健脾化痰方聯(lián)合阿托伐他汀治療高脂血癥痰濕阻遏證的臨床研究

摘要 目的：觀察健脾化痰方聯(lián)合阿托伐他汀治療高脂血癥痰濕阻遏證的臨床療效。方法：選取2020年1月—2022年6月就診于上海市浦東新區(qū)航頭鶴沙社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心中醫(yī)科的高脂血癥且辨證為痰濕阻遏證的病人90例，隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組，各45例。對(duì)照組采用阿托伐他汀治療，治療組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用健脾化痰方治療，兩組均治療8周。比較兩組臨床療效，中醫(yī)證候評(píng)分，血脂指標(biāo)［總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、載脂蛋白A1（ApoA1）、載脂蛋白B（ApoB）］，頸動(dòng)脈超聲指標(biāo)［內(nèi)中膜厚度（IMT）、舒張末期流速（EDV）及收縮期峰值流速（PSV）］，血清一氧化氮（NO）、內(nèi)皮素-1（ET-1）、超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草桿菌蛋白酶Kexin-9（PCSK-9）及安全性指標(biāo)。結(jié)果：治療后，兩組TC、TG、LDL-C、ApoB較治療前降低，HDL-C、ApoA1、ApoA1/ApoB較治療前升高，且組優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。治療組治療總有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（84.4%與66.7%，P＜0.05）。治療后，兩組IMT、PSV、EDV較治療前降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。治療后，兩組血清NO水平較治療前升高，血清ET-1、hs-CRP、PCSK-9水平較治療前降低，且治療組優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。治療后，兩組中醫(yī)證候主癥、次癥和總分均較治療前降低，且治療組低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。結(jié)論：健脾化痰湯聯(lián)合阿托伐他汀可進(jìn)一步改善高脂血癥痰濕阻遏證病人臨床癥狀和血脂水平，其降脂作用可能是通過(guò)抑制PCSK-9表達(dá)，同時(shí)改善內(nèi)皮功能，抑制血管內(nèi)皮炎癥反應(yīng)。

關(guān)鍵詞 高脂血癥；痰濕阻遏證；健脾化痰方；阿托伐他??；療效

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2023.24.016

基金項(xiàng)目 上海市浦東新區(qū)衛(wèi)生健康委員會(huì)項(xiàng)目（No.PDZY-2020-0702）；上海市浦東新區(qū)科技發(fā)展基金民生科研專項(xiàng)項(xiàng)目（No.PKJ2019-Y71）

作者單位 1.上海市浦東新區(qū)航頭鶴沙社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心（上海" 201317）；2.上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院（上海" 201203）

通訊作者 王肖龍，E-mail：wxlqy0214@163.com

引用信息 沈鐵，王肖龍.健脾化痰方聯(lián)合阿托伐他汀治療高脂血癥痰濕阻遏證的臨床研究［J］.中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2023，21（24）：4565-4569.

高脂血癥與動(dòng)脈粥樣硬化、冠心病、胰腺炎等發(fā)病密切相關(guān)［1-2］。他汀類藥物作為治療高脂血癥的一線用藥，是冠心病一級(jí)預(yù)防和二級(jí)預(yù)防的關(guān)鍵藥物［3-4］。他汀類藥物降低低密度脂蛋白膽固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）的療效與劑量無(wú)線性關(guān)系，而是存在“6”的原則，即他汀類藥物劑量增加1倍，LDL-C相應(yīng)地下降6%，且隨著劑量增加，不良反應(yīng)發(fā)生率增加，如肝損傷、橫紋肌溶解等［5-6］。因此，研發(fā)新的降脂藥物，增加他汀類藥物的降脂療效，減少不良反應(yīng)，是目前高脂血癥治療的難點(diǎn)和熱點(diǎn)。

中醫(yī)藥治療高脂血癥療效確切，將他汀類藥物改善血脂代謝紊亂與中醫(yī)藥多環(huán)節(jié)整體調(diào)控膽固醇代謝途徑結(jié)合是中西醫(yī)結(jié)合治療高脂血癥的趨勢(shì)［7-9］。健脾化痰方是上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院心內(nèi)科治療高脂血癥的經(jīng)驗(yàn)方，全方具有健脾化痰、清熱祛濕之功效，在臨床實(shí)踐中有確切的降脂療效，缺乏相應(yīng)的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。本研究觀察健脾化痰方聯(lián)合阿托伐他汀治療高脂血癥痰濕阻遏證的臨床療效，為臨床應(yīng)用提供相關(guān)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020年1月—2022年6月就診于上海市浦東新區(qū)航頭鶴沙社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心中醫(yī)科的高脂血癥且辨證為痰濕阻遏證的病人90例。按照隨機(jī)數(shù)字表法分為治療組和對(duì)照組。治療組45例，男24例，女21例；年齡（62.98±9.03）歲；病程（1.84±0.94）年；合并糖尿病9例，冠心病11例，高血壓9例。對(duì)照組45例，男17例，女28例；年齡（63.58±6.61）歲；病程（1.80±1.41）年；合并糖尿病6例，冠心病10例，高血壓8例。兩組一般資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 高脂血癥

參照《中國(guó)成人血脂異常防治指南（2016年修訂版）》［10］擬定，病人目前未使用任何降脂的西藥或中藥，滿足以下3條中任1條即可確診：正常人群LDL-C≥3.4 mmol/L，高血壓、糖尿病病人LDL-C≥2.6 mmol/L，冠心病病人LDL-C≥1.8 mmol/L。

1.2.2 痰濕阻遏證

參照2002年版《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則：試行》［11］擬定，主癥：形體肥胖，頭重如裹，胸悶，嘔惡痰涎，肢麻沉重；次癥：心悸，失眠，口淡，食少；舌脈：舌胖苔滑膩，脈弦滑；同時(shí)符合主癥≥2項(xiàng)，次癥≥2項(xiàng)，即辨證為痰濕阻遏證。

1.3 納入、排除和終止標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

符合高脂血癥和痰濕阻遏證診斷標(biāo)準(zhǔn)；年齡18～80歲；未使用任何降脂的西藥或中藥，若使用調(diào)脂藥物，需停藥4周以上；自愿接受阿托伐他汀和中藥治療，并簽署知情同意書(shū)。

1.3.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

不耐受他汀治療；妊娠或哺乳期女性，過(guò)敏體質(zhì)；對(duì)研究藥（包括其組方成分）過(guò)敏的病人；1個(gè)月內(nèi)曾參加過(guò)其他藥物試驗(yàn)；年齡＜18歲或＞80歲；病人拒絕簽署知情同意書(shū)、無(wú)法配合研究。

1.3.3 終止標(biāo)準(zhǔn)

丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（alanine aminotransferase，ALT）持續(xù)升高超正常上限3倍以上；出現(xiàn)明確的他汀相關(guān)性肌酸激酶（creatine kinase，CK）升高或肌痛癥狀。

1.4 干預(yù)措施

對(duì)照組：阿托伐他?。ū本┘瘟炙帢I(yè)股份有限公司生產(chǎn)，規(guī)格：每片20 mg，批號(hào)：H19990258）每日1次，每次1片；治療組：在對(duì)照組基礎(chǔ)上聯(lián)用健脾化痰方，組方：黃連6 g，生山楂10 g，枳實(shí)10 g，澤瀉10 g，丹參15 g，當(dāng)歸10 g，柴胡6 g，決明子10 g，荷葉10 g，每日1劑，水煎服，早晚溫服。兩組治療時(shí)間均為8周。

1.5 觀察指標(biāo)

1.5.1 血脂指標(biāo)

分別于治療前和治療8周后測(cè)定病人總膽固醇（total cholesterol，TC）、三酰甘油（triglyceride，TG）、LDL-C、高密度脂蛋白膽固醇（high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C）、載脂蛋白A1（apolipoprotein A1，ApoA1）、載脂蛋白B（apolipoprotein B，ApoB），并計(jì)算ApoA1/ApoB比值。相關(guān)指標(biāo)均由上海市浦東新區(qū)航頭鶴沙社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心檢驗(yàn)科使用全自動(dòng)生化分析儀（美國(guó)貝克曼庫(kù)爾特，型號(hào)AU480）測(cè)定。

1.5.2 中醫(yī)證候評(píng)分

記錄治療前后中醫(yī)證候積分，包括主癥（形體肥胖，頭重如裹，胸悶，嘔惡痰涎，肢麻沉重）、次癥（心悸，失眠，口淡，食少）和舌脈等條目，其中主癥按無(wú)、輕、中、重4個(gè)分級(jí)，分別計(jì)0、2、4、6分；次癥按無(wú)、輕、中、重4個(gè)分級(jí)，分別計(jì)0、1、2、3分；舌脈不計(jì)入總分。

1.5.3 頸部血管超聲

使用VIVID彩色多普勒超聲儀（美國(guó)GE公司），頸部血管超聲由我院超聲科同一位專業(yè)醫(yī)師完成。比較兩組治療前后頸動(dòng)脈血管內(nèi)中膜厚度（carotid artery intima-media thickness，IMT）、舒張末期流速（end-diastolic velocity，EDV）及收縮期峰值流速（peak systolic velocity，PSV）。

1.5.4 血清一氧化氮（nitric oxide，NO）、內(nèi)皮素-1（endothelin-1，ET-1）、超敏C反應(yīng)蛋白（hypersensitive C-reactive protein，hs-CRP）、前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草桿菌蛋白酶Kexin-9（proprotein convertase subtilisin/kexin type 9，PCSK-9）水平測(cè)定

抽取空腹靜脈血，采用酶聯(lián)免疫吸附法（enzyme-linked immuno sorbent assay，ELISA）測(cè)定，試劑盒購(gòu)自上海博湖生物科技有限公司，使用全功能酶標(biāo)儀 SynergyH1（美國(guó)BioTek）進(jìn)行檢測(cè)。

1.5.5 安全性指標(biāo)

分別于治療前和治療8周后檢測(cè)病人各項(xiàng)安全性指標(biāo)，由醫(yī)院檢驗(yàn)科進(jìn)行，包括血常規(guī)、肝腎功能、CK，并記錄及觀察治療過(guò)程中病人不良反應(yīng)。

1.6 療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)

參照相關(guān)文獻(xiàn)［12］評(píng)定療效，顯效：治療后，臨床癥狀基本或完全消失，空腹血清TC下降＞20%；HDL-C上升＞0.26 mmol/L，TG下降＞40%，LDL-C下降＞20%；有效：治療后，臨床癥狀明顯改善，TC下降10%～20%，HDL-C上升0.10～0.26 mmol/L，TG下降20%～40%，LDL-C下降10%～20%；無(wú)效：未達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 24.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。符合正態(tài)分布的定量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，采用t檢驗(yàn)；定性資料以例數(shù)、百分比（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)；等級(jí)資料采用秩和檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組治療前后血脂指標(biāo)比較

兩組治療前TC、TG、LDL-C、HDL-C、ApoA1、ApoB、ApoA1/ApoB比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組TC、TG、LDL-C、ApoB較治療前降低，HDL-C、ApoA1、ApoA1/ApoB較治療前升高，且治療組優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。詳見(jiàn)表1。

2.2 兩組臨床療效比較

治療組總有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。詳見(jiàn)表2。

2.3 兩組頸部血管彩超指標(biāo)比較

治療前，兩組IMT、PSV、EDV比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組IMT、PSV、EDV較治療前降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。詳見(jiàn)表3。

2.4 兩組NO、ET-1、hs-CRP、PCSK-9比較

治療前，兩組血清NO、ET-1、hs-CRP、PCSK-9水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組血清NO水平較治療前升高，血清ET-1、hs-CRP、PCSK-9水平較治療前降低，且治療組優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。詳見(jiàn)表4。

2.5 兩組治療前后中醫(yī)證候評(píng)分比較

治療前，兩組中醫(yī)證候主癥、次癥和總分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組中醫(yī)證候主癥、次癥和總分均較治療前降低，且治療組低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。詳見(jiàn)表5。

2.6 兩組治療前后安全性指標(biāo)及不良反應(yīng)比較

兩組治療前后肌酐（creatinine，Cr）、尿素氮（blood urea nitrogen，BUN）、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（aspartate aminotransferase，AST）、ALT、CK水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。詳見(jiàn)表6。治療期間，治療組出現(xiàn)3例胃腸道不適，不良反應(yīng)發(fā)生率為6.7%；對(duì)照組出現(xiàn)3例胃腸道不適，2例肝腎功能異常，不良反應(yīng)發(fā)生率為11.1%。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

3 討 論

我國(guó)高脂血癥發(fā)病率增長(zhǎng)迅速，血脂異常尤其是LDL-C增高為動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病的危險(xiǎn)因素之一［13］。血清中膽固醇損傷血管內(nèi)皮，誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)，內(nèi)皮細(xì)胞向巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)化，巨噬細(xì)胞吞噬脂質(zhì)后發(fā)展為泡沫細(xì)胞，促進(jìn)斑塊生成［14-15］。有研究顯示，LDL-C每降低1 mmol/L，可降低20%的心血管事件風(fēng)險(xiǎn)［16］。

中醫(yī)學(xué)無(wú)“高脂血癥”的記載，根據(jù)致病因素歸屬于“痰脂”的范疇，認(rèn)為脾失健運(yùn)、化生痰濕是高脂血癥發(fā)病的關(guān)鍵。曲藝等［17］統(tǒng)計(jì)了1992—2019年中醫(yī)藥治療血脂異常的文獻(xiàn)，結(jié)果顯示，血脂異常的常見(jiàn)證型為痰濁、痰瘀。相關(guān)研究顯示，脂代謝紊亂病人以痰濁阻遏證最多［18-19］。健脾化痰方中生山楂行氣消滯健脾，枳實(shí)化痰消積，共為君藥；臣以澤瀉清熱利濕，黃連清熱燥濕，荷葉清熱兼具升發(fā)清陽(yáng)，以增強(qiáng)君藥除濕功效；當(dāng)歸、丹參、柴胡疏肝活血、理氣健脾，助君藥健脾化濕，加之決明子潤(rùn)腸通便，使?jié)裥皬南陆苟?。諸藥合用，共奏健脾化痰、清熱祛濕的功效。

健脾化痰方治療高脂血癥有確切的療效。荷葉的活性成分可調(diào)控神經(jīng)活性配體-受體相互作用信號(hào)通路中的中樞及外周靶點(diǎn)，從而治療血脂異常［20］；枳實(shí)中的有效成分可促進(jìn)脂肪降解、發(fā)揮調(diào)節(jié)血脂和改善內(nèi)皮功能的作用［21］；澤瀉具有抑制食欲、抑制膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)及合成、抑制脂肪細(xì)胞生長(zhǎng)等作用［22］；山楂可抑制膽固醇?；D(zhuǎn)移酶活性，減少肝臟分泌LDL-C，抑制小腸對(duì)膽固醇的吸收［23］；丹參可降低LDL-C和TC，對(duì)抗脂蛋白氧化抗動(dòng)脈粥樣硬化［24］；黃連的主要活性成分小檗堿具有降血脂、抗菌、抗病毒等藥理作用［25］。當(dāng)歸、柴胡、決明子等中藥均對(duì)高脂血癥有不同程度的治療作用［26-28］。

本研究結(jié)果顯示，健脾化痰方結(jié)合阿托伐他汀鈣片治療高脂血癥痰濕阻遏證臨床療效顯著，除可改善TG、TC、HDL-C、LDL-C、ApoA1、ApoB等血脂指標(biāo)外，對(duì)血清NO、ET-1、hs-CRP和PCSK-9等指標(biāo)亦有改善作用。NO和ET-1是由血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌和釋放的血管舒縮因子，內(nèi)皮功能受損時(shí)ET-1大量合成，相應(yīng)的NO釋放減少，兩者與血管內(nèi)皮功能密切相關(guān)［29-30］。膽固醇持續(xù)損傷血管內(nèi)皮導(dǎo)致慢性炎癥，此類炎癥反應(yīng)在動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)程中發(fā)揮著關(guān)鍵的作用，hs-CRP對(duì)炎癥反應(yīng)有高敏感性，其水平與動(dòng)脈粥樣硬化嚴(yán)重程度呈正相關(guān)［31-32］。PCSK-9可介導(dǎo)LDL-C受體的降解，升高LDL-C，從而加速動(dòng)脈粥樣硬化有進(jìn)程。依洛單抗作為PCSK-9的抑制劑可降低病人血脂水平，減少不良事件發(fā)生［33-34］。本研究結(jié)果表明，健脾化痰方可升高血清NO水平，降低ET-1和hs-CRP水平，具有保護(hù)高脂血癥病人內(nèi)皮功能和抑制炎癥反應(yīng)的作用；血清PCSK-9水平降低，說(shuō)明抑制PCSK-9表達(dá)可能是其發(fā)揮降脂作用的靶點(diǎn)之一。本研究未觀察到健脾化痰湯對(duì)頸動(dòng)脈粥樣硬化的改善作用，可能是由于療程較短，仍需長(zhǎng)期的臨床研究驗(yàn)證。

本研究采用中西醫(yī)結(jié)合治療方案，將他汀改善血脂代謝紊亂與中醫(yī)藥多環(huán)節(jié)調(diào)控膽固醇代謝途徑結(jié)合，多靶點(diǎn)協(xié)同調(diào)治血脂，驗(yàn)證了健脾化痰方的臨床療效并探索作用機(jī)制，為中西醫(yī)結(jié)合治療高脂血癥痰濕阻遏證提供了循證依據(jù)。高脂血癥是長(zhǎng)期慢性的病理過(guò)程，本研究觀察時(shí)間較短，樣本量有限，今后研究中將延長(zhǎng)觀察時(shí)間、擴(kuò)大樣本量等進(jìn)一步深入探討健脾化痰方聯(lián)合阿托伐他汀改善高脂血癥的臨床療效與安全性。健脾化痰湯聯(lián)合阿托伐他汀可進(jìn)一步改善病人臨床癥狀和血脂水平，其降脂作用可能是通過(guò)抑制PCSK-9表達(dá)，同時(shí)改善內(nèi)皮功能，抑制血管內(nèi)皮炎癥反應(yīng)實(shí)現(xiàn)的。

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（收稿日期：2022-12-27）

（本文編輯薛妮）