磷酸二酯酶-4 抑制劑治療白癜風(fēng)的研究進(jìn)展

原晉湘，馬澤，徐玲云，于繼鵬，蔡孟韓，張峻嶺

（1.天津中醫(yī)藥大學(xué)研究生院，天津 301617，2.天津市中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院，天津 300120）

白癜風(fēng)與自身免疫相關(guān)，其發(fā)病機(jī)制之一由于黑色素細(xì)胞功能受損，導(dǎo)致皮膚出現(xiàn)色素斑[1]。臨床上主要位于四肢、頭面等易暴露和摩擦部位，常對(duì)稱分布[2]。全球發(fā)病率為0.5%～2.0%，亞洲發(fā)病率為1.1%～2.0%[3]，在中國(guó)的患病率約為0.19%[4]，一直以來(lái)因其外觀特征和長(zhǎng)期病程導(dǎo)致患者的心理、精神壓力和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)而受到關(guān)注[5]。

目前白癜風(fēng)的藥物治療以糖皮質(zhì)激素、鈣調(diào)磷酸酶抑制劑等為主，部分患者長(zhǎng)期用藥出現(xiàn)耐藥性[6]，因此患者對(duì)有效的新型藥物需求增加。

磷酸二酯酶-4（PDE-4）是參與各種炎癥性疾病的活性酶，可催化環(huán)磷酸腺苷（cAMP）水解為腺苷一磷酸（AMP），而體內(nèi)低濃度的cAMP 更易于炎性介質(zhì)的產(chǎn)生。PDE-4 抑制劑則可阻止cAMP 被水解而增加細(xì)胞內(nèi)cAMP 的濃度，抑制炎性介質(zhì)的產(chǎn)生及發(fā)揮作用，Nagui 等[7]提取了20 例白癜風(fēng)患者和20 例對(duì)照組患者的皮膚活檢和血液樣本中PDE-4，發(fā)現(xiàn)白癜風(fēng)患者皮膚和血清中PDE-4 水平均顯著高于對(duì)照組。因此，PDE-4 抑制劑可能是白癜風(fēng)的一種有效治療方式。

近年的國(guó)內(nèi)外研究表明，PDE-4 抑制劑被批準(zhǔn)用于銀屑病、銀屑病關(guān)節(jié)炎、特應(yīng)性皮炎等，并且報(bào)道PDE-4 抑制劑在白癜風(fēng)的治療上有明顯效果。但國(guó)內(nèi)相關(guān)報(bào)道較少，沒(méi)有系統(tǒng)總結(jié)，因此筆者查詢近年來(lái)發(fā)表的相關(guān)文獻(xiàn)，對(duì)其作用機(jī)制、臨床案例、研究進(jìn)展等進(jìn)行整理，為PDE-4 抑制劑治療白癜風(fēng)提供參考。

1 PDE-4 抑制劑治療白癜風(fēng)的機(jī)制

PDE 是水解細(xì)胞內(nèi)cAMP 等第二信使的酶，PDE-4 是其中的一個(gè)亞型，專一水解cAMP，而cAMP 作為關(guān)鍵細(xì)胞效應(yīng)物的激活物，可以調(diào)節(jié)多種炎性介質(zhì)如腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、干擾素-γ（IFN-γ）、白細(xì)胞介素-23（IL-23）表達(dá)降低，以及抗炎介質(zhì)IL-10 的表達(dá)增加[8]，上述炎性介質(zhì)導(dǎo)致機(jī)體免疫應(yīng)答異常而出現(xiàn)白癜風(fēng)[9]。通過(guò)抑制PDE-4對(duì)cAMP 的水解，使細(xì)胞內(nèi)的cAMP 水平增加，進(jìn)而激活蛋白激酶A（PKA），PKA 磷酸化抑制活化B 淋巴細(xì)胞的核因子κB（NF-κB）和T 淋巴細(xì)胞的核因子（NFAT）的信號(hào)通路，使得參與白癜風(fēng)的炎性介質(zhì)IFN-γ 等減少，抗炎介質(zhì)IL-10 增加進(jìn)而達(dá)到治療白癜風(fēng)的目的。目前有關(guān)PDE-4 抑制劑治療白癜風(fēng)的機(jī)制具體如下。

1.1 cAMP 通路 黑色素細(xì)胞含有黑色素小體，在特定的酶和結(jié)構(gòu)蛋白的作用下成熟并產(chǎn)生黑色素，調(diào)控黑色素?cái)?shù)量和類型的關(guān)鍵酶是酪氨酸酶（TYR）和酪氨酸酶相關(guān)蛋白2（TYRP2），cAMP 的濃度升高可促進(jìn)TYR、TYRP2 的表達(dá)，促進(jìn)黑色素小體的成熟及黑色素的產(chǎn)生。小眼畸形轉(zhuǎn)錄因子（MITF）是黑色素細(xì)胞的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子，監(jiān)測(cè)關(guān)鍵色素酶TYR，TYRP2 的轉(zhuǎn)錄，cAMP 可誘導(dǎo)其效應(yīng)元件結(jié)合蛋白（CREB）磷酸化，進(jìn)而激活MITF，進(jìn)而調(diào)節(jié)黑色素細(xì)胞增殖和黑色素生成[10]。

1.2 IFN-γ 通路 CD8+T 淋巴細(xì)胞通過(guò)釋放IFN-γ，進(jìn)而活化Janus 激酶（JAK）、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活蛋白（STAT）信號(hào)通路來(lái)誘導(dǎo)角質(zhì)形成細(xì)胞分泌CXC 趨化因子配體9（CXCL9）和CXCL10，與CD8+T淋巴細(xì)胞表面的CXC 趨化因子受體3（CXCR3）結(jié)合，通過(guò)正反饋募集CD8+T 淋巴細(xì)胞靶向殺傷黑色素細(xì)胞[11]。Harris 等[12]發(fā)現(xiàn)患者的病變組織和白癜風(fēng)小鼠模型中IFN-γ 及其誘導(dǎo)的炎性因子的表達(dá)增加。PDE-4 抑制劑可有效阻斷IFN-γ 引發(fā)的CD8+T淋巴細(xì)胞在皮膚處的募集，控制病情進(jìn)展。

1.3 輔助性T 細(xì)胞17（Th17） Th17 屬于CD4+T細(xì)胞亞群，分泌IL-17 等細(xì)胞因子改變黑色素細(xì)胞的形態(tài)，誘導(dǎo)調(diào)控黑色素細(xì)胞發(fā)育分化的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子MITF 及下游基因表達(dá)下降，使得細(xì)胞生成黑色素受損，同時(shí)IL-17 誘導(dǎo)黑色素細(xì)胞內(nèi)氧化應(yīng)激壓力增高，促進(jìn)黑色素細(xì)胞自噬性死亡[13]。PDE-4抑制劑可引起細(xì)胞內(nèi)cAMP 的積累，阻止Th17 的激活，阻斷白癜風(fēng)的發(fā)病途徑。

1.4 組織駐留記憶T 細(xì)胞（TRM） 白癜風(fēng)復(fù)發(fā)部位與原發(fā)部位相同，提示該部位可能形成了自身免疫記憶，皮損處TRM 的存在可能是致白癜風(fēng)復(fù)發(fā)的主要原因，即使白斑部位復(fù)色后，TRM 仍可持續(xù)存在1 年以上，以表皮內(nèi)富集為甚，其持續(xù)存在主要依賴于IL-15 和TNF-α[14]。TRM 可識(shí)別再生黑色素細(xì)胞抗原，迅速將效應(yīng)T 細(xì)胞募集到表皮組織，靶向殺傷再生的黑色素細(xì)胞[15]。目前JAK 抑制劑存在白斑復(fù)色區(qū)再度出現(xiàn)色素減退的問(wèn)題，可能與JAK 抑制劑只能抑制皮損中TRM 的功能，不能減少其數(shù)目或清除有關(guān)[16]。TRM 可以通過(guò)產(chǎn)生IFN-γ在數(shù)小時(shí)內(nèi)募集循環(huán)的記憶T 細(xì)胞，迅速促發(fā)免疫反應(yīng)，同時(shí)阻止表皮黑色素細(xì)胞的更新及黑色素細(xì)胞前體從濾泡儲(chǔ)庫(kù)中進(jìn)入而促進(jìn)復(fù)色，PDE-4 抑制劑則可通過(guò)減少IFN-γ 的釋放，阻礙TRM 在表皮富集的濃度和時(shí)間，減緩病理過(guò)程及保證色素減退區(qū)的復(fù)色進(jìn)程。故對(duì)TRM 進(jìn)行精確的靶向阻斷治療，是近年來(lái)白癜風(fēng)研究的熱門方向[17]。

2 PDE-4 抑制劑在白癜風(fēng)的臨床應(yīng)用

PDE-4 抑制劑目前上市的包括克立硼羅、阿普米司特、羅氟斯特。其治療白癜風(fēng)的臨床數(shù)據(jù)見表1。表1 統(tǒng)計(jì)了目前報(bào)道的PDE-4 抑制劑在臨床中的實(shí)際應(yīng)用情況，其中阿普米司特6 例，克立硼羅2例，最早可以追溯到于2017 年關(guān)于阿普米司特的個(gè)案報(bào)道。受試者年齡13～71 歲，女性多于男性，主要類型為進(jìn)展型白癜風(fēng)和泛發(fā)型白癜風(fēng)，合并癥有銀屑病及特應(yīng)性皮炎。結(jié)果顯示無(wú)論單獨(dú)還是聯(lián)合使用，PDE-4 抑制劑都能促進(jìn)色素沉著，加快復(fù)色進(jìn)程，特別值得注意的是，其對(duì)難治型的肢端白癜風(fēng)有確切療效。

表1 PDE-4 抑制劑治療白癜風(fēng)臨床研究

2.1 阿普米司特 阿普米司特是一種新型的口服小分子藥，專門靶向PDE-4，第一個(gè)被批準(zhǔn)用于中度至重度斑塊性銀屑病和銀屑病關(guān)節(jié)炎，其最顯著的優(yōu)勢(shì)是其安全性，到目前為止臨床研究中未見顯著長(zhǎng)期不良反應(yīng)的報(bào)道。

Majid 等[18]納入13 例進(jìn)行性非節(jié)段性白癜風(fēng)的成年患者，其皮損體表面積為4%～30%，對(duì)常規(guī)藥物及光療不耐受。入組后，予以阿普米司特30 mg/次，2 次/d 口服，治療持續(xù)3 個(gè)月，8 例（61.5%）在面部頸部、軀干和手部出現(xiàn)色素沉著，VASI 平均降低7.11%，且入組所有患者的VASI 都沒(méi)有增加。

Huff 等[19]報(bào)道1 例52 歲女性，四肢、軀干色素減退斑22 年，常規(guī)療效均不滿意，予以肌內(nèi)注射曲安奈德60 mg/次，阿普米司特30 mg/次，2 次/d，3 個(gè)月后患者報(bào)告雙側(cè)臂、腿、手、腳、胸部和面部出現(xiàn)色素沉著，且多年類固醇激素單獨(dú)治療均沒(méi)有得到改善，11 個(gè)月后，患者腹部，胸部、手臂、面部較原皮損有60%～70%復(fù)色。

Plachouri 等[20]治療1 例銀屑病并發(fā)白癜風(fēng)的59 歲男性患者，色素減退斑位于四肢、胸腰部、面頸部，銀屑病發(fā)病3 個(gè)月后出現(xiàn)白癜風(fēng)，有動(dòng)脈高血壓病史。予以口服阿普米司特30 mg/次，2 次/d，治療6 個(gè)月后，面頸部色素減退區(qū)基本復(fù)色，四肢白斑未發(fā)展，同時(shí)銀屑病病變基本清除。

2.2 克立硼羅 克立硼羅軟膏是一種小分子藥物，相對(duì)分子質(zhì)量為251.1，能夠有效滲透皮膚并直接對(duì)其應(yīng)用的區(qū)域產(chǎn)生影響。批準(zhǔn)的適應(yīng)證為輕度至中度特應(yīng)性皮炎和銀屑病[21]。

Tam 等[22]報(bào)道1 例71 歲白癜風(fēng)男患者，皮損累及四肢和軀干，體表面積（BSA）為10%，有特應(yīng)性皮炎病史，常規(guī)治療無(wú)效，予以克立硼羅軟膏治療，使用10 個(gè)月后，軀干白癜風(fēng)色素沉著明顯，22 個(gè)月后，手背側(cè)色素沉著明顯且不再發(fā)展。Tausend 等[23]報(bào)道1 例40 歲男性，耳朵和陰莖白斑色素減退斑20 年，耳部外用克立硼羅軟膏，2 次/d，陰莖部位不用藥，1 個(gè)月后耳部有明顯的色素沉著，未用藥的陰莖部無(wú)明顯變化。

2.3 PDE-4 抑制劑聯(lián)合光療 Khemis 等[24]進(jìn)行一項(xiàng)為期52 周的前瞻性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，隨機(jī)抽取80例患者（每組40 例），試驗(yàn)組接受光療和阿普米司特，對(duì)照組予以光療和安慰劑。24 周后，試驗(yàn)組VASI從23.63 下降到19.49，對(duì)照組從21.57 下降15.25，2組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，故認(rèn)為阿普米司特對(duì)NBUVB 治療白癜風(fēng)沒(méi)有任何益處。

但Kim 等[25]認(rèn)為Khemis 的試驗(yàn)中患者皮膚光型（SPTs）Ⅳ至Ⅵ的比例較低，缺乏雙側(cè)比較研究，在改善試驗(yàn)方法后隨機(jī)納入28 例受試者，對(duì)照組在第1 階段（第0～16 周）每周接受2 或3 次NBUVB 光療，然后在第2 階段（第16～32 周）進(jìn)行遮擋一側(cè)。試驗(yàn)組在第1 階段遮擋一側(cè)，第2 階段在遮擋的一側(cè)聯(lián)合使用阿普米司特和NB-UVB，其中14例受試者完成32 周的隨訪，結(jié)果顯示，試驗(yàn)組在第32 周達(dá)到3 級(jí)或4 級(jí)（50%）的百分比，相較于NBUVB 單側(cè)治療，阿普米司特聯(lián)合NB-UVB 光治療達(dá)到3 級(jí)或4 級(jí)復(fù)色的可能性更高，可加速SPTsⅣ至Ⅵ的全身性白癜風(fēng)的再色素沉著。

Hassanandani 等[26]報(bào)道1 例13 歲患兒，女，面部、頭皮、軀干和雙側(cè)肢體上出現(xiàn)進(jìn)行性色素減退斑6 個(gè)月余，就診前2 個(gè)月原白斑上出現(xiàn)了鱗狀斑塊，臨床確診為白癜風(fēng)合并銀屑病。予NB-UVB（300 mJ/cm2），每次增加20%，增加2 次，口服阿普米司特30 mg/次，2 次/d，連續(xù)12 周。12 周時(shí)白癜風(fēng)斑塊中有超過(guò)50%的色素沉著，銀屑病皮損面積和嚴(yán)重程度指數(shù)達(dá)到75（PASI 75）和皮膚病生活質(zhì)量指數(shù)（DLQI）有顯著改善。

3 不良反應(yīng)

PDE-4 抑制劑特點(diǎn)之一是不良反應(yīng)少，安全性高。到目前為止，阿普米司特最常見的不良反應(yīng)為頭痛和消化道癥狀[18]。Khemis 等[24]報(bào)道應(yīng)用阿普米司特最嚴(yán)重的不良事件是杏仁核良性腫瘤手術(shù)和自殺傾向，但僅為個(gè)例。目前克立硼羅在白癜風(fēng)的治療中未有不良反應(yīng)的報(bào)道。

作為一種小分子藥物，近幾年P(guān)DE-4 抑制劑引起廣泛關(guān)注，為白癜風(fēng)治療提供了更多的思路和策略。相較于應(yīng)用JAK 抑制劑容易復(fù)發(fā)，PDE-4 抑制劑可抑制TRM 在表皮的富集而解決這一問(wèn)題，同時(shí)相對(duì)糖皮質(zhì)激素、鈣調(diào)磷酸酶抑制劑等常規(guī)療法，PDE-4 抑制劑不良反應(yīng)極少，安全性高，聯(lián)合光療效果更佳。因其相對(duì)分子質(zhì)量小，容易吸收，直接對(duì)皮損部位起作用，所以復(fù)色更快。目前克立硼羅軟膏已經(jīng)進(jìn)入醫(yī)保，使用簡(jiǎn)單方便，禁忌證少，更易于在臨床中推廣使用。