抗甲狀腺抗體陽性的視神經(jīng)脊髓炎1例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

王子佳,王九雪,王天俊

(1.華北理工大學(xué) 研究生學(xué)院,河北 唐山 063210;2.河北省人民醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科,河北 石家莊 050051)

視神經(jīng)脊髓炎(neuromyelitis optica, NMO)是免疫介導(dǎo)的主要累及視神經(jīng)和脊髓的原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性脫髓鞘病。2004年Lennon等[1]在NMO患者血清中發(fā)現(xiàn)了一種較為特異的NMO抗體(MO-immunoglobulin G, NMO-IgG)。NMO-IgG通過與星形膠質(zhì)細(xì)胞質(zhì)膜中的水通道蛋白4(aquaporin-4, AQP4)結(jié)合,引發(fā)多種不同的結(jié)果,包括通過內(nèi)溶酶體途徑的AQP4再分配、內(nèi)化和降解,炎癥細(xì)胞的聚集,血腦屏障的破壞和水流出受損等,在NMO的發(fā)病機(jī)制中起重要作用[2]。且該抗體與NMO的治療情況及疾病活動性無關(guān),是區(qū)分NMO和多發(fā)性硬化(multiple sclerosis, MS)的重要標(biāo)記物[3]。一些發(fā)病機(jī)制與NMO類似的非特異性炎性脫髓鞘病,其NMO-IgG陽性率亦較高,Wingerchuk等[4]將其歸納并提出了視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病(neuromyelitis optica spectrum disorder, NMOSD)的概念。以往研究表明神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育與甲狀腺功能關(guān)系密切[5],但很少有報道關(guān)注NMO與甲狀腺疾病的關(guān)系,因此,我們報道1例合并抗甲狀腺抗體(antithyroid antibodies, ATAbs)陽性的NMOSD,并綜述甲狀腺疾病與NMO發(fā)病及預(yù)后相關(guān)關(guān)系的研究進(jìn)展。

1 臨床資料

患者女,61歲。因“左側(cè)肢體麻木10 d,加重3 d”于2020-05-01入院。10天前無明顯誘因出現(xiàn)左側(cè)肢體麻木,主要表現(xiàn)為左上肢橈側(cè)及左手拇指、示指、中指麻木,視物模糊較前無明顯變化,當(dāng)?shù)蒯t(yī)院查頭顱CT示左側(cè)丘腦低信號影,給予中成藥口服,患者癥狀未見好轉(zhuǎn),3天前患者麻木癥狀加重,范圍較前擴(kuò)大,左上肢尺側(cè)及環(huán)指、小指及左側(cè)軀干、左下肢均出現(xiàn)麻木,同時出現(xiàn)左手無力,持物時顯笨拙,遂至我院治療。既往高血壓病史4余年;腦梗死病史1年;甲狀腺功能亢進(jìn)病史(年限不詳),經(jīng)治療(具體不詳)后出現(xiàn)甲狀腺功能減退,目前未服藥。入院查體:神清語利,顱神經(jīng)查體無異常。雙側(cè)肢體肌張力正常,左上肢Ⅳ-級,左下肢Ⅳ+級,右側(cè)肢體肌力Ⅴ級。左側(cè)輪替試驗、指鼻試驗欠穩(wěn)準(zhǔn),左側(cè)肢體針刺痛覺較對側(cè)減退,雙側(cè)腱反射對稱,左側(cè)Hoffmann征陽性,左側(cè)Babinski征、Chaddock征陽性。頸無抵抗,Kernig征陰性。輔助檢查:①頭顱磁共振(magnetic resonance imaging, MRI)示:慢性缺血性腦改變。左側(cè)丘腦小軟化灶。②頸椎MRI示:頸2-7水平脊髓內(nèi)異常信號影。頸2-3、頸6-7椎間盤突出。見圖1。③頸椎MRI增強(qiáng)示:頸2-7水平脊髓內(nèi)異常信號影,考慮脫髓鞘改變可能。頸3-4、頸6-7椎間盤突出。見圖1。影像檢查提示脫髓鞘改變可能,給予甲強(qiáng)龍0.5 g,1次/d靜脈點(diǎn)滴,給予甘油果糖、七葉皂苷鈉減輕神經(jīng)水腫治療。2020-05-04,因患者甲狀腺功能6項異常:總甲狀腺素(tatalthyroxine, TT4):59.540 nmol/L(↓),游離甲狀腺素(free thyroxine, FT4):9.560 pmol/L(↓),促甲狀腺素:8.630 uIU/ml(↑),甲狀腺過氧化物酶抗體:130.8 IU/ml(↑),追問患者病史曾行放射性碘治療,請內(nèi)分泌科會診:甲狀腺功能亢進(jìn)癥,放射性碘治療術(shù)后,藥物性甲狀腺功能減退癥。建議:繼續(xù)口服左甲狀腺素鈉25 μg, 1次/d,1個月后復(fù)查甲狀腺功能。2020-05-07,進(jìn)一步行腰椎穿刺術(shù)測壓180 mmH2O(1 mmH2O=0.0098 kPa),并外送視神經(jīng)脊髓炎及多發(fā)性硬化檢查。腦脊液常規(guī)示:白細(xì)胞:14×106/L↑。腦脊液生化未見異常。腦脊液體液細(xì)胞學(xué)示:可見11個淋巴細(xì)胞,21個單核細(xì)胞,1個激活性單核細(xì)胞及數(shù)個新鮮紅細(xì)胞。腦脊液病理示:可見淋巴細(xì)胞樣細(xì)胞。神經(jīng)肌電圖示:①神經(jīng)源性損害(左下肢為著);②右側(cè)正中神經(jīng)N20波異常,提示中樞性傳導(dǎo)異常;③右眼P100潛伏期較對側(cè)延長。繼續(xù)甲潑尼龍0.5 g, 1次/d靜脈點(diǎn)滴,2020-05-08減量至0.25 g, 1次/d。患者應(yīng)用激素致雙下肢及背部水腫明顯,復(fù)查電解質(zhì)正常,給予加用氫氯噻嗪片25 mg,2次/d。2020-05-10,外送腦脊液及血清回報:腦脊液AQP4抗體(AQP4-immunoglobulin G, AQP4-IgG)1∶1陽性,血清AQP4-IgG 1∶100陽性。根據(jù)2015版成人NMOSD診斷標(biāo)準(zhǔn),患者AQP4-IgG陽性,符合以下診斷標(biāo)準(zhǔn):①至少1項核心臨床癥狀:急性脊髓炎;②AQP4-IgG陽性;③除外其他診斷:頭顱MRI不符合MS診斷,故修正診斷為視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病(AQP4-IgG陽性)。繼續(xù)甲潑尼龍0.25 g,1次/d,2020-05-11減量至0.12 g, 1次/d。2020-05-13,患者左側(cè)肢體麻脹感較前減輕,麻木范圍較前縮小,雙下肢及背部水腫較前減輕,病情穩(wěn)定,靜脈點(diǎn)滴激素已足療程,好轉(zhuǎn)出院。出院后繼續(xù)服藥:甲潑尼龍片劑60 mg,逐漸減量,每1周減量1/5,減量至12 mg時維持。

圖1 頸段脊髓矢狀面平掃(a)+增強(qiáng)(b)圖像顯示頸2-7水平脊髓腫脹,頸段脊髓橫斷面增強(qiáng)(c)+(d)圖像顯示脊髓內(nèi)可見條片狀T1加權(quán)圖像稍低、T2加權(quán)圖像稍高信號影,病變位于脊髓后部,增強(qiáng)掃描呈邊緣環(huán)形明顯強(qiáng)化Fig. 1 Sagittal plain scan (a)+ enhanced (b) of the cervical spinal cord showed swelling at the cervical 2-7 level.Contrast-enhanced (c)+(d) images of the cervical spinal cord showed a lamina with slightly lower signal intensity on T1 weighted image and slightly higher signal intensity on T2 weighted image. The lesion was located in the posterior part of the spinal cord. Enhanced CT scanning showed an obvious annular enhancement on the edge

2 討 論

2.1NMO疾病特點(diǎn) NMO多見于5～50歲人群,平均發(fā)病年齡39歲,女∶男比例為(5～10)∶1[6]。脊髓MRI常表現(xiàn)為長脊髓病灶>3個椎體節(jié)段,軸位像多位于脊髓中央。腦MRI超過半數(shù)患者最初檢查正常,隨病程進(jìn)展,復(fù)查MRI可發(fā)現(xiàn)腦內(nèi)脫髓鞘病灶,根據(jù)國際公認(rèn)的NMOSD診斷標(biāo)準(zhǔn),病變累及延髓背側(cè)、腦室和導(dǎo)水管、下丘腦和丘腦、皮質(zhì)下或深層白質(zhì)和胼胝體被認(rèn)為是NMOSD的特征性病變[4]。NMO在臨床上>85%為復(fù)發(fā)型,少數(shù)為單時相型,常視神經(jīng)和脊髓同時或先后受累[7]。

2.2NMO與甲狀腺功能的關(guān)系

2.2.1NMO患者血清甲狀腺激素(thyroid hormone, TH)水平特異性 TH受體廣泛分布于神經(jīng)系統(tǒng),對神經(jīng)生長因子和髓鞘形成的調(diào)節(jié)起重要作用,已證明TH可通過促進(jìn)髓鞘再生緩解NMO[8]。Cho等[9]研究發(fā)現(xiàn)NMOSD患者臨床甲狀腺功能減退、亞臨床甲狀腺功能亢進(jìn)和低三碘甲狀腺原氨酸(triiodothyronine, T3)綜合征的患病率均明顯高于健康人,尤其是血清T3水平可能是NMOSD疾病活動性和致殘性的觀察指標(biāo),其與終末期擴(kuò)展殘疾狀況評分量表(expanded disability status scale, EDSS)呈負(fù)相關(guān)可能意味著低T3綜合征患者需早期積極治療,如血漿置換或補(bǔ)充T3的輔助治療。血清FT4水平也可作為首次發(fā)病NMOSD的預(yù)后指標(biāo),多因素分析顯示高FT4水平可能是影響終末期EDSS和疾病復(fù)發(fā)的危險因素,當(dāng)FT4水平達(dá)到拐點(diǎn)12.01 pmol/L時,NMOSD復(fù)發(fā)風(fēng)險增加,當(dāng)FT4水平>12.01 pmol/L時,FT4水平與NMOSD復(fù)發(fā)風(fēng)險無相關(guān)性。NMOSD出現(xiàn)甲狀腺功能異常的發(fā)病機(jī)制可能有兩個主要原因:①TH通過增強(qiáng)人外周血樹突狀細(xì)胞的表型頻率和抗原提呈功能,或正向調(diào)節(jié)初級B淋巴細(xì)胞生成來增強(qiáng)免疫反應(yīng),導(dǎo)致NMOSD。②當(dāng)血清FT4水平超過拐點(diǎn)(12.01 pmol/L)時,更多的TH穿透血腦屏障,通過增強(qiáng)少突膠質(zhì)細(xì)胞前體基因轉(zhuǎn)錄速率發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用[10]。

2.2.2NMO患者腦脊液中TH水平特異性 NMO患者腦脊液TT4水平較高,TT4/反三碘甲狀腺原氨酸(reverse triiodothyronine, rT3)比值高。腦脊液中TH的存在有兩種可能機(jī)制:①T4可能通過血腦屏障從血清進(jìn)入腦脊液;②T3和rT3可能來源于T4外周轉(zhuǎn)化,然后通過血腦屏障轉(zhuǎn)移,或T3和rT3都來源于中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)T4局部轉(zhuǎn)化。一些研究證實,腦脊液中有效的T4向T3轉(zhuǎn)化可顯著提高神經(jīng)生長因子(nerve growth factor, NGF)的基因轉(zhuǎn)錄速率,TH與NGF作用互補(bǔ),如TH對NGF的生成具有長期許可作用,T4作用部分由NGF介導(dǎo)和調(diào)節(jié)。正常人腦脊液中TH與NGF的相關(guān)性對于確保小腦組織發(fā)生的正常時間進(jìn)程至關(guān)重要,但在MS和NMO病患者中,因少突膠質(zhì)細(xì)胞凋亡、軸突變性和促炎細(xì)胞因子產(chǎn)生增多等原因,TH和NGF之間的穩(wěn)態(tài)在疾病狀態(tài)下被破壞,使其失去了相關(guān)性,導(dǎo)致腦組織的結(jié)構(gòu)和功能受損[11]。

2.2.3NMO患者血清補(bǔ)體水平特異性 研究表明,TH可通過增加補(bǔ)體系統(tǒng)中的血漿蛋白甘露聚糖結(jié)合凝集素途徑促進(jìn)補(bǔ)體激活[12]。NMO患者外周血TH和補(bǔ)體通過被破壞的血腦屏障進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng),成為中樞神經(jīng)系統(tǒng)補(bǔ)體的主要來源。NMO患者的血清C4和血清總補(bǔ)體活性濃度比正常人高得多,且血清FT4升高與血清C4濃度升高相關(guān),提示TH調(diào)節(jié)補(bǔ)體激活在炎性脫髓鞘中起重要作用,因此,許多旨在消除NMO相關(guān)體液免疫的治療方法正在進(jìn)行評估,如治療性血漿置換和靜脈注射免疫球蛋白等[13]。

2.3NMO與ATAbs的關(guān)系 ATAbs包括甲狀腺球蛋白抗體和甲狀腺過氧化物酶抗體。有研究發(fā)現(xiàn)NMO患者較MS患者及正常人更多伴有ATAbs異常[14],且異常升高的甲狀腺球蛋白抗體與NMO患者的復(fù)發(fā)頻率相關(guān)。Li等[15]報道高滴度的甲狀腺過氧化物酶抗體與NMO患者脊髓損傷的嚴(yán)重程度相關(guān)。NMOSD患者合并自身免疫性甲狀腺疾病(autoimmune thyroid diseases, AITDs)多見于亞洲人群[14],有報道稱30%的NMOSD患者合并AITDs[15],伴有延髓損傷的NMO患者更多伴AITDs,且通常具有更加嚴(yán)重的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀,預(yù)后不良[16]。高滴度的ATAbs且伴有甲狀腺毒血癥可能代表了一種預(yù)后更差的NMOSD亞型[17]。患有AITDs的NMOSD縱向廣泛性橫貫性脊髓炎及病變節(jié)段≥6的發(fā)生率明顯增高[15]。ATAbs與NMOSD并存的機(jī)制可能有:①ATAbs的免疫調(diào)節(jié)作用;②分子模擬甲狀腺和髓鞘表位之間的關(guān)系;③抗甲狀腺自身免疫與NMO易感性之間的遺傳聯(lián)系[15]。

2.4NMO與甲狀腺癌的關(guān)系 Niu等[18]研究結(jié)果表明,AQP4在正常甲狀腺組織中表達(dá)于濾泡上皮細(xì)胞,而在濾泡旁細(xì)胞中不表達(dá),AQP4在癌組織中的表達(dá)水平明顯高于癌旁組織,如在甲狀腺癌(thyroid cancer, TC)組織中,AQP4在乳頭狀甲狀腺癌(papillary thyroid carcinoma, PTC)和濾泡性甲狀腺癌(follicular thyroid carcinoma, FTC)中表達(dá),而在髓樣癌和未分化甲狀腺癌中不表達(dá)。近年來,與甲狀腺癌相關(guān)的NMOSD病例逐漸被報道:2016年,Cai等[19]報告了1例與PTC相關(guān)的NMOSD病例,推測其血清AQP4抗體的來源可能與TC有關(guān)。隨后,Soelberg等[20]報道了1例與FTC相關(guān)的NMOSD病例,其免疫組化顯示AQP4在TC組織中高表達(dá),推測NMOSD的發(fā)病機(jī)制可能與AQP4在TC中高表達(dá)有關(guān)。NMOSD合并惡性腫瘤是共病還是存在因果關(guān)系尚不清楚,有學(xué)者認(rèn)為NMOSD中可能存在副腫瘤亞型,屬于副腫瘤神經(jīng)綜合征的一部分。這類患者中AQP4-lgG可能是一種針對機(jī)體惡性腫瘤抗原的副腫瘤抗體,即腫瘤組織與神經(jīng)系統(tǒng)表達(dá)類似的抗原AQP4,機(jī)體產(chǎn)生針對腫瘤的AQP4-lgG,通過交叉反應(yīng)導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)AQP4富集區(qū)如視神經(jīng)及脊髓等部位受累,出現(xiàn)NMOSD[21]。提出這一觀點(diǎn)主要基于以下原因:①血清AQP4-lgG可在NMOSD及腫瘤發(fā)病前出現(xiàn), 符合副腫瘤自身抗體特點(diǎn);②合并NMOSD的惡性腫瘤組織內(nèi)存在AQP4高表達(dá);③NMOSD病程或血清AQP4-lgG水平與腫瘤存在相關(guān)性,如抗腫瘤治療后NMOSD臨床癥狀減輕,AQP4-1gG滴度下降或轉(zhuǎn)陰,抗腫瘤治療及免疫抑制劑治療可顯著改善NMOSD及惡性腫瘤預(yù)后, 且不增加惡性腫瘤進(jìn)展概率,NMOSD臨床癥狀可在腫瘤復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移或切除后再發(fā)等[21]。AQP4亞型在TC中的表達(dá)有待進(jìn)一步研究,同時我們建議在副腫瘤性NMOSD患者腫瘤組織中檢測AQP4亞型的表達(dá),如M1-AQP4亞型和M23-AQP4亞型,有助于確定中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)新的抗原靶點(diǎn)[22]。

3 小結(jié)

本病例提示臨床醫(yī)生,發(fā)現(xiàn)自身免疫性抗體升高的中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘疾病患者應(yīng)注意NMOSD的可能,盡早完善NMO-IgG檢測,便于及時診治。另外,NMOSD患者應(yīng)進(jìn)行自身免疫性抗體,尤其是血清及腦脊液ATAbs及TH檢測,并根據(jù)檢測結(jié)果調(diào)整治療策略。本例后期隨訪未再復(fù)發(fā)左側(cè)肢體麻木、無力,無明顯視力減退主訴,提示早診早治預(yù)后良好。內(nèi)分泌系統(tǒng)與神經(jīng)免疫的關(guān)系錯綜復(fù)雜,NMO與甲狀腺疾病的關(guān)系仍需更多研究才能得出明確的結(jié)論。