心臟停搏液的臨床應(yīng)用進(jìn)展

喻 翔，杜 磊，熊際月

隨著急危重癥患者的增多和外科技術(shù)的發(fā)展，心臟手術(shù)中對心肌保護的要求也越來越高。 為獲得一個干凈、無血的手術(shù)野，通常通過阻斷升主動脈與上下腔靜脈而實現(xiàn)心臟曠置于體循環(huán)外，但這將導(dǎo)致心肌細(xì)胞缺血缺氧。 在常溫、心臟未停跳狀態(tài)下，心臟僅能耐受數(shù)分鐘缺血。 因此使用心臟停搏液進(jìn)行心肌保護，從而延長心肌缺血、缺氧耐受時間成為心臟手術(shù)成功的關(guān)鍵之一。 這在危重患者、需要長時間阻斷的患者尤為重要。 心臟停搏液通過減輕心肌能量消耗與缺血再灌注損傷（ischemia reperfusion injury，IRI），增加心臟缺血耐受時間。

上世紀(jì)50 年代初，Melrose 在心肺轉(zhuǎn)流（cardiopulmonary bypass，CPB）中首次使用高鉀液體進(jìn)行心臟灌注［1］，拉開了心臟停搏液研究序幕。 目前報道的多種心臟停搏液可分為純晶體停搏液和以血液為基底液輔以各種電解質(zhì)的含血停搏液。 然而對于停搏液的選擇完全基于外科術(shù)者或灌注醫(yī)生的習(xí)慣和醫(yī)院傳統(tǒng)，至今無統(tǒng)一的國家或國際指南作為參考［2］。 具體來講，對灌注液成分組成、灌注方式及技術(shù)方面缺乏共識。 本文將詳細(xì)闡述這些內(nèi)容，以期為臨床心肌保護的選擇、制定專家共識、研制新的停搏液提供幫助。

1 停搏液設(shè)計

心肌保護的目的是最大限度地促進(jìn)心臟停搏后的功能恢復(fù)，盡量減輕IRI。 停搏液方案有成人和兒童的區(qū)別，且不同中心方案也不同。 方案的選擇在國際國內(nèi)并沒有達(dá)成共識［1］。 但所有的心臟停搏液都必須包含對其誘導(dǎo)停搏的K+，以及其他電解質(zhì)，如Mg2+、Na+等，是根據(jù)缺血再灌注導(dǎo)致心肌損傷變化而設(shè)計。

1.1 針對能量缺乏導(dǎo)致的損傷 心臟是能量消耗最大的器官之一，其能量消耗主要包括3 部分：心臟收縮導(dǎo)致的機械活動約占70%，心肌電活動占10%，基礎(chǔ)代謝活動占20%。 然而，心肌細(xì)胞能量儲存能力卻非常有限。 在心臟停跳過程中，隨著血流的中斷，氧和代謝底物來源中斷。 隨著缺血時間的延長，乳酸的堆積將會造成心肌pH 的下降，進(jìn)而抑制糖酵解，ATP 生成下降。 如ATP 降解成ADP 釋放的能量不足以滿足心肌代謝的需要，則ADP 進(jìn)一步降解成AMP 釋放能量，導(dǎo)致能量的產(chǎn)生急劇下降。 為應(yīng)對這一情況，停搏液的設(shè)計則需考慮降低能量需要、促進(jìn)能量合成。 比如低溫停搏降低能量需要；含血停搏、加入代謝底物（如氨基酸）以及K+和Mg2+等均可促進(jìn)心肌細(xì)胞能量的生成。

1.2 針對IRI 心肌血流中斷引起氧供應(yīng)的停止，進(jìn)一步導(dǎo)致ATP 產(chǎn)生下降和線粒體中活性氧（源自氧的自由基通常稱為活性氧［3］）的增加。 缺血缺氧性損傷引起Na+-K+泵的功能障礙，導(dǎo)致Na+在細(xì)胞內(nèi)積累。 而無氧代謝進(jìn)一步導(dǎo)致H+和乳酸的聚集，隨著酸中毒的進(jìn)展，Na+-H+交換導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)Na+進(jìn)一步積累。 反過來，高濃度Na+通過3Na+-1Ca2+交換驅(qū)動肌漿網(wǎng)內(nèi)Ca2+濃度增加。 另一方面，不斷堆積的Na+導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)高滲，水進(jìn)入細(xì)胞引起水腫。細(xì)胞內(nèi)Ca2+累積的另一個機制則是在再灌注期，肌膜L 型電壓門控Ca2+通道使得細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度增加。 引起細(xì)胞內(nèi)Ca2+超負(fù)荷，最終導(dǎo)致線粒體通透性轉(zhuǎn)換孔的打開，從而引發(fā)細(xì)胞凋亡的發(fā)生。 停搏液的設(shè)計即需針對引起損傷的各個途徑進(jìn)行干預(yù)。比如酸性代謝產(chǎn)物的不斷堆積，停搏液中添加諸如碳酸氫鈉或組氨酸等中和；細(xì)胞內(nèi)Ca2+超載，硫酸鎂作為鈣通道的阻斷劑等；對于氧自由基的產(chǎn)生，停搏液中則添加了甘露醇作為清除劑，并且甘露醇也可減輕細(xì)胞水腫。

2 停搏液類型

單次劑量的停搏液在微創(chuàng)手術(shù)中一次灌注即可滿足心臟停搏時間的需要、縮短阻斷時間、不干擾手術(shù)連續(xù)性而受到歡迎。 目前，應(yīng)用最多的單次劑量停搏液有兩種，一種是細(xì)胞內(nèi)液型的心肌保護液（Histidine-Tryptophan-Ketoglutarate，HTK 液），另一種是細(xì)胞外液型的del Nido 液。 其他停搏液包括需要重復(fù)灌注的短效停搏液St.Thomas 晶體液與Buckerberg's 含血停搏液，微量停搏液也越來多的受到關(guān)注。

2.1 HTK 液與del Nido 液 HTK 液作為一種細(xì)胞內(nèi)液型心肌保護液，已廣泛應(yīng)用于各類心臟停搏下CPB 手術(shù)。 其以α-酮戊二酸作為底物，以低鉀、低鈉和微濃度鈣模擬細(xì)胞內(nèi)的離子環(huán)境。 含有組氨酸增加無氧糖酵解，色氨酸穩(wěn)定細(xì)胞膜，甘露醇減少細(xì)胞水腫與清除氧自由基。 Reynolds 等［4］的薈萃分析表明對于阻斷時間較長的成人患者，HTK 液具有較好的心肌保護效果，并且不增加患者術(shù)后發(fā)病率和死亡率。 Xue 等［5］在臨床中發(fā)現(xiàn)，雖然HTK 液的心肌保護效果較好，但是心臟停搏速度較慢，需要額外使用高鉀的含血停搏液進(jìn)行快速停搏，以解決心臟的顫動狀態(tài)。 而Duan 等［6］的薈萃分析顯示HTK 液可提供與del Nido 液相似的心肌保護效果。

上世紀(jì)90 年代初，由匹斯堡大學(xué)的研究者開發(fā)，經(jīng)過改良成為現(xiàn)在的del Nido 液配方［7］。 包括甘露醇、作為鈣拮抗劑的硫酸鎂、碳酸氫鈉緩沖液以及氯化鉀、利多卡因作為Na+通道阻滯劑。 最初本是為未成熟心肌而研發(fā)并在北美應(yīng)用廣泛。 雖然有文獻(xiàn)對于其在成人手術(shù)中的有效性應(yīng)用進(jìn)行了報道［8］，尤其是Tan 等［9］的薈萃分析表明del Nido 液的死亡率低于HTK 液和含血停搏液。 但是，此配方中血液成分占比較小，也沒有額外添加供能物質(zhì)，對于成熟心肌的能量供應(yīng)是否足夠？ 長時間缺血是否真正的安全可靠？ 這些問題均值得深入的研究。 其提供的心肌保護時長90 min，對于左心室嚴(yán)重肥厚和嚴(yán)重冠狀動脈狹窄的患者，停搏液在心肌內(nèi)分布不良，有心肌保護不足的風(fēng)險。 在成人冠狀動脈旁路移植（coronary artery bypass grafting，CABG）術(shù)中的安全性亦缺乏足夠的證據(jù)［10-11］。

2.2 St. Thomas 液與Buckerberg's 液 單次劑量停搏液在低風(fēng)險手術(shù)中有益，但多次劑量停搏液在高危心臟手術(shù)中可能更安全。 重復(fù)灌注的停搏液以St.Thomas 液和Buckerberg's 液為代表。 St.Thomas液屬于細(xì)胞外液型晶體液，由于其含有高濃度的K+和Mg2+，可使心臟迅速停跳，能夠提供有效的心肌保護。 然而，對于阻斷時間較長的患者，其保護作用較差，容易發(fā)生心肌酸中毒，需要20～40 min 重復(fù)灌注。 但Barbero 等［12］的研究顯示，在微創(chuàng)心臟手術(shù)中使用St.Thomas 液灌注可實現(xiàn)超過1 h 的缺血性停搏，能提供有效的心肌保護。

Buckerberg's 液為以血液與晶體液4 ∶1 的灌注液。 含血停搏液在心臟阻斷期間能夠促進(jìn)心肌有氧代謝，并減少乳酸的產(chǎn)生。 其自然的緩沖系統(tǒng)，能夠提高攜氧能力，更有利于高能磷酸鹽的儲存。 并且還具有正常的膠體滲透壓與先天的氧自由基清除機制。 而晶體液占比小，減少了其用量，從而防止了血液稀釋和細(xì)胞水腫。 但是，與St. Thomas 液相比，Buckerberg's 液復(fù)灌頻率更高，15 ～20 min 灌注一次，頻繁的灌注嚴(yán)重影響手術(shù)的連續(xù)性［3］。 并且，還會增加心肌水腫的發(fā)生，有損傷內(nèi)皮功能的風(fēng)險。

2.3 微量停搏液 減少停搏液用量并間斷灌注純血停搏液，此為微量停搏液。 微量停搏液通過專用的精密泵可連續(xù)或間斷性的灌注心臟，同時使用最少的晶體液，從而限制了血液稀釋及其有害影響。有研究報道與標(biāo)準(zhǔn)的8 ∶1 含血停搏液相比，微量停搏液可減少515 ml 的晶體溶液用量［13］。 另外使用微量停搏液心臟功能恢復(fù)更快，對主動脈內(nèi)球囊反搏使用的需求更少，心肌水腫更輕，肌鈣蛋白I、乳酸的釋放以及輸血更少［14］，對小兒患者更有利。Münch 等［15］報道了微量停搏液在小兒心臟手術(shù)的應(yīng)用情況，將20 ml 氯化鉀與10 ml 硫酸鎂的混合物固定于注射泵中，在首次以K+25 mmol／L 和11 mmol／L Mg2+灌注2 min，實現(xiàn)了安全的心臟停搏。阻斷時間較長時，每20 min 重復(fù)灌注一次，第一次重復(fù)灌注將K+的應(yīng)用劑量減少20%（20 mmol／L），Mg2+的應(yīng)用劑量減少30%（8.5 mmol／L），而后的每20 min 維持劑量（K+15 mmol／L；Mg2+6 mmol／L）灌注在主動脈開放后，心臟立即復(fù)跳。 Owen 等［16］的一項薈萃分析也表明微量停搏液在恢復(fù)自發(fā)心跳、減少正性肌力藥物需求、縮短ICU 停留時間和降低肌酸激酶同工酶釋放方面提供一些優(yōu)勢。 Koechlin等［17］將微量停搏液灌注與微創(chuàng)CPB 相結(jié)合應(yīng)用于緊急CABG 手術(shù)當(dāng)中，進(jìn)行了可行性與安全性的研究，并取得了滿意的效果，具體實施方法見圖1。

圖1 微創(chuàng)體外循環(huán)與微量停搏液灌注示意圖［17］

3 灌注方式

心臟既可冠脈順行灌注也可冠狀靜脈竇逆行灌注，或者以混合灌注的方式進(jìn)行。

3.1 順行灌注 灌注醫(yī)生可根據(jù)外科術(shù)者的手術(shù)習(xí)慣和進(jìn)度要求設(shè)定劑量和間隔時間灌注心臟。 順行灌注時，停搏液沿著左右冠狀動脈運行，并以相同的血液分布供應(yīng)心肌。 在主動脈瓣手術(shù)中，也可通過根部切開，暴露冠狀動脈開口，直接將灌注管經(jīng)冠狀動脈口灌注，但是這種方法有冠狀動脈口損傷的風(fēng)險。 如果冠狀動脈閉塞或明顯狹窄，可能導(dǎo)致停搏液分布不均勻，以致病變遠(yuǎn)端的心肌保護較差，引起心肌損傷從而影響心功能恢復(fù)。 此時，聯(lián)合冠狀靜脈竇逆灌可能提供較好的保護效果。

3.2 逆行灌注 在有解剖異常的病例中，如主動脈瓣關(guān)閉不全，嚴(yán)重的冠脈狹窄， CABG 術(shù)史或冠脈口損傷，都是使用逆行灌注的指征。 對于嚴(yán)重的冠脈狹窄患者，避開了狹窄處，能為心肌提供均勻灌注，利于閉塞遠(yuǎn)端心肌功能的恢復(fù)。 并且，對于再次CABG 手術(shù)，應(yīng)用逆灌有降低冠脈栓塞的風(fēng)險。 當(dāng)然，逆灌也有其局限性，由于心前靜脈直接流入右心房而非通過冠狀竇流出，僅使用逆灌可能不足以對右心室進(jìn)行充分的心肌保護。 其次，冠狀靜脈竇插管有穿孔的風(fēng)險，雖然罕見，但穿孔會導(dǎo)致嚴(yán)重的并發(fā)癥和死亡率，由于其位置靠后，外科縫合修補較為困難。 再者，使用冠脈逆灌會使心臟停跳時間延長，需要更多停搏液灌注，有可能引起心肌水腫。

3.3 聯(lián)合灌注 由于逆行灌注與右心室保護不足有關(guān)，而順行灌注受到冠狀動脈病變的影響，因此出現(xiàn)了順行聯(lián)合逆行灌注的方式。 使用聯(lián)合灌注可能對高?；颊吒幸?。 然而，如果出現(xiàn)右側(cè)冠脈閉塞，聯(lián)合灌注的方式也就不會帶來更大的益處。 由于每種灌注方式都有優(yōu)缺點，因此在術(shù)中要具體研判。對于風(fēng)險較低、心臟功能較好的患者，順行灌注可能就足夠，但對于心臟功能較差的患者，聯(lián)合灌注可能更為有益。

4 停搏液溫度

停搏液可低溫冷血（4 ～10℃），也可溫血（35 ～37℃），最佳灌注溫度仍存在爭議［1］。

4.1 溫與冷停搏 自上世紀(jì)50 年代以來，冷晶體停搏液被用來降低心肌氧耗量和缺血性損傷，以維持心臟的停搏狀態(tài)。 但有觀點認(rèn)為，低溫會破壞細(xì)胞膜的穩(wěn)定性，抑制鈉通道泵，導(dǎo)致鈣螯合，從而引起細(xì)胞水腫、再灌注損傷和肌漿網(wǎng)功能受損。 而溫血停搏液能夠改善氧供減輕心肌水腫，無需冷灌裝置，操作簡單且成本較低而在臨床中應(yīng)用［18］。 Kot等［19］的薈萃分析表明溫停搏液與冷停搏液在術(shù)后死亡率、心梗、卒中以及急性腎損傷等方面沒有顯著差異。 Nardi 等［20］的研究發(fā)現(xiàn)，在接受主動脈瓣手術(shù)的嚴(yán)重心肌肥厚的患者中，溫血停搏液的心肌保護效果不如冷血停搏液。 高鉀抑制心肌電活動，降低了心肌90%的耗氧量，冷停搏液進(jìn)一步降低5%～20%，這些均通過降低基礎(chǔ)代謝率實現(xiàn)。 并且，局部的心肌降溫還可減少與CPB 相關(guān)的IRI，而IRI 是引起患者死亡和發(fā)病的一個重要因素。 因此，大部分中心更喜歡冷停搏液，旨在抑制代謝，減少能量消耗。

4.2 冷灌系統(tǒng) 高效率的冷灌系統(tǒng)包括由變溫器、變溫水箱、灌注測壓球、阻斷鉗以及灌注針等組成。其中核心的設(shè)備為變溫器，有變溫水箱與之連接可對停搏液進(jìn)行降復(fù)溫操作，效率高，可使變溫器出口溫度達(dá)到4～8℃。 不同中心冷灌系統(tǒng)可能不一樣，部分中心變溫器沒有水箱與之連接，而是冰桶里加冰水對旋轉(zhuǎn)盤繞的細(xì)長管道進(jìn)行降溫。 復(fù)溫時，再將管道從冰桶里取出。 這種方法，降溫效率較慢，效果不確切，容易導(dǎo)致降溫速率受影響，達(dá)不到滿意的效果。 并且，在改良超濾時也無法對血液進(jìn)行保溫，從而降低患者溫度，影響患者凝血功能。

5 停搏液用量

停搏液的灌注劑量通常是經(jīng)驗性的，需要300～500 ml 才能使心臟停搏。 長效停搏液中，HTK 液用量可達(dá)到30～50 ml／kg，del Nido 液為20 ml／kg。 需要重復(fù)灌注的短效停搏液中，首次灌注劑量為20 ml／kg，維持灌注為10 ml／kg。 不同的手術(shù)類型可能灌注劑量略有不同，比如心臟黏液瘤或者房間隔缺損修補術(shù)，這種阻斷時間短的手術(shù)，首次灌注劑量僅需半量，以免影響開放后心臟的復(fù)跳效果。 在嚴(yán)重冠狀動脈狹窄、左心室肥厚或增大的情況下，首次灌注時則需要更大的劑量，以確保心肌有足夠的灌注［21］。

6 停搏液灌注并發(fā)癥

升主動脈阻斷后，停搏液灌注心肌會給機體和心臟帶來一定的生理變化，可能會影響心功能的恢復(fù)。 因此，有必要關(guān)注可能繼發(fā)于停搏液后的并發(fā)癥，比如電解質(zhì)紊亂、心肌頓抑、開放后的心律失常等，可能導(dǎo)致無法及時脫離CPB。

6.1 停搏液相關(guān) HTK 液鈉含量較低，在幾分鐘內(nèi)快速輸注高達(dá)兩升的液體，很容易導(dǎo)致低鈉血癥，是常見并發(fā)癥之一。 尤其對于小兒手術(shù)，當(dāng)血清鈉＜130 mmol／L 時與較高的癲癇發(fā)作風(fēng)險相關(guān)［22］。 譫妄是心臟患者術(shù)后嚴(yán)重的并發(fā)癥，其發(fā)生伴隨著更高的死亡率［23］。 Irqsusi 等［24］研究表明與使用del Nido 液相比，HTK 液術(shù)后譫妄的發(fā)生率更高。 另外，最近的AK 等［25］的研究顯示HTK 液的輸注具有更明顯的心肌水腫。 同樣，del Nido 液灌注比例為晶體液與血液之比為4 ∶1，其晶體成分比重較大，大劑量灌注造成的血液稀釋，對于低體重與術(shù)前貧血患者尤其不利，有可能增加血液制品或者血液濃縮器的使用量，增加患者輸血風(fēng)險和經(jīng)濟負(fù)擔(dān)。 因此，在主動脈插管后進(jìn)行逆預(yù)充［26］，將體外管道中多余的水分排出，使用患者自身的血液替換CPB 管路中的預(yù)充液將大大減輕血液稀釋帶來的不利影響。 在灌注后需要密切關(guān)注機體內(nèi)環(huán)境變化，如液體容量超負(fù)荷時需及時超濾。 而微量停搏液的應(yīng)用會增加患者血液中Mg2+和K+的濃度，如果灌注濃度保持不變，尤其對于阻斷時間較長的患者，高鉀血癥將不可避免。

6.2 其他并發(fā)癥 在灌注停搏液時，需要持續(xù)的壓力監(jiān)測，以防止壓力過高引起心肌內(nèi)皮細(xì)胞損傷以及溶血的發(fā)生，尤其注意因壓力過高導(dǎo)致的管道破裂。此外，在逆行灌注時，需要在低流量下進(jìn)行，以免損傷冠狀靜脈竇，壓力維持在50～60 mmHg 為宜。

7 總 結(jié)

心臟停搏液是主動脈阻斷至開放后，心肌保護的重要組成部分。 充分了解停搏液的設(shè)計原則、各種成分、給藥途徑和潛在的副作用，對于降低心臟手術(shù)患者的發(fā)病率和死亡率至關(guān)重要。