

收集患者的臨床資料，包括年齡、性別、臨床分期［7］（Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ）、Child-Pugh 分級(jí)［8］（A/B 級(jí)）、腫瘤位置、腫瘤數(shù)目、腫瘤直徑、腫瘤邊界、分化程度（高分化、中分化、低分化）、HbeAg 狀態(tài)（陽/陰性）、化療藥物選擇（氟尿嘧啶針、鹽酸吡柔比星、注射用洛鉑）、聯(lián)合治療方案（消融、放療、靶向藥）、門靜脈癌栓、血清AFP、AFP-L3 及GP73 水平。

1.4 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)檢測(cè)

TACE 治療2 個(gè)月后，采集患者2 mL 外周靜脈血，離心10 min（3 500 r/min，離心半徑為10 cm），獲取血清，采用全自動(dòng)分析儀（廠家：美國(guó)BD 公司；型號(hào)：BACTECMGIT960），化學(xué)發(fā)光法測(cè)定AFP、AFP-L3、高爾基體蛋白（Golgi glycoprotein，GP73）。試劑盒廠家為北京熱景生物技術(shù)股份有限公司。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，計(jì)數(shù)資料以n（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)；呈正態(tài)分布的計(jì)量資料以（）表示，兩組間用t檢驗(yàn)、多組間用方差分析；多因素分析采用Logistic 回歸分析。繪制ROC 曲線分析血清AFP、AFP-L3 對(duì)HCC 患者TACE 術(shù)后療效的預(yù)測(cè)作用。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 影響HCC 患者TACE 術(shù)后療效的單因素分析

兩組臨床分期、腫瘤直徑、腫瘤邊界、分化程度、HbeAg 狀態(tài)、門靜脈癌栓、血清AFP、AFP-L3 及GP73 水平差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 影響HCC 患者TACE 術(shù)后療效的單因素分析［（±s），n（%）］Table 1 Single factor analysis of the effect of TACE on HCC patients［（±s），n（%）］

表1 影響HCC 患者TACE 術(shù)后療效的單因素分析［（±s），n（%）］Table 1 Single factor analysis of the effect of TACE on HCC patients［（±s），n（%）］

2.2 影響HCC 患者TACE 術(shù)后療效的多因素Logistic 回歸分析

多因素Logistic 回歸分析顯示，腫瘤邊界、門靜脈癌栓、血清AFP、AFP-L3 是影響HCC 患者TACE術(shù)后療效的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P＜0.05）。見表2。

表2 影響HCC 患者TACE 術(shù)后療效的多因素Logistic 回歸分析Table 2 Multivariate Logistic regression analysis of the efficacy of TACE in HCC patients after TACE

2.3 血清AFP、AFP-L3 預(yù)測(cè)HCC 患者TACE 術(shù)后療效的ROC 曲線分析

ROC 曲線分析顯示，血清AFP 聯(lián)合AFP-L3 檢測(cè)預(yù)測(cè)HCC 患者TACE 術(shù)后療效的曲線下面積最大，優(yōu)于單一檢測(cè)（P＜0.05）。見表3、圖1。

表3 血清AFP、AFP-L3 預(yù)測(cè)HCC 患者TACE 術(shù)后療效的ROC 曲線分析Table 3 ROC curve analysis of serum AFP and AFP-L3 in predicting therapeutic effect of TACE in HCC patients

圖1 ROC 曲線Figure 1 ROC curve

3 討論

目前，臨床上多采用MRI、CT 等影像學(xué)手段觀察患者接受TACE 治療后腫瘤體積變化與碘油沉積等術(shù)后情況來評(píng)估TACE 的治療效果［9-10］。但MRI、CT 等影像學(xué)檢查費(fèi)用昂貴，患者術(shù)后需多次復(fù)查判定HCC 病灶變化，會(huì)增加患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)和輻射。需尋找檢測(cè)費(fèi)用低、準(zhǔn)確率高的血清標(biāo)志物評(píng)估TACE 治療效果。有學(xué)者采用平均血小板容積觀察TACE 治療HCC 的效果，發(fā)現(xiàn)TACE 術(shù)前、術(shù)后平均血小板容積值的水平波動(dòng)在TACE 術(shù)后療效評(píng)價(jià)方面有一定預(yù)測(cè)作用［11］。但HCC 患者如果骨髓造血功能異常，平均血小板容積的準(zhǔn)確性會(huì)明顯下降。除此之外，化療藥物對(duì)骨髓造血功能也有一定影響，進(jìn)一步影響平均血小板容積值。因此，平均血小板容積值用于評(píng)估HCC 患者TACE 術(shù)后療效時(shí)需排除有造血功能異?；蛉砘熁颊?。血清學(xué)指標(biāo)具有無創(chuàng)、簡(jiǎn)便等優(yōu)點(diǎn)，是HCC 早期篩查和預(yù)后評(píng)估的重要手段［12］，重點(diǎn)是要克服單個(gè)指標(biāo)的局限性，尋找合適的聯(lián)合指標(biāo)，提高預(yù)測(cè)價(jià)值［13］。

本研究結(jié)果顯示，腫瘤邊界不規(guī)整、有門靜脈癌栓、血清AFP 及AFP-L3 水平升高是影響HCC患者TACE 術(shù)后療效的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。腫瘤邊界不規(guī)整主要是因瘤組織的不規(guī)則浸潤(rùn)或瘤組織的樹突狀生長(zhǎng)所引起［14］，使得目標(biāo)病灶更易接近危險(xiǎn)區(qū)域（如大血管等），而在消融治療過程中，受局部汽化影響，可能會(huì)發(fā)生消融無法全面覆蓋目標(biāo)病灶，從而引發(fā)腫瘤侵襲或轉(zhuǎn)移，影響患者預(yù)后。因此，在制定治療方案時(shí)可適當(dāng)聯(lián)合其他治療手段，以提高治療效果。門靜脈癌栓導(dǎo)致瘤內(nèi)壓力增加，進(jìn)一步引發(fā)腫瘤生長(zhǎng)過快或壞死，降低患者TACE 術(shù)后療效療效，臨床應(yīng)聯(lián)合系統(tǒng)治療等手段，增強(qiáng)治療效果［15］。AFP 是胎兒肝臟和卵黃囊產(chǎn)生的血清糖蛋白，孕婦、胎兒血清AFP 水平較高，胎兒在出生后水平逐漸下降至正常水平，AFP在正常成人體內(nèi)呈低水平，而當(dāng)肝臟細(xì)胞發(fā)生癌變或復(fù)發(fā)時(shí)，血清AFP 水平會(huì)顯著升高。目前大多研究認(rèn)為血清AFP 是評(píng)估HCC 相關(guān)治療效果的重要指標(biāo)，因此AFP 在臨床上常被用于HCC 的診斷和療效觀察。但也有研究報(bào)道，大約有40%的HCC 患者AFP 水平無明顯異常，敏感度及特異度仍不夠理想［16］。AFP根據(jù)在不同肝細(xì)胞組織分泌的糖鏈結(jié)構(gòu)的不同，可將其分為AFP-L1、AFP-L2、AFP-L3，其中AFP-L1 產(chǎn)生于良性病變的肝細(xì)胞，AFP-L2 來源于孕婦，而AFP-L3 產(chǎn)生于肝癌細(xì)胞特異性。AFP 糖鏈合成和降解的過程是在細(xì)胞內(nèi)通過糖基轉(zhuǎn)移酶、水解酶共同作用完成的。HCC發(fā)生時(shí)AFP 糖鏈結(jié)構(gòu)發(fā)生異質(zhì)性，相比良性肝病變所產(chǎn)生的糖鏈結(jié)構(gòu)存在明顯區(qū)別，具有HCC 專一性，因此作為HCC 血清標(biāo)志物，比AFP 有更高的特異性。我國(guó)診療指南明確指出［17］，AFP-L3 可作為HCC 早期診斷標(biāo)志物，尤其是AFP 陰性人群，但在患者TACE 術(shù)后療效方面的研究較少。本研究結(jié)果表明，血清AFP、AFP-L3 對(duì)HCC 患者TACE術(shù)后療效均有預(yù)測(cè)價(jià)值，且兩者聯(lián)合評(píng)估價(jià)值更高，有望成為TACE 術(shù)后療效評(píng)估的重要指標(biāo)。

綜上，腫瘤邊界、門靜脈癌栓、血清AFP、AFP-L3是影響HCC 患者TACE 術(shù)后療效的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而血清AFP 聯(lián)合AFP-L3 對(duì)HCC 患者TACE術(shù)后療效有較高的預(yù)測(cè)價(jià)值。本研究不足之處為入組病例數(shù)較少，結(jié)果可能存在偏倚，部分?jǐn)?shù)據(jù)不完善，無法納入更多血清指標(biāo)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析?？紤]日后開展大樣本量研究進(jìn)一步驗(yàn)證上述研究成果。