PD-1/PD-L1抑制劑聯(lián)合貝伐珠單抗治療不可切除肝癌的療效和安全性分析

高金平,樸 瑛,陳 娟,鄭振東

0 引言

原發(fā)性肝細(xì)胞癌(Hepatocellular carcinoma,HCC)是一種全球性的疾病,具有發(fā)病率高和難治性特點,占據(jù)世界癌癥發(fā)病率的第6位和癌癥死亡率的第3位[1],嚴(yán)重危害人類健康。肝癌患者的治療方式包括外科手術(shù)、射頻消融術(shù)、肝血管栓塞、放化療及肝臟移植等,然而大多數(shù)傳統(tǒng)治療手段僅適用于早期肝癌患者,并不能顯著改善晚期肝癌患者的5年生存率[2]。2007年以來,分子靶向藥物索拉非尼的出現(xiàn)為晚期肝癌治療提供了新的方向[3]。索拉非尼、侖伐替尼治療肝細(xì)胞癌可顯著延長患者生存時間,被批準(zhǔn)用于晚期肝癌一線治療[4],然而,此類藥物長期應(yīng)用仍有較高的不良反應(yīng)發(fā)生率和低應(yīng)答率,致部分晚期肝癌患者被迫中止治療[5-6]。晚期肝癌治療仍需更有效的臨床策略。

免疫檢查點治療是針對T細(xì)胞的調(diào)節(jié)途徑以增強抗腫瘤免疫應(yīng)答,已取得重要的臨床進展[3]。近年來,免疫檢查點抑制劑(PD1/PD-L1單抗、CTLA-4單抗)在晚期肝癌治療中取得了重大進展。國外研究表明,納武利尤單抗、阿替利珠單抗等PD-1/PD-L1抑制劑治療肝癌時中位總生存期(Median overall survival,mOS)更長[7-8],但由于肝癌復(fù)雜的免疫微環(huán)境,免疫單藥治療效果有限。

多項臨床研究證實,貝伐珠單抗作為抗血管生成類藥物可改善腫瘤微環(huán)境,其聯(lián)合免疫治療可以增強PD-1/PD-L1抑制劑抗腫瘤的敏感性,取得協(xié)同抗腫瘤作用[9-11]。PD-L1抑制劑阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗的IMbravel50臨床試驗數(shù)據(jù)進一步證實了此2種藥物可聯(lián)合治療晚期肝癌,成為新的臨床研究熱點[12-13]。但其價格高昂,且在國內(nèi)獲批僅數(shù)年時間,其在國內(nèi)應(yīng)用受限。我國自主研發(fā)的國產(chǎn)PD-1單抗包括信迪利單抗、卡瑞利珠單抗和特瑞普利單抗等均已上市,且價格較為低廉,已成為晚期肝癌患者臨床選擇之一,但其臨床相關(guān)療效及安全性研究尚不足。本研究回顧性分析PD-1/PD-L1抑制劑阿替利珠單抗、信迪利單抗、特瑞普利單抗及卡瑞利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗應(yīng)用于晚期肝癌一線治療的療效及安全性。

1 研究對象與方法

1.1 研究對象 回顧性分析 2020年5月至 2022 年7月在北部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院腫瘤科收治的采用PD-1/PD-L1抑制劑聯(lián)合貝伐珠單抗治療不可切除肝細(xì)胞肝癌患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≥18歲;②病理確診或臨床診斷為肝癌;③巴塞羅那肝癌分期(Barcelona Clinic Liver Cancer,BCLC)為B期或C期;④美國東部腫瘤協(xié)作組(Eastern Cooperative Oncology Group,ECOG)體力評分0～2分;⑤肝功能 Child-Pugh分級為 A或B級;⑥根據(jù)改良版實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)(Modified response evaluation criteria in solid tumors,mRECIST),影像學(xué)上至少有1個可測量病灶;⑦預(yù)期生存期不少于12周。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其他類型原發(fā)惡性腫瘤;②自身免疫系統(tǒng)疾病;③聯(lián)用其他抗腫瘤治療,包括放療、化療及肝動脈化療栓塞(TACE)等。收集患者的一般資料(性別、年齡等)、既往病史(肝炎病史)、實驗室檢驗指標(biāo)(血尿便常規(guī)、肝腎功能、腫瘤標(biāo)志物、凝血等)、影像學(xué)檢查(腹部CT、MR等)、既往治療史、療效情況、不良反應(yīng)及生存狀態(tài)等信息并詳細(xì)記錄,并通過醫(yī)院辦公系統(tǒng)、電話、當(dāng)面詢問等多種形式對患者進行隨訪。

1.2 研究方法 所有患者均接受貝伐珠單抗(安維汀,瑞士羅氏,注冊證號S20120068)15 mg/kg,每3周給藥1次,同時接受不同的免疫藥物治療,其中阿替利珠單抗(泰圣奇,瑞士羅氏,注冊證號S20200004)1 200 mg,信迪利單抗(達伯舒,蘇州信達生物制藥有限公司生產(chǎn),注冊證號S20180016)200 mg,卡瑞利珠單抗(艾瑞卡,蘇州盛迪亞生物醫(yī)藥有限公司,注冊證號S20190027)3 mg/kg,特瑞普利單抗(拓益,蘇州眾合生物醫(yī)藥科技有限公司,注冊證號S20180015)3 mg/kg,其中特瑞普利單抗每2周給藥1次,其他每3周給藥1次,直至無臨床獲益或出現(xiàn)不能耐受的相關(guān)毒副反應(yīng)。

1.3 觀察指標(biāo)與療效評估

1.3.1 療效評估 每3～6周定期復(fù)查肝臟CT或MRI,根據(jù)mRECIST以腫瘤增強顯影范圍評估療效。完全緩解(Complete response,CR)：所有目標(biāo)病灶動脈期增強影均消失;部分緩解(Partial response,PR)：目標(biāo)病灶動脈期增強影的直徑總和縮小≥30%;疾病進展(Progressive disease,PD)：目標(biāo)病灶動脈期增強影的直徑綜合增加≥20%,或出現(xiàn)新病灶;疾病穩(wěn)定(Stable disease,SD)：目標(biāo)病灶動脈期增強影縮小未達到PR或增大未達到PD標(biāo)準(zhǔn)。疾病控制率(Disease control rate,DCR)=(CR+PR+SD)/(CR+PR+SD+PD)×100%;客觀緩解率(Objective response rate,ORR)=(CR+PR)/(CR+PR+SD+PD)×100%。

1.3.2 生存情況 觀察并記錄中位總生存期(Overall survival,OS)及中位無進展生存期(Progression free survival,PFS),生存期是指患者從治療開始直到末次隨訪或死亡的時間;無進展生存期是指患者從治療開始直到腫瘤出現(xiàn)進展或隨訪丟失或死亡的時間,并分別比較中位OS及中位PFS。

1.3.3 不良反應(yīng) 詳細(xì)記錄治療過程中出現(xiàn)的不良反應(yīng),根據(jù)常見不良事件評價標(biāo)準(zhǔn)CTCAE 5.0版,將不良反應(yīng)分為1～5級,治療期間嚴(yán)密監(jiān)測患者的癥狀體征及生命指標(biāo),血尿便常規(guī)、肝腎功能等化驗指標(biāo),出院后通過電話隨訪及門診復(fù)查等方式,及時評價并記錄其他不良反應(yīng)。

2 結(jié)果

2.1 一般資料分析 所有病例隨訪至2022年7月,本研究共納入37例患者,男27例,女10例,年齡32～ 77歲,平均年齡(54.4 ± 11.7)歲,其中使用阿替利珠單抗+貝伐珠單抗14例(37.8%),信迪利單抗+貝伐珠單抗9例(24.3%),特瑞普利單抗+貝伐珠單抗7例(18.9%),卡瑞利珠單抗+貝伐珠單抗7例(18.9%)。所有病例的一般資料、肝癌分期分級、肝炎病毒感染史、實驗室檢驗指標(biāo)、既往治療史等見表1,四組上述基線資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

表1 四組患者基線特征比較

2.2 療效評價 對37例患者治療后的療效進行了評估,mRESIST療效評價結(jié)果見表2。14例患者接受阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗治療后,1例(7.1%)獲得CR,4例(28.6%)獲得PR,5例(35.7%)獲得SD,4例(28.6%)進展,ORR為35.7%,DCR為71.4%;9例患者接受信迪利單抗聯(lián)合貝伐珠單抗治療后,無病例獲得CR,2例(22.2%)獲得PR,4例(44.4%)獲得SD,3例(33.3%)進展,ORR為22.2%,DCR為66.7%;7例患者接受特瑞普利單抗聯(lián)合貝伐珠單抗治療后,無病例獲得CR,2例(28.6%)獲得PR,3例(42.9%)獲得SD,2例(28.6%)進展,ORR為28.6%,DCR為71.4%;7例患者接受卡瑞利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗治療后,無病例獲得CR,2例(28.6%)獲得PR,2例(28.6%)獲得SD,3例(42.9%)進展,ORR為28.6%,DCR為57.1%。與阿替利珠單抗組相比,信迪利單抗、特瑞普利單抗、卡瑞利珠單抗無完全緩解病例,且ORR及DCR略低于阿替利珠單抗組,但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

表2 患者接受治療后的mRESIST療效評價結(jié)果[例(%)]

2.3 生存曲線分析 阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗組中位OS時間為17.9個月(95%CI：15.1 ～20.7),中位PFS時間為6.9個月(95%CI：3.2～10.6);其他三組中位OS時間分別為15.9個月(95%CI：13.0～18.8)、15.2個月(95%CI：11.4～19.0)和14.8個月(95%CI：10.5～19.1),而中位PFS時間分別為5.7個月(95%CI：2.5～8.9)、5.4個月(95%CI：1.8～ 9.0)和5.2個月(95%CI：2.4～8.0),三組中位OS及中位PFS均比阿替利珠單抗組OS及PFS短,但組間比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.485,P=0.872),見圖1、圖2。

圖1 患者接受治療后的無生存曲線分析

2.4 不良反應(yīng)情況 隨訪截止時,患者發(fā)生不良反應(yīng)事件見表3,四組當(dāng)中均未出現(xiàn)因不良反應(yīng)所導(dǎo)致的死亡病例(5級),通過減少藥量、停藥或?qū)ΠY處理后,不良反應(yīng)均得到有效控制。阿替利珠單抗組發(fā)生3級高血壓2例,信迪利單抗組及特瑞普利單抗組各1例,口服降壓藥物后血壓得到有效控制,無需減藥或停藥;信迪利單抗組發(fā)生3級發(fā)熱1例,口服布洛芬后熱退,無需減藥或停藥;阿替利珠單抗組可見3級肝功能異常1例,停止阿替利珠單抗及貝伐珠單抗;此外,特瑞普利單抗組因3級消化道出血、卡瑞利珠單抗組因3級血細(xì)胞減少(白細(xì)胞減少合并貧血)各停藥1例?？ㄈ鹄閱慰菇M在反應(yīng)性毛細(xì)血管增生癥方面明顯高于其他三組,且差異具有統(tǒng)計學(xué)意義;此外,信迪利單抗組及卡瑞利珠單抗組發(fā)熱的發(fā)生率明顯高于另外兩組,特瑞普利單抗組瘙癢及皮疹的發(fā)生率、卡瑞利珠單抗組血細(xì)胞減少的發(fā)生率高于其他三組,但差異均無統(tǒng)計學(xué)意義,其他任何不良反應(yīng)及3級以上級別不良事件發(fā)生率對比,差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

圖2 患者接受治療后的無疾病進展時間分析

表3 患者隨訪過程中的任何級別不良事件分析[例(%)]

3 討論

肝癌起病隱匿,惡性程度高,多與乙型肝炎(Hepatitis B virus,HBV)、丙型肝炎(Hepatitis C virus,HCV) 感染及其他疾病相關(guān)[14]。 在我國,肝癌多合并HBV感染,根據(jù)巴塞羅那臨床分期,標(biāo)準(zhǔn)為C級的患者占比最高。由于初診常為中晚期,且多合并肝硬化、肝功能不全等因素,我國肝臟惡性腫瘤可手術(shù)切除患者不足20%[15]。2007年,來自SHARP和ORIENTAL的2項臨床研究結(jié)果表明,分子靶向藥物索拉非尼治療肝細(xì)胞癌可顯著延長患者生存時間,顯著改善預(yù)后,肝癌臨床治療進入全新階段[3]。索拉非尼是一種具有抗增殖、抗血管生成和促凋亡特性的多激酶抑制劑,但長期應(yīng)用仍有高不良反應(yīng)率和低應(yīng)答率問題,并導(dǎo)致部分晚期肝癌患者被迫中止用藥治療[5-6]。一項薈萃研究結(jié)果表明,索拉菲尼在HCV陽性、HBV陰性的肝癌患者中取得了更確切的療效[16],但我國HCC患者多合并HBV慢性感染。

程序性死亡受體1 (Programmed cell death 1,PD1)、細(xì)胞程序性死亡受體1配體1 ( Programmed cell death 1 ligand 1,PD-L1)、細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白4(Cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4,CTLA-4) 是經(jīng)典的免疫檢查點,以PD-1/PD-L1為代表的免疫檢查點抑制劑近年來在晚期肝癌患者中取得新的研究進展。納武利尤單抗和帕博利珠單抗(Pembrolizumab)等免疫檢查點抑制劑已被國外用于既往索拉非尼耐藥后進展或不能耐受索拉非尼的肝癌患者二線治療[17-18]。然而PD-1/PD-L1單抗單藥應(yīng)用于我國晚期肝癌患者合并HBV感染,其ORR僅為30%[12]。

2019年,阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗用于既往未接受過全身系統(tǒng)性治療的不可切除的肝癌患者,顯著延長了生存時間,降低死亡風(fēng)險,且在中國亞群中療效更為顯著,2020年,IMbravel50試驗數(shù)據(jù)進一步證實了該結(jié)果[12-13],T+A方案(阿替利珠單抗+貝伐珠單抗)已被獲批用于晚期肝癌一線治療。該項研究不僅確立了療效優(yōu)于索拉非尼的方案,而且開創(chuàng)了肝癌雙藥聯(lián)合治療的成功先例,為晚期肝癌治療帶來新的希望。阿替利珠單抗是已經(jīng)獲批上市的PD-L1抑制劑,貝伐珠單抗是一種具有免疫調(diào)節(jié)作用的抗血管生成類抗體,可通過逆轉(zhuǎn)VEGF介導(dǎo)的免疫抑制作用,促進T細(xì)胞浸潤腫瘤,增強抗腫瘤免疫,已經(jīng)廣泛應(yīng)用于肺癌、卵巢癌、結(jié)腸癌等晚期惡性腫瘤[9-11]。一項信迪利單抗聯(lián)合貝伐珠單抗生物類似物的II/III期臨床試驗亦在晚期肝癌患者一線治療中取得良好療效[19],此后,PD-1/PD-L1抑制劑聯(lián)合分子靶向藥物的研究陸續(xù)開展。

我國晚期肝癌患者合并HBV感染比例更大,由HBV感染所致肝硬化帶來更大的靜脈曲張及出血風(fēng)險。貝伐珠單抗應(yīng)用于惡性腫瘤患者的常見不良事件包括高血壓、疲勞、虛弱、腹瀉和腹痛[20],其致出血風(fēng)險高于傳統(tǒng)的索拉菲尼治療[8],其與PD-1/PD-L1抑制劑聯(lián)合治療仍需進一步臨床探索。信迪利單抗、卡瑞利珠單抗和特瑞普利單抗是中國自主研發(fā)的PD-1人源化IgG4型單抗,近年來均已獲批上市。信迪利單抗單藥用于霍奇金淋巴瘤患者,顯示了良好的療效[21]?？ㄈ鹄閱慰褂?019年獲批,用于食管癌、肝癌、非小細(xì)胞肺癌等表現(xiàn)出良好的抗腫瘤潛力[22]。特瑞普利單抗用于轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的二線治療,非小細(xì)胞肺癌、鼻咽癌等多種實體瘤中也表現(xiàn)出良好的療效[23]。

我國自主研發(fā)的PD-1/PD-L1抑制劑初步展示其臨床療效,其與抗血管生成類抗體貝伐珠單抗聯(lián)合用于晚期肝癌療效需進一步研究。本回顧性研究納入37例聯(lián)合應(yīng)用PD-1/PD-L1抑制劑與貝伐珠單抗治療不可切除肝癌的患者。結(jié)果表明,三組國產(chǎn)PD-1單抗組中位OS及中位PFS略短于阿替利珠單抗組,但組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。四組患者中均未出現(xiàn)因不良反應(yīng)所導(dǎo)致的死亡病例。常見不良反應(yīng)包括高血壓、發(fā)熱、蛋白尿、肝功能異常、咳嗽等。3級以上不良反應(yīng)包括高血壓4例及發(fā)熱、肝功能異常、血細(xì)胞減少、消化道出血各1例。大多數(shù)不良反應(yīng)通過減少藥量、停藥或?qū)ΠY處理后,不良反應(yīng)均得到有效控制。研究結(jié)果提示,3種國產(chǎn)PD-1/PD-L1抑制劑具有良好的臨床療效,且其價格較進口藥物更低,為治療不可切除肝癌患者提供更寬廣的治療選擇。然而,本研究中,患者聯(lián)合應(yīng)用PD-1/PD-L1抑制劑及貝伐珠單抗仍出現(xiàn)多種不良反應(yīng),且部分為3級以上不良反應(yīng),需要進一步臨床探索。

本研究初步比較了晚期肝癌一線治療聯(lián)合應(yīng)用PD-1單抗及貝伐珠單抗的療效及不良反應(yīng),主要對比3種國產(chǎn)PD-1單抗聯(lián)合貝代珠單抗與經(jīng)典T+A方案的臨床療效。但本研究為回顧性單中心研究,樣本量有限,仍需進一步多中心、前瞻性研究進一步探索PD-1單抗聯(lián)合抗血管生成類藥物的療效與安全性。