血清BDNF、GLP-1水平變化對阿爾茨海默病患者認知功能障礙的意義

呂夢圓 李青青 王成麟 劉爽

阿爾茨海默?。ˋlzheimer's disease，AD）是因顱腦神經(jīng)持續(xù)性障礙所引起，常出現(xiàn)腦部萎縮伴隨神經(jīng)缺失［1］。該病好發(fā)于老年人群，起病緩慢，病情發(fā)展逐漸加快，導(dǎo)致患者自我生活能力下降。AD在臨床被劃分為三個階段，輕度患者會出現(xiàn)視空間感減弱，記憶消退；中度患者則明顯表現(xiàn)為近期記憶缺損，伴隨尿失禁等癥狀；重度患者只保留片段記憶，機體出現(xiàn)原始反射甚至昏迷。據(jù)AD 流行病學(xué)顯示，全球范圍內(nèi)的AD 患者累計達到四千萬人，嚴(yán)重威脅老年人群的生命安全［2］。而迄今為止，仍未明確AD 的病因，推測AD 可能與遺傳、免疫及環(huán)境等因素有著密切關(guān)聯(lián)［3］。據(jù)唐恬等［4］學(xué)者在進行AD 患者認知功能研究時提出，血清腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）水平與AD 患者認知功能存在相關(guān)性。過往研究也顯示胰高糖素樣肽-1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）檢測對AD 有一定臨床價值［5］。因此，本文主要探究血清BDNF、GLP-1 水平變化對阿爾茨海默病患者認知功能障礙的意義，進行如下討論。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020 年1 月至2022 年7 月山東第一醫(yī)科大學(xué)附屬中心醫(yī)院收治的104 例阿爾茨海默病患者作為AD 組，選取同期99 名健康志愿者作為對照組。

AD 組納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《2018 中國癡呆與認知障礙診治指南》［6］中的診斷標(biāo)準(zhǔn)且均經(jīng)臨床確診為阿爾茨海默??；②臨床資料完整；③病程＞6個月；所有研究對象排除標(biāo)準(zhǔn)：①伴嚴(yán)重精神疾病患者；②伴凝血障礙者；③近3 個月內(nèi)服用過激素；④健康志愿者無糖尿病等基礎(chǔ)性疾病。

對照組：男32 名，女67 名；平均年齡（75.29±6.57）歲；AD 組：男35 例，女69 例；平均年齡（75.47±7.86）歲，平均病程（1.17±0.52）年。兩組患者年齡、病程等一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會同意。所有受試者或家屬已簽署知情同意書。

1.2 方法

所有研究對象均進行血清BDNF 檢測及GLP-1檢測，囑患者在受檢前一夜開始禁食，次日在晨時采集空腹?fàn)顟B(tài)下的靜脈血5 mL，借助高速離心機（賽默飛世爾（上海）儀器有限公司，進133735）將其離心后（離心半徑：10 cm，離心速度：2 500 r/min，持續(xù)運轉(zhuǎn)12 min），分離血清并置入低溫環(huán)境保存，待收集全部樣本后統(tǒng)一檢測。應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附法通過BDNF 酶聯(lián)免疫檢測試劑盒（德國胡曼生化診斷有限責(zé)任公司，JQY1900658）對血清BDNF 進行檢測、GLP-1 酶聯(lián)免疫檢測試劑盒（德國胡曼生化診斷有限責(zé)任公司，ZDJ1800244）對血清GLP-1 水平檢測。

1.3 觀察指標(biāo)

①對比兩組血清BDNF、GLP-1 水平。②對比AD 組不同程度認知功能障礙者血清BDNF、GLP-1 水平：采用認知功能評估簡易精神狀態(tài)評價量表［7］（Mini Mental State Examination，MMSE），其中總表滿分為30 分，27～30 分表示認知功能正常，21～26 分表示輕度癡呆、10～20 分則表示中度癡呆、當(dāng)總分數(shù)≤9 分則代表重度癡呆，根據(jù)MMSE 評分將AD 組患者分為輕度組（n=47）、中度組（n=37），重度組（n=20）。③AD 組MMSE評分與血清BDNF、GLP-1 水平的相關(guān)性：關(guān)系數(shù)值越接近于1 或-1，表示其相關(guān)性越強，相反，若其相關(guān)系數(shù)值越接近于0，則代表其相關(guān)度越弱。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 21.0 統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計分析，計量資料采用（）描述，兩兩間使用t檢驗，多組間比較使用F檢驗；采用Spearman 法分析的關(guān)系A(chǔ)D患者MMSE 評分與血清BDNF、GLP-1 水平的相關(guān)性；均以P＜0.05 為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組血清BDNF、GLP-1 水平比較

AD 組血清BDNF、GLP-1 水平均低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組血清BDNF、GLP-1 水平比較（±s）Table 1 Comparison of serum BDNF and GLP-1 levels between the two groups（±s）

表1 兩組血清BDNF、GLP-1 水平比較（±s）Table 1 Comparison of serum BDNF and GLP-1 levels between the two groups（±s）

2.2 AD 組不同程度認知功能障礙者血清BDNF、GLP-1 水平比較

不同認知功能障礙程度患者血清BDNF、GLP-1 水平：重度＜中度＜輕度，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 AD 組不同程度認知功能障礙者血清BDNF、GLP-1水平比較（±s）Table 2 Comparison of serum BDNF and GLP-1 levels in patients with different degrees of cognitive impairment in AD group（±s）

表2 AD 組不同程度認知功能障礙者血清BDNF、GLP-1水平比較（±s）Table 2 Comparison of serum BDNF and GLP-1 levels in patients with different degrees of cognitive impairment in AD group（±s）

注：與輕度比較，aP＜0.05；與重度比較，bP＜0.05。

2.3 AD 組MMSE 評分與血清BDNF、GLP-1 水平的相關(guān)性

采用Spearman 法分析，AD 患者血清BDNF、GLP-1 水平與MMSE 評分呈正相關(guān)（r=0.616，0.742，P＜0.05）。

3 討論

AD 患者由于顱內(nèi)海馬內(nèi)乙酰膽堿等因子減少，阻礙多種反應(yīng)機制發(fā)生，削弱神經(jīng)遞質(zhì)功能，導(dǎo)致機體認知功能受到損害。臨床學(xué)者進一步探究發(fā)現(xiàn)BDNF、GLP-1 等因子與神經(jīng)系統(tǒng)存在特定聯(lián)系［8］。對此，專家推測BDNF、GLP-1 對AD 的發(fā)生發(fā)展有一定影響［9］。

BDNF 是首發(fā)于豬腦細胞的一種蛋白質(zhì)，具有營養(yǎng)神經(jīng)的功效，其分布廣泛，主要集中于海馬與皮質(zhì)，可使海馬內(nèi)神經(jīng)興奮［10］。BDNF 在體內(nèi)含量豐富，與各種酶反應(yīng)刺激機體抗凋亡細胞的表達，以此達到營養(yǎng)神經(jīng)的作用［11-12］。GLP-1 主要參與腸促胰素效應(yīng)，是一種具有降糖效果的腸源性激素，其因腸細胞中胰高血糖素原被剪切而形成。據(jù)報道，GLP-1 可促進胰島素分泌，降低胰高糖素，同時緩解胃腸道排空速度，進一步反饋到中樞，以達到控制食欲的效果，進而有效降低機體血糖。據(jù)康延海等學(xué)者［13］在研究梗死后血管性認知功能障礙時提出，血清BDNF 水平下降與認知功能障礙有關(guān)。同時，黃麗萍等［14］在研究GLP-1 與認知功能相關(guān)性時發(fā)現(xiàn)，認知功能障礙患者血清GLP-1呈現(xiàn)低水平表達。對此，本文對AD 患者血清中BDNF、GLP-1 展開研究后得出與上述一致結(jié)果，并進一步發(fā)現(xiàn)不同認知功能障礙程度患者血清BDNF、GLP-1 水平呈現(xiàn)重度＜中度＜輕度。間接說明AD 患者血清BDNF 及GLP-1 水平變化與AD病理過程有關(guān)，與Rdmb、曹景瑩等學(xué)者［15-16］結(jié)論一致。分析其原因為：BDNF 參與了神經(jīng)元的塑造及修復(fù)，促進其神經(jīng)再生，尤其對海馬及前額葉有較好的保護功能，而該區(qū)域主要維持機體的認知功能。而AD 患者因海馬發(fā)生病變，阻礙BDNF 對神經(jīng)的可塑性調(diào)節(jié)，削弱BDNF 對神經(jīng)的修護作用，從而降低了機體認知功能。GLP-1 能穿透血腦屏障對神經(jīng)細胞進行修復(fù)，促使其再生，增強腦部胰島素信號，進而對機體認知功能有一定積極影響。同時，敖小君等［17］通過對實驗鼠注射GLP-1 受體激動劑發(fā)現(xiàn)，實驗鼠海馬突觸可塑性增強，抗Aβ 神經(jīng)毒性作用也隨之增加，實驗鼠空間學(xué)習(xí)能力及認知能力得到提高。上述研究進一步證實GLP-1 參與AD 病理變化。另一方面，本文通過Spearman 法分析結(jié)果顯示，AD 患者血清BDNF、GLP-1 水平與MMSE 評分呈正相關(guān)，與許婷婷、林軍華等［18-19］在分析AD 患者認知障礙程度時得出的結(jié)論一致。推測其原因為，隨著BDNF 水平進一步降低，加劇了膽堿能系統(tǒng)的萎縮，進而降低了腦部神經(jīng)元的存活能力，削弱腦保護機制，加重機體認知功能障礙程度。進一步分析其緣由得出，AD 患者神經(jīng)遞質(zhì)受阻后影響了中樞系統(tǒng)胰島素信號的傳遞，導(dǎo)致大量細胞外Ca2+內(nèi)流，造成細胞內(nèi)Ca2+超載，而GLP-1、BDNF 水平下降后，削弱了保護神經(jīng)、維持細胞內(nèi)鈣平衡的作用，加重細胞內(nèi)外鈣失衡，同時加速神經(jīng)細胞死亡，致使患者空間學(xué)習(xí)記憶能力嚴(yán)重下降，MMSE 評分降低。

綜上所述，阿爾茨海默病患者血清BDNF、GLP-1 水平變化可有效反映患者認知功能障礙程度，可協(xié)助進行AD 早期檢查。