臨床藥師參與1例非心源性腦卒中合并CKD 4期患者卒中二級預防治療的病例分析

丁 蔚,朱延焱,蔣曉梅

0 引言

卒中已經(jīng)成為一種常見的神經(jīng)系統(tǒng)疾病,具有較高的致死率及致殘率,全世界每年有超過500萬人死于卒中[1],給社會及家庭帶來了極大的經(jīng)濟負擔。有報道,缺血性卒中是所有卒中類型中最常見的一種,其發(fā)生率約占所有卒中的80%以上[2],而非心源性卒中是缺血性卒中典型的一種類型。缺血性卒中的復發(fā)率高,超過20%的患者在5年內(nèi)都會再發(fā)卒中[3],因此,卒中的二級預防尤其關鍵。對于非心源性卒中,抗血小板藥物是卒中二級預防的基石,目前的最佳二級預防方案主要包括抗血小板藥物治療、高強度他汀治療,同時控制血管危險因素及良好的生活方式[4]。慢性腎功能不全(Chronic kidney disease,CKD)是卒中及心血管疾病發(fā)生的獨立危險因素[5]。隨著CKD進展,卒中風險也會進行性增加,卒中導致的腦損傷也會加劇,CKD患者發(fā)生卒中時,也具有更高的死亡率[6]。研究顯示,CKD使非心源性卒中復發(fā)風險比提高1.73倍[7]。因此,CKD合并非心源性卒中患者較腎功能正?；颊吒枰M行積極的卒中二級預防。然而,目前并無針對CKD合并非心源性卒中患者的二級預防方案,臨床醫(yī)生通常參考腎功能正?；颊叩淖渲卸夘A防方案進行治療,效果存在爭議。本例患者因急性腦梗死入院,入院時查腎功能處于CKD4期,同時患者合并糖尿病及高血壓,臨床藥師結(jié)合該患者病史及用藥史,協(xié)助臨床醫(yī)師為患者提供個體化的卒中二級預防藥物方案,為臨床合理用藥提供一定的參考。

1 病例資料

患者,男,63歲,身高170 cm,體重65 kg,體重指數(shù)22.5 kg/m2。患者于2021年4月于外院因“腎上腺結(jié)節(jié)”住院,4月27日突發(fā)意識不清,呼之不應,伴大小便失禁,查頭顱MRI示左側(cè)丘腦新近腦梗死,多發(fā)缺血灶。輔助檢查：腎小球濾過率43.1 ml/min,予阿司匹林抗血小板、瑞舒伐他汀抗動脈粥樣硬化等治療后意識逐漸轉(zhuǎn)清,遺留頭暈不適、偶有惡心嘔吐。近期上述癥狀仍未好轉(zhuǎn),同時感覺行走不穩(wěn)。為求進一步治療,于2021年6月14日于我院就診,擬“腦梗死”收住神經(jīng)內(nèi)科?；颊呱袂?胃納及睡眠一般,偶有大便失禁,小便正常,近期體重無明顯增減。

患者有高血壓病史20余年,長期口服貝尼地平4 mg bid+特拉唑嗪膠囊2 mg qn+卡維地洛片12.5 mg bid降壓,血壓控制尚可;有糖尿病史1年,長期口服格列喹酮片30 mg tid+阿卡波糖膠囊50 mg tid控制血糖,血糖控制不詳。有慢性腎功能不全病史(約3年),未進行藥物治療。否認藥物、食物及其他特殊藥品過敏史。

入科查體：體溫37 ℃,脈搏72次/min,呼吸18次/min,血壓185/79 mmHg;頸軟,神清,精神不振,口齒略含糊,額紋對稱,右側(cè)鼻唇溝淺,伸舌右偏,右側(cè)上下肢肌力4級,左側(cè)肢體5級,四肢腱反射++,余未見明顯陽性體征。NIHSS評分3分。

輔助檢查：腎小球濾過率35.2 ml/(min·1.73 m2),鉀3.21 mmol/L,血糖7.7 mmol/L;HbA1c7.2%;頭顱MR平掃+彌散(1.5T)(頭顱)：右側(cè)橋臂、左側(cè)側(cè)腦室后角旁、右側(cè)背側(cè)丘腦、左側(cè)枕葉及兩側(cè)額頂葉散在新發(fā)梗死灶。兩側(cè)側(cè)腦室旁小軟化灶。

入院診斷：急性腦梗死、糖尿病、高血壓、慢性腎臟病3期(3b期)。

2 治療經(jīng)過

該患者急性腦梗死診斷明確,入院后明確腦梗死原因,同時進行腦梗死的二級預防治療及降壓、降血糖治療。

6月14日,醫(yī)師給予阿司匹林腸溶片100 mg qd po+硫酸氫氯吡格雷片75 mg qd po雙聯(lián)抗血小板治療;格列喹酮片30 mg tid po+阿卡波糖膠囊50 mg tid po控制血糖;特拉唑嗪膠囊2 mg qd po+苯磺酸氨氯地平片5 mg qd po+纈沙坦氫氯噻嗪片(80/12.5 mg,纈沙坦80 mg,氫氯噻嗪12.5 mg) 1片qd po降壓治療;瑞舒伐他汀鈣片10 mg qd po穩(wěn)定斑塊治療。氯化鉀緩釋片500 mg tid po口服補鉀治療。藥師建議密切監(jiān)護雙聯(lián)抗血小板藥物治療的不良反應,如惡心、嘔吐、牙齦出血、鼻出血、皮膚瘀斑、黑便等癥狀。同時關注降壓藥物特拉唑嗪的不良反應,如體位性低血壓等。密切關注患者血糖、血壓及血鉀水平,及時調(diào)整用藥。

6月16日,腎小球濾過率30.2 ml/(min·1.73m2);空腹血糖波動在7.3～9.8 mmol/L,餐后血糖10.1～11.2 mmol/L;收縮壓183～192 mmHg,舒張壓92～105 mmHg;血鉀3.12 mmol/L。由于目前患者腎功能進行性下降,按照目前患者腎功能水平,臨床藥師建議將阿司匹林腸溶片100 mg qd po改為西洛他唑0.1 g bid po;硫酸氫氯吡格雷片75 mg po調(diào)整為替格瑞洛片90 mg bid po;將瑞舒伐他汀鈣片10 mg qd po調(diào)整為阿托伐他汀鈣片20 mg qd po治療,同時加用枸櫞酸鉀口服溶液10 ml tid po進行補鉀治療。

6月19日,腎小球濾過率27.5 ml/(min·1.73m2);空腹血糖7.0～8.9 mmol/L,餐后血糖9.8～10.7 mmol/L;收縮壓185～196 mmHg,舒張壓98～107 mmHg;血鉀3.21 mmol/L;輔助檢查：頭顱血管(動脈)MR(3.0T)示,右椎V4段中重度狹窄,左椎V4段輕中度狹窄。左側(cè)頸內(nèi)動脈虹吸段渦流可能,血栓待排除,腦動脈硬化,臨床醫(yī)師考慮此次中風可能為血管因素引起,繼續(xù)排查患者高血壓及持續(xù)性低鉀血癥的原因。臨床藥師按照目前患者腎功能水平,建議將患者的口服降糖藥物阿卡波糖50 mg tid po調(diào)整為瑞格列奈片1 mg tid po,格列喹酮片30 mg tid po 調(diào)整為利格列汀片5 mg qd po,密切監(jiān)測患者血糖水平,必要時調(diào)整為胰島素。同時將纈沙坦氫氯噻嗪片(80/12.5 mg,纈沙坦80 mg,氫氯噻嗪12.5 mg) 1片 qd po調(diào)整為纈沙坦膠囊80 mg qd po,加用卡維地洛片25 mg qd po進行血壓控制,密切監(jiān)測患者血壓及血鉀水平,及時調(diào)整藥物方案。

6月20-22日,患者血壓相對平穩(wěn),一過性升高,最高時達201/108 mmHg,予以烏拉地爾針50 mg+0.9%氯化鈉注射液50 ml 微泵注射,對癥處理后好轉(zhuǎn),血壓基本穩(wěn)定在收縮壓171～182 mmHg,舒張壓82～91 mmHg;同時患者血鉀水平仍舊較低,最低血鉀2.75 mmol/L,給予氯化鉀針10 ml+0.9%氯化鈉注射液500 ml ivgtt qd 對癥治療,患者血糖水平比較穩(wěn)定,空腹血糖6.9～7.3 mmol/L,餐后血糖9.6～10.3 mmol/L,腎小球濾過率27.3 ml/(min·1.73m2)。

6月23日請內(nèi)分泌科會診后,進行臥立位試驗(臥位血漿腎素+醛固酮、立位血漿腎素+醛固酮)結(jié)合小劑量地塞米松抑制試驗(中午11∶00口服地塞米松1 mg,次日早晨8∶00抽血查ACTH和皮質(zhì)醇)后考慮原發(fā)性醛固酮增多癥,建議暫時給予螺內(nèi)酯片20 mg tid po控制血鉀及血壓水平,臨床藥師建議目前患者腎功能水平較差,處于CKD4期,給予螺內(nèi)酯片需及時復查患者的血鉀水平,以免出現(xiàn)血鉀過高。

6月24-25日,患者血壓水平逐漸平穩(wěn),收縮壓157～168 mmHg,舒張壓76～92 mmHg。血糖及血鉀水平控制尚可,同時頭暈及行走不穩(wěn)較入院前明顯好轉(zhuǎn),大便無失禁,遂于6月26日出院。

3 討論

3.1 CKD合并非心源性腦卒中患者二級預防的抗血小板藥物方案 研究顯示,約40%的卒中幸存者合并有不同程度的腎功能損傷[8],同時,相比于出血性卒中,CKD患者更傾向合并發(fā)生缺血性卒中[9]。研究顯示,腎小球濾過率<60 ml/min是卒中風險增加及長期預后變差的獨立危險因素[10-11]。CKD引起的貧血、高同型半胱氨酸、一氧化氮合成、氧化應激損傷、炎癥反應及血管內(nèi)皮細胞功能紊亂都可能引起卒中的發(fā)生[6]。腎小球濾過率每減少10 ml/min,卒中發(fā)生的風險就增加7%[12]。同時卒中也能加重CKD的進展,使得CKD合并卒中患者預后較差,具有更高的死亡率及復發(fā)率[13]。因此,對于CKD合并卒中患者,除了查明卒中發(fā)生原因,控制卒中高危因素如糖尿病、高血壓等,更加需要進行合理的卒中二級預防。抗血小板藥物的治療是非心源性卒中二級預防的基石。CKD患者對于抗血小板藥物的反應性低,同時出血并發(fā)癥較高。因此,選擇抗血小板藥物時,需在常規(guī)方案上進行調(diào)節(jié),實現(xiàn)個體化治療[14]。

《中國缺血性腦卒中和短暫性腦缺血發(fā)作二級預防指南2014》推薦,對于NIHSS評分≤3分的輕型卒中,建議給予阿司匹林腸溶片100 mg qd 聯(lián)合氯吡格雷片75 mg qd進行雙聯(lián)抗血小板治療21 d,之后應用阿司匹林或者氯吡格雷進行長期治療[15]。目前并無針對CKD合并卒中患者的抗血小板藥物二級預防方案。臨床醫(yī)師基本參照腎功能正常患者卒中二級預防的抗血小板方案進行治療。因此,本例患者初始給予阿司匹林腸溶片100 mg聯(lián)合氯吡格雷75 mg qd進行雙聯(lián)抗血小板治療。臨床藥師查詢文獻資料發(fā)現(xiàn),CKD患者應用低劑量(100 mg/d)阿司匹林治療存在爭議。有報道,CKD患者使用低劑量阿司匹林可能加速腎功能損傷。Kim等[16]研究顯示,CKD患者(腎小球濾過率<60 ml/min,或存在蛋白尿,或兩者同時存在超過3個月)長期口服100 mg/d阿司匹林可加速患者腎功能損傷的進展。同時,臨床隨機對照試驗顯示,CKD患者(腎小球濾過率15～60 ml/min)應用100 mg/d阿司匹林能夠減緩腎功能不全的進展[17]。另外,有報道,磷酸二酯酶抑制劑西洛他唑除了具有抗血小板作用外,還能修復CKD引起的血管內(nèi)皮細胞功能紊亂[14]。大型臨床隨機對照試驗顯示,西洛他唑?qū)τ诜切脑葱宰渲械亩夘A防效果可能優(yōu)于阿司匹林,且出血風險小[18]。另有臨床試驗發(fā)現(xiàn),西洛他唑在腎功能損傷的患者中藥理活性不變,同時無需改變給藥劑量[19]?；颊?月16日腎小球濾過率30.2 ml/min,處于CKD 3b期臨界值,腎功能隨時可能下降到CKD4期。CKD4期屬于重度腎功能不全[20],阿司匹林腸溶片說明書提示重度腎功能不全阿司匹林禁用。綜上所述,處于重度或者臨界值的腎功能不全患者,西洛他唑效果可能優(yōu)于阿司匹林,因此,臨床藥師建議將阿司匹林改為西洛他唑。

Maruyama等[21]研究發(fā)現(xiàn),相比于腎功能正常的心源性卒中患者,非心源性卒中患者合并CKD具有更高概率的氯吡格雷耐受,但其機制尚不明確,可能是由于CKD減少了藥物代謝酶如CYP2C19的表達[22],從而影響了氯吡格雷在肝臟代謝為活性成分。同時,CKD會影響藥物的吸收和轉(zhuǎn)運。另外,CKD患者促血小板生成素高表達,導致血小板的再生速率較快[23],影響了氯吡格雷的效果。Small等[24]探討第3代噻吩并吡啶類血小板P2Y12受體拮抗劑普拉格雷在各種腎功能不全患者中的療效,結(jié)果表明,普拉格雷在各種腎功能不全的患者(包括腎功能正常)中具有相似的抗血小板效果。另外,作為另一種血小板P2Y12受體拮抗劑,替格瑞洛在CKD患者中較氯吡格雷起效更快,同時血小板抑制作用較氯吡格雷更強[25-27]。藥代動力學及藥效學研究顯示,替格瑞洛在CKD患者甚至是血透患者中使用時安全有效[28-29]。一項前瞻性、多中心、隨機對照試驗研究比較了CKD3b期、4期或5期患者應用替格瑞洛與氯吡格雷對于預防急性冠脈綜合征及卒中的效果,目前試驗方案已經(jīng)報道,但研究正在進行中[30]。一項meta分析研究顯示,相比于氯吡格雷,替格瑞洛對CKD合并急性冠脈綜合征患者預防效果更好,患者心血管不良事件再發(fā)概率更低,同時不增加出血風險[31]。綜上所述,在非心源性卒中合并CKD患者中,氯吡格雷的抗血小板耐受率較普通患者更高,同時普拉格雷與替格瑞洛的抗血小板作用可能優(yōu)于氯吡格雷,因此,臨床藥師建議醫(yī)師將該患者抗血小板藥物氯吡格雷調(diào)整為替格瑞洛。

3.2 CKD 4期合并卒中患者口服降脂藥物方案 動脈粥樣硬化性卒中患者無論CKD期別如何均需要接受他汀類藥物治療,他汀類藥物在CKD患者中是可耐受及安全的[32-33]。Amarenco等[34]臨床事后分析研究顯示,阿托伐他汀治療能夠提高CKD合并非心源性卒中腎功能水平,延緩CKD進展。同時,藥品說明書示,腎小球濾過率<30 ml/min的患者禁用瑞舒伐他汀,患者6月16日腎小球濾過率僅為30.2 ml/min,可能會繼續(xù)下降,因此,臨床藥師建議將瑞舒伐他汀調(diào)整為阿托伐他汀鈣片進行治療,同時關注他汀類藥物的相關不良反應,如橫紋肌溶解、肝功能異常等。

3.3 CKD4期合并卒中患者口服降壓藥物方案 臨床隨機對照試驗證實,高血壓與CKD合并卒中患者卒中的復發(fā)率密切相關[35]。因此,積極的降壓治療有助于減少CKD合并卒中患者卒中的復發(fā),延長患者壽命。同時,針對糖尿病合并高血壓的患者,血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑由于具有糖尿病腎病保護作用,而被推薦為一線降壓藥物。本例患者有高血壓病史20余年,入院前長期口服貝尼地平4 mg bid+特拉唑嗪膠囊2 mg qn+卡維地洛片12.5 mg bid降壓,自述血壓控制尚可。入院后,根據(jù)本院現(xiàn)有藥物對降壓方案進行了藥物重整,改為特拉唑嗪膠囊2 mg qd po+苯磺酸氨氯地平片5 mg qd po+纈沙坦氫氯噻嗪片(80/12.5 mg,纈沙坦80 mg,氫氯噻嗪12.5 mg) 1片 qd po降壓治療,血壓控制不佳,6月19日復查血壓,收縮壓185～196 mmHg,舒張壓98～107 mmHg。臨床醫(yī)師考慮將纈沙坦氫氯噻嗪片(80/12.5 mg,纈沙坦80 mg,氫氯噻嗪12.5 mg)改為2片 qd,從而控制血壓。臨床藥師認為,患者目前腎小球濾過率<30 ml/min,按照指南推薦,對于重度腎功能不全患者(腎小球濾過率<30 ml/min)使用利尿劑降壓時,應采用袢利尿劑取代噻嗪類利尿劑[36]。同時患者合并有低鉀血癥發(fā)生,應用袢利尿劑如呋塞米可能加重低鉀血癥,因此,臨床藥師建議將纈沙坦氫氯噻嗪片改為纈沙坦膠囊,同時加用患者入院前的口服降壓藥卡維地洛片進行降壓治療,從而更好地控制患者血壓水平。

3.4 CKD4期口服降血糖藥物治療方案 按照指南推薦,對于腎小球濾過率<30 ml/min的患者,目前只有噻唑烷二酮類(羅格列酮、吡格列酮)、格列奈類(瑞格列奈、那格列奈)及DPP-4抑制劑(利格列汀)可以使用[37]。研究顯示,2型糖尿病合并動脈粥樣硬化性心血管疾病的患者使用噻唑烷二酮類降血糖藥物可能加重充血性心力衰竭的風險[38]。因此,指南建議,2型糖尿病合并動脈粥樣硬化性心血管疾病的患者應盡量避免使用噻唑烷二酮類口服降血糖藥物。本例患者入院后延續(xù)之前降血糖方案,給予口服格列喹酮片30 mg tid聯(lián)合阿卡波糖膠囊50 mg tid進行血糖控制,入院后患者腎功能水平進行性下降,6月19日復查腎功能,腎小球濾過率只有27.5 ml/min。臨床藥師綜合考慮患者腎功能狀態(tài)及心血管事件,建議將口服降糖藥物調(diào)整為瑞格列奈聯(lián)合利格列汀,如果血糖控制不佳可改為胰島素進行治療。

4 小結(jié)

本病例治療過程中,臨床藥師緊密結(jié)合患者病情,充分考慮了腎功能不全對卒中患者抗血小板藥物、他汀類藥物、口服降糖及降壓藥物使用的影響,通過充分調(diào)研文獻及查閱指南,為患者制定了個體化的腦卒中二級預防用藥方案及口服降壓、降血糖方案,促進了臨床合理用藥。