小兒急性淋巴細(xì)胞白血病并發(fā)膿毒癥的危險(xiǎn)因素研究進(jìn)展

羅沙沙，任瑞華，鐘小明

（1. 贛南醫(yī)學(xué)院第一臨床醫(yī)學(xué)院；2. 贛南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院兒科；3. 贛州市白血病腫瘤免疫藥物研發(fā)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，江西 贛州 341000）

急性淋巴細(xì)胞白血?。ˋcute lymphoblastic leukemia，ALL）是一種造血干細(xì)胞的惡性克隆性疾病，B 系或T 系淋巴細(xì)胞在骨髓中異常增生，抑制骨髓正常造血，也可浸潤到肝、脾、淋巴結(jié)等髓外器官，表現(xiàn)為貧血、出血、感染和浸潤等征象，是兒童期和青春期最常見的惡性腫瘤性疾病。ALL 約占20 歲以下白血病病例的75%，約占兒科癌癥的25%，2～5歲為發(fā)病高峰［1］，其發(fā)病機(jī)制尚不十分明確，可能與遺傳、環(huán)境、病毒感染、免疫缺陷有關(guān)［2］。

中等收入國家兒童ALL 具有高死亡率、早期復(fù)發(fā)和低生存率的特點(diǎn)，其中與感染相關(guān)的治療相關(guān)死亡率（Treatment-related mortality， TRM）高［3］，病情嚴(yán)重者可發(fā)生膿毒癥。膿毒癥是繼發(fā)于宿主對(duì)感染反應(yīng)失調(diào)的危及生命的器官功能障礙［4］。流行病學(xué)調(diào)查顯示，2017 年全球約有4 890 萬例膿毒癥患者，其中約有1 100萬例死亡［5］。我國兒童ALL 膿毒癥發(fā)生率為4.8%～29.1%［6］；中低收入國家ALL 兒童TRM 最常見的原因是膿毒癥（占87.5%）［7］?？梢夾LL 合并膿毒癥具有高發(fā)病率和高死亡率特征，是影響患兒生存率的重要因素。所以積極尋找小兒ALL 并發(fā)膿毒癥的相關(guān)危險(xiǎn)因素，早期判斷發(fā)生膿毒癥的風(fēng)險(xiǎn)程度，及時(shí)采取相應(yīng)干預(yù)措施，是降低醫(yī)療成本、減少相關(guān)死亡率關(guān)鍵所在。

1 疾病危險(xiǎn)度因素

根據(jù)形態(tài)學(xué)-免疫學(xué)-細(xì)胞遺傳學(xué)-分子生物學(xué)特點(diǎn)和早期治療反應(yīng)評(píng)估等，將ALL臨床危險(xiǎn)度分為低危、中危和高危。隨著化療方案的不斷優(yōu)化，近年來ALL 5年無事生存率（Event free survival，EFS）已接近90%［8］。但高危ALL 患兒，預(yù)后較差，5 年EFS 僅有10.3%～18.3%［9］。有研究［6］顯示，中危/高危ALL患兒膿毒癥發(fā)生率顯著高于低危，可能是中/高危接受了更強(qiáng)化的治療，有更嚴(yán)重的骨髓抑制，導(dǎo)致感染機(jī)會(huì)更高。王艷等［10］研究發(fā)現(xiàn)，化療藥物會(huì)對(duì)機(jī)體黏膜造成損傷，破壞機(jī)體的防御屏障，使細(xì)菌、病毒更易入侵，更易導(dǎo)致感染發(fā)生，原發(fā)感染部位以呼吸道最為多見。王蘋等［11］研究顯示，T-ALL 患兒感染一旦進(jìn)展為膿毒癥，預(yù)后極差，是影響預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。BIONDI A 等［12］研究顯示，在接受酪氨酸激酶抑制劑和化療聯(lián)合治療的Ph ALL 患者中最常見的毒性反應(yīng)是感染，發(fā)生率達(dá)39%，可能與酪氨酸激酶抑制劑的骨髓毒性和抑制CD4+、CD8+T 細(xì)胞增殖有關(guān)。因此，中/高危ALL 患兒化療時(shí)，需密切護(hù)理和監(jiān)護(hù)，及時(shí)發(fā)現(xiàn)病情變化，避免膿毒癥發(fā)生。

2 化療后復(fù)發(fā)

吳莉［13］認(rèn)為，白血病未緩解是急性白血病合并膿毒癥患兒轉(zhuǎn)入兒童重癥監(jiān)護(hù)室后死亡的危險(xiǎn)因素。當(dāng)發(fā)生膿毒癥時(shí)，機(jī)體處于免疫失調(diào)狀態(tài)，在兒童重癥監(jiān)護(hù)室各種支持治療下，緩解狀態(tài)的白血病患兒較未緩解的患兒免疫功能恢復(fù)和重建更快；對(duì)于未緩解的患兒，除了膿毒癥本身導(dǎo)致的多器官功能衰竭，原發(fā)腫瘤浸潤也加重了多臟器衰竭的可能。高偉等［14］研究發(fā)現(xiàn)，ALL患兒治療失敗的最主要原因是復(fù)發(fā)，極早期和早期復(fù)發(fā)后死亡可占89.3%，可見ALL一旦復(fù)發(fā)，死亡率高。造血干細(xì)胞移植（Hematopoietic stem cell transplantation， HSCT）、嵌合抗原受體T 細(xì)胞免疫療法（Chimeric antigen receptor t-cell immunotherapy，CAR-T）和CD19靶向藥物博納吐單抗（Blinatumomab）已逐漸應(yīng)用于治療復(fù)發(fā)/難治急性淋巴細(xì)胞白血?。≧elapsed/refractory ALL，r/r ALL）。HSCT患兒在移植過程中免疫抑制易出現(xiàn)血流感染（Bloodstream infections，BSI），是死亡的危險(xiǎn)因素［15］。CAR-T 是一種腫瘤免疫治療方法，通過誘導(dǎo)T細(xì)胞活化，特異性識(shí)別腫瘤的靶點(diǎn)，釋放細(xì)胞因子，發(fā)揮T細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷作用，可在共刺激因子協(xié)助下發(fā)揮持續(xù)的抗腫瘤作用。細(xì)胞因子釋放綜合征（Cytokine release syndrome， CRS）是T 細(xì)胞和抗原呈遞細(xì)胞（如巨噬細(xì)胞）的異常激活，導(dǎo)致機(jī)體正常組織和細(xì)胞損傷，引起高細(xì)胞因子血癥，是CAR-T細(xì)胞療法中最常見的不良反應(yīng)，可表現(xiàn)為發(fā)熱、竇性心動(dòng)過速、低血壓、缺氧、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、多器官功能障礙等。CRS和膿毒癥的臨床表現(xiàn)和病程存在顯著重疊。DIORIO C等［16］研究發(fā)現(xiàn)，接受CAR-T治療的r/r ALL 患兒發(fā)生CRS 和膿毒癥的風(fēng)險(xiǎn)增加，兩者之間的細(xì)胞因子存在差異，CRS 患兒的巨噬細(xì)胞活化相關(guān)標(biāo)志物（CXC 趨化因子配體-9、粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子和趨化因子CCL2）水平較膿毒癥患兒更高；相反，膿毒癥患兒的白細(xì)胞介素4和白細(xì)胞介素13 受體、可溶性白細(xì)胞介素4 受體和血管生成生長因子水平較CRS 患者高。除了CRS，接受CAR-T 治療的兒童也有患膿毒癥的風(fēng)險(xiǎn)，與先前的細(xì)胞毒性化療或HSCT、近期的淋巴細(xì)胞清除化療、骨髓白血病浸潤引起的中性粒細(xì)胞減少以及留置中心靜脈導(dǎo)管（Central venous catheter， CVC）有關(guān)。因此，對(duì)于接受CAR-T 治療的r/r ALL 患兒，應(yīng)密切監(jiān)測(cè)各項(xiàng)細(xì)胞因子水平，注意區(qū)分CRS 和膿毒癥，積極給予相應(yīng)治療，避免因判斷失誤而延誤治療時(shí)機(jī)。MIKULSKA M 等［17］研究發(fā)現(xiàn)，與常規(guī)化療相比，CD19 靶向藥物對(duì)r/r ALL 的感染風(fēng)險(xiǎn)并未顯著增加，但可能導(dǎo)致IgG 低丙種球蛋白血癥和中性粒細(xì)胞減少癥。

3 化療階段

根據(jù)不同危險(xiǎn)度分型，ALL 的化療階段主要包括誘導(dǎo)期、早期強(qiáng)化期、鞏固期、延遲強(qiáng)化期和維持期。WEST Z E 等［18］研究顯示，接受4 種藥物（皮質(zhì)類固醇、長春新堿、天冬酰胺酶、蒽環(huán)類）較3種藥物（皮質(zhì)類固醇、長春新堿、天冬酰胺酶）誘導(dǎo)治療發(fā)生的不良事件中，膿毒癥發(fā)病率最高，可能與蒽環(huán)類藥物可引起更嚴(yán)重的骨髓抑制有關(guān)。ZHU Y P等［6］研究發(fā)現(xiàn)，誘導(dǎo)期是膿毒癥發(fā)生率最高的時(shí)期，在誘導(dǎo)階段，由于潛在的腫瘤細(xì)胞活動(dòng)和強(qiáng)化化療，感染風(fēng)險(xiǎn)高；患者還接受了許多侵入性操作，如經(jīng)外周靜脈置入中心靜脈導(dǎo)管（Peripherally inserted central catheter，PICC）、骨髓穿刺、鞘內(nèi)注射和腰椎穿刺，且化療初期家屬可能不熟悉感染控制的措施，這都可能導(dǎo)致膿毒癥發(fā)生率增加。但朱嘉蒔等［19］則認(rèn)為低危ALL 患兒誘導(dǎo)鞏固期、中高?；純褐衅趶?qiáng)化階段易出現(xiàn)嚴(yán)重感染，可能與低?；純夯熋舾行愿?，中高危患兒有更強(qiáng)的化療強(qiáng)度、頻率有關(guān)。所以，化療因素是否與小兒ALL 并發(fā)膿毒癥有關(guān)還存在爭議。

4 粒細(xì)胞數(shù)量與功能

中性粒細(xì)胞缺乏是小兒ALL 并發(fā)膿毒癥的危險(xiǎn)因素。中性粒細(xì)胞是重要的殺傷細(xì)胞，構(gòu)成了人體先天性免疫的一部分，具有趨化、吞噬、殺菌等作用，在抗感染過程中承擔(dān)重要角色?；罨闹行粤＜?xì)胞通過合成和分泌細(xì)胞因子、趨化因子、白三烯和前列腺素介導(dǎo)炎癥，活化的中性粒細(xì)胞也可通過產(chǎn)生ROS 抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性殺死腫瘤細(xì)胞。田妮娜等［20］研究發(fā)現(xiàn)，中性粒細(xì)胞缺乏的血液病患者感染率高達(dá)66.06%，其中，ALL 患者的感染率最高（73.38%）。一方面，與腫瘤細(xì)胞增生活躍導(dǎo)致骨髓造血功能嚴(yán)重?fù)p傷、免疫功能低下有關(guān)；另一方面，以柔紅霉素+阿糖胞苷為主的DA 方案有很強(qiáng)的骨髓抑制作用，會(huì)導(dǎo)致中性粒細(xì)胞數(shù)目顯著降低及持續(xù)時(shí)間延長。張利萍等［21］研究發(fā)現(xiàn)，粒細(xì)胞缺乏及缺乏時(shí)間是ALL 患兒并發(fā)膿毒癥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，粒細(xì)胞缺乏程度越嚴(yán)重，缺乏時(shí)間越長，越易出現(xiàn)膿毒癥感染，且當(dāng)中性粒細(xì)胞數(shù)目＜0.1×109·L-1時(shí)，膿毒癥發(fā)生率最高。所以，化療后需密切關(guān)注粒細(xì)胞水平及粒細(xì)胞缺乏持續(xù)時(shí)間，可作為臨床預(yù)警指標(biāo)，必要時(shí)給予粒細(xì)胞集落刺激因子對(duì)癥治療和預(yù)防性抗感染治療。

5 留置靜脈導(dǎo)管因素

近年來，認(rèn)為留置靜脈導(dǎo)管與小兒ALL 并發(fā)膿毒癥有一定關(guān)系。SILVA R A M 等［22］研究顯示，CVC 是ALL 兒童誘導(dǎo)治療期間發(fā)生BSI 的危險(xiǎn)因素。導(dǎo)管插入時(shí)間過長是導(dǎo)管相關(guān)性血流感染（Catheter-related bloodstream infection，CRBSI）的重要危險(xiǎn)因素［23］。有研究［24］報(bào)道，1 例12 歲ALL 患兒因CVC 導(dǎo)管感染而發(fā)生6 次膿毒癥。然而KIM T H等［25］卻認(rèn)為早期移除CVC，后續(xù)的BSI更為頻繁，且早期拔除CVC對(duì)患者的住院死亡率和BSI的預(yù)防無益處，但該研究的研究對(duì)象除了ALL 患兒，還包括其他白血病患者。對(duì)于r/r ALL 患兒，長時(shí)間靜脈輸注Blinatumomab可能會(huì)增加CRBSI的風(fēng)險(xiǎn)［17］。尹萌萌［26］認(rèn)為，膿毒癥是兒童ALL 發(fā)生靜脈血栓栓塞的危險(xiǎn)因素。對(duì)于有留置靜脈導(dǎo)管的患兒，家屬和醫(yī)務(wù)人員都應(yīng)做好導(dǎo)管相關(guān)護(hù)理工作，盡可能減少導(dǎo)管感染概率，必要時(shí)進(jìn)行抗感染治療，避免出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥。

6 微生物因素

ALL 患兒因免疫逃逸機(jī)制和骨髓抑制，感染風(fēng)險(xiǎn)大。陳再生等［27］研究表明，兒童ALL 誘導(dǎo)治療期間嚴(yán)重感染發(fā)生率高，感染病原菌中最常見的革蘭氏陰性菌是肺炎克雷伯菌、大腸桿菌和銅綠假單胞菌，最常見的革蘭氏陽性菌是草綠色鏈球菌，最常見的真菌是白色念珠菌，使用碳青霉烯類抗生素并適時(shí)聯(lián)合萬古霉素或抗真菌藥能有效控制嚴(yán)重感染。但長期使用廣譜抗生素會(huì)造成細(xì)菌耐藥性以及缺乏靶向性，增加臨床治療難度。ZHU Y P 等［6］研究表明，ALL 并發(fā)膿毒癥患兒血培養(yǎng)陽性的個(gè)體中，有20.5%檢測(cè)到多重耐藥。有研究［28］表明，融合肽VTK-LL3可顯著抑制大腸桿菌MSI001生長，降低高遷移率蛋白B1 表達(dá)，減輕心、肝、肺、腎等臟器損傷，提高膿毒癥小鼠的存活率，這為針對(duì)特定病原菌感染所致膿毒癥提供了治療新策略。對(duì)于ALL患兒，若能明確感染病原體，可通過早期干預(yù)，提高患兒生存率。

7 住院時(shí)間

ALL 患者化療中可能出現(xiàn)各個(gè)系統(tǒng)的不良反應(yīng)，延長住院時(shí)間。醫(yī)院是一個(gè)病原體的聚集地，住院時(shí)間越長，接觸到致病菌的概率越大，容易發(fā)生交叉感染，且感染重的患者住院時(shí)間又再次延長，造成惡性循環(huán)。CABALLERO M 等［29］研究表明，白血病患者入住兒童重癥監(jiān)護(hù)室的主要原因是感染（其中膿毒癥占33.3%），與住院時(shí)間長有關(guān)［29］。住院時(shí)間≥1個(gè)月是白血病患者HSCT后感染發(fā)生危險(xiǎn)因素［30］。且HSCT 和靶向CD19 藥物治療后會(huì)出現(xiàn)中性粒細(xì)胞缺乏期，會(huì)增加感染機(jī)會(huì)。所以，在臨床工作中，若患兒化療結(jié)束后一般情況尚可，特別是r/r ALL患兒，可早日出院，縮短住院時(shí)間。

8 其他因素

8.1 年齡MILIARAKI M 等［23］研究顯示，年齡較小是血液腫瘤患者CRBSI 的重要危險(xiǎn)因素，＜2 歲和2～9 歲兒童是＞9 歲青少年的2 倍，但該研究中大多數(shù)（59%）為實(shí)體瘤患者，該研究結(jié)果可能存在偶然性。年齡也是兒童ALL 治療失敗的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［14］。這兩者之中是否存在因果關(guān)系還未可知，后續(xù)還需大量研究來證實(shí)。

8.2 性別ZHU Y P 等［6］發(fā)現(xiàn)，女性是兒童ALL 化療后膿毒癥相關(guān)死亡的危險(xiǎn)因素，但死亡原因尚不清楚，推測(cè)在對(duì)感染的免疫反應(yīng)或細(xì)胞毒性化療后毒性方面存在性別差異。這方面的研究報(bào)道不多。

8.3 種族INABA H 等［31］研究顯示，白人種族與誘導(dǎo)期的感染有關(guān)，可能是與非洲裔美國患者接受的化療強(qiáng)度較低，穩(wěn)態(tài)造血骨髓祖細(xì)胞輕微減少導(dǎo)致的假性中性粒細(xì)胞減少有關(guān)。同時(shí)，ALL 的發(fā)病率也存在種族差異，東南亞地區(qū)和西班牙裔白人發(fā)病率高，非洲地區(qū)、美國黑人兒童發(fā)病率低［32］，發(fā)病率間的差異可能與各地區(qū)經(jīng)濟(jì)發(fā)展和醫(yī)療技術(shù)水平有關(guān)。且各國間流行病學(xué)調(diào)查研究方法不一致，還需采用多國、多中心、統(tǒng)一的方法來確定是否與種族相關(guān)。

8.4 營養(yǎng)狀況營養(yǎng)狀況與小兒ALL 并發(fā)膿毒癥的相關(guān)性存在爭議。林嘉樂等［33］研究表明，營養(yǎng)不良為ALL 兒童發(fā)生醫(yī)院感染發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，營養(yǎng)狀況越差，發(fā)生感染的風(fēng)險(xiǎn)越高，該研究營養(yǎng)不良的類型是蛋白質(zhì)-能量型營養(yǎng)不良，可能與化療藥物常見的胃腸道不良反應(yīng)導(dǎo)致營養(yǎng)成分?jǐn)z入不足、培門冬酶誘發(fā)急性胰腺炎導(dǎo)致腸道吸收營養(yǎng)減少有關(guān)。SONOWAL R 等［34］研究顯示，急性營養(yǎng)不良的ALL 患者中嚴(yán)重感染率比營養(yǎng)正常的高10.8%，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，年齡別體重、身高別體重和體重指數(shù)值作為急性營養(yǎng)狀況的指標(biāo)。MEENAN C K 等［35］研究顯示，肥胖患兒的反復(fù)入院感染發(fā)生率高于非肥胖患兒，但未增加感染相關(guān)死亡率。所以，在評(píng)估營養(yǎng)狀況是否與小兒ALL 并發(fā)膿毒癥有關(guān)時(shí)，還需根據(jù)實(shí)際情況進(jìn)行具體分析。

9 總結(jié)與展望

小兒ALL 并發(fā)膿毒癥的危險(xiǎn)因素眾多，可能與疾病危險(xiǎn)度、疾病復(fù)發(fā)、中性粒細(xì)胞數(shù)量與功能、感染微生物的毒力、住院時(shí)間長短有關(guān)。有些因素之間可能相互影響，若為高危、r/rALL，則化療強(qiáng)度大，骨髓抑制重，中性粒細(xì)胞缺乏更重。對(duì)于化療因素、留置靜脈導(dǎo)管因素、營養(yǎng)狀況是否為危險(xiǎn)因素還存在爭議；而年齡、性別、種族的相關(guān)研究很少，后續(xù)還需大量多國、多中心研究來證實(shí)。近年來，CAR-T 免疫療法中出現(xiàn)的膿毒癥越來越受到關(guān)注，在區(qū)分CRS 和膿毒癥方面也取得一定進(jìn)展；而針對(duì)特定病原體所致膿毒癥，也研究出治療新策略，可為后續(xù)靶向病原體治療提供新思路。