EMR環(huán)境下電磁一生物信號轉(zhuǎn)換介導(dǎo)運動神經(jīng)保護作用的研究進展

關(guān)鍵詞：電磁輻射；抑郁癥；鐵死亡；腸道菌群；運動

文章編號：1001-747X（2023）05-0594-13 文獻標(biāo)志碼：A 中圖分類號：G804.32

DOI：10.16063/j.cnki.issnl001-747x.2023.05.009

隨著電子信息技術(shù)的高速發(fā)展，環(huán)境中電磁輻射（electromagnetic radiation，EMR）不斷增加，人類日常生活和職業(yè)活動中暴露于EMR的安全性已成為公共衛(wèi)生問題。世界衛(wèi)生組織于1996年啟動“國際電磁場計劃”，對電磁場生物學(xué)效應(yīng)進行評估。2011年國際癌癥研究機構(gòu)將EMR歸類為2B類，認(rèn)為對人類“可能致癌”。EMR暴露被認(rèn)為會引發(fā)各種神經(jīng)系統(tǒng)效應(yīng)，包括頭痛、睡眠模式的改變、神經(jīng)元電活動的改變以及神經(jīng)遞質(zhì)釋放紊亂。研究還發(fā)現(xiàn)，4周的有氧運動可改善輻射導(dǎo)致的小鼠體重減輕、抑郁、運動能力降低、學(xué)習(xí)和記憶相關(guān)的認(rèn)知功能障礙，還可保護小鼠海馬齒狀回顆粒下區(qū)新生及成熟神經(jīng)元丟失，促進神經(jīng)發(fā)生。運動和輻射之間存在協(xié)同相互作用，有研究發(fā)現(xiàn)暴露于輻射的運動訓(xùn)練組中抗炎化酶和線粒體酶活動明顯增加，在非訓(xùn)練的動物中沒有觀察到此現(xiàn)象，這表明骨骼肌通過運動訓(xùn)練的預(yù)處理后對輻射暴露有更高的基礎(chǔ)保護水平，此外，運動預(yù)處理后骨骼肌中抗氧化活性的增強可減少輻射暴露后ROS的產(chǎn)生。故長期暴露于高劑量的EMR是否增加神經(jīng)損傷的風(fēng)險及運動抗輻射的內(nèi)在機制，均有待進一步探究。

鐵是自然界感應(yīng)電磁場變化的最敏感金屬元素，生物體可能通過鐵元素感應(yīng)電磁場并產(chǎn)生相應(yīng)的生理和病理學(xué)改變。研究發(fā)現(xiàn)，EMR可能通過鐵死亡途徑誘導(dǎo)了細胞死亡，鐵死亡由自由基和氧化產(chǎn)物引發(fā)，涉及線粒體谷胱甘肽過氧化物酶4（glu-tathione peroxidase 4，GPX4）活性降低。GPX4缺失會導(dǎo)致過度的脂質(zhì)氧化、細胞膜損傷和細胞死亡。脂質(zhì)和蛋白質(zhì)氧化會導(dǎo)致炎癥和DNA變化，這是神經(jīng)元功能喪失、結(jié)構(gòu)破壞和早衰的影響因素。鐵死亡抑制劑（Fer-1）作為一種鐵死亡的小分子抑制劑，可抑制神經(jīng)炎癥從而減少神經(jīng)細胞死亡。Fer-1相比酚類抗氧化劑可以有效地抑制鐵死亡，其抗鐵死亡活性是由于清除了脂質(zhì)氫過氧化物產(chǎn)生的烷氧基自由基。另有研究發(fā)現(xiàn)，900 MHz微波輻射可誘發(fā)小鼠抑郁行為，且使小鼠腸道菌群在門、目、屬水平上出現(xiàn)顯著變化。此外，過量鐵會破壞腸道屏障功能，改變腸道菌群結(jié)構(gòu)。本課題組前期研究發(fā)現(xiàn)，運動可通過調(diào)節(jié)“微生物-腸-炎癥一腦”軸改善腸道菌群紊亂，進而緩解ASMT基因敲除導(dǎo)致的抑郁行為。另有研究發(fā)現(xiàn)，運動能影響鐵死亡相關(guān)基因表達并抑制細胞鐵死亡。由此推測，“EMR-鐵積累／腸道菌群-氧化應(yīng)激-細胞死亡”可能構(gòu)成EMR物理信號向細胞生理信號轉(zhuǎn)換的基本通路。本文主要對EMR的電磁一生物信號轉(zhuǎn)導(dǎo)產(chǎn)生生物學(xué)效應(yīng)的可能機制以及運動的抗輻射作用研究進行綜述。

1電磁輻射的物理學(xué)本質(zhì)和神經(jīng)生物效應(yīng)

電場和磁場的交互變化產(chǎn)生電磁波，電磁波向空中發(fā)射或泄露，即電磁輻射。電磁輻射是一種能量形式，研究發(fā)現(xiàn)特定類型的電磁輻射可能會影響生物組織，尤其是大腦。WiFi、手機的廣泛使用在人體周圍構(gòu)建了一個局域性不同于自然EMR的長時間高劑量（高頻）EMR環(huán)境。手機通常在靠近頭部的地方使用，產(chǎn)生的輻射會被大腦吸收，因此腦是EMR損傷的重要敏感靶器官。手機輻射在發(fā)射器中產(chǎn)生，并通過天線和附近的中繼站以無線電波的形式發(fā)射出來，而我們的身體就像天線，吸收輻射并將其轉(zhuǎn)化為交變的渦流。

國際非電離輻射保護委員會將手機的電磁波吸收比值（SAR）指南法定限制為2.0 W/kg，但各國的SAR水平仍有差異。SAR是指單位時間內(nèi)單位質(zhì)量的人體組織所吸收或消耗的電磁波功率，用來衡量能量在人體組織內(nèi)的穿透情況。人體組織吸收的SAR量取決于生物物理參數(shù)，通過測量輻射的SAR可以確定EMR暴露的細胞輻射敏感性。理論上，EMR必須穿透暴露的生物系統(tǒng)并誘發(fā)內(nèi)部電磁場引起生物反應(yīng)。研究發(fā)現(xiàn)，在800～1000 MHz頻率范圍之間的EMR足以穿透大腦顱骨，其中近40%可以到達大腦深處，穿透深度約為4～5 cm。另一方面，穿透深度或輻射吸收取決于入射場參數(shù)（如強度、功率密度）、暴露區(qū)域、物體的形狀、幾何形狀和方向、輻射的配置和與輻射源的位置。最重要的是使用時設(shè)備的位置，在打電話、把電話放在頭部附近或放在褲子口袋里、在腿上使用連接WiFi的筆記本電腦以及經(jīng)常使用微波爐時，輻射吸收率較高?，F(xiàn)在使用的許多電子設(shè)備，最常見的輻射源是手機（850 MHz～2.4 GHz）、WiFi （2.4 GHz）、筆記本電腦（300 Hz～10 MHz）、手機信號塔（800～1900 MHz）、電視（54～700 MHz）、雷達（1～100 GHz）和微波爐（2.45 GHz）。公眾會遇到的較低暴露強度／劑量的EMR，不存在實際健康問題。但國內(nèi)外多數(shù)研究認(rèn)為神經(jīng)系統(tǒng)對高頻的EMR更敏感，引起人體神經(jīng)、內(nèi)分泌、心血管和生殖系統(tǒng)變化，表現(xiàn)在神經(jīng)行為指標(biāo)異常、心悸、出生缺陷、流產(chǎn)率增高、免疫活性下降等；盡管也有研究結(jié)果與此不同。由此推測，EMR的暴露強度／劑量很可能是影響其生物學(xué)效應(yīng)的關(guān)鍵。

越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，EMR會對DNA完整性、細胞膜、基因表達、蛋白質(zhì)合成、神經(jīng)元功能、血腦屏障、褪黑激素的產(chǎn)生、生殖細胞和免疫功能造成一系列不利影響。在動物實驗中發(fā)現(xiàn)EMR暴露會增加血腦屏障的通透性及腦組織中神經(jīng)元損傷，影響細胞內(nèi)鈣穩(wěn)態(tài)和神經(jīng)遞質(zhì)水平。最近，Ramazzini研究所和美國國家毒理學(xué)計劃在與人類研究聯(lián)合進行的動物實驗中，發(fā)現(xiàn)了長期暴露于EMR的嚙齒動物易患神經(jīng)膠質(zhì)瘤和神經(jīng)鞘瘤的新證據(jù)。一定劑量的EMR也會損害學(xué)習(xí)記憶功能，增加老年癡呆的發(fā)病風(fēng)險，具體可表現(xiàn)為空間參考記憶能力和聯(lián)合性學(xué)習(xí)記憶能力下降。EMR對行為認(rèn)知功能的影響不僅與輻射頻率等劑量參數(shù)密切相關(guān)，采用適宜的行為學(xué)實驗方法也較為重要。Morris水迷宮、新物體識別實驗對于研究EMR致學(xué)習(xí)記憶功能的影響可能較為理想。關(guān)于EMR對情緒行為影響的研究并不多見，通常采用經(jīng)典的高架十字迷宮和曠場實驗。一定條件EMR可引起動物情緒行為改變以及產(chǎn)生焦慮情緒，EMR對情緒行為的影響同樣與輻射頻率、比吸收率等輻射劑量條件有關(guān)，但EMR影響抑郁行為的閾值尚有待于進一步研究。

2運動通過調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)減輕輻射危害的神經(jīng)生物效應(yīng)

研究表明，神經(jīng)系統(tǒng)是對EMR敏感的重要靶器官，EMR對腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)代謝和受體有顯著影響。行為功能受不同大腦區(qū)域和許多神經(jīng)遞質(zhì)的相互作用控制，沒有大腦區(qū)域是孤立工作的。因此，EMR對各種神經(jīng)遞質(zhì)水平（在各個大腦區(qū)域）的調(diào)節(jié)作用是一個值得關(guān)注的問題。作為突觸傳遞的信使，神經(jīng)遞質(zhì)在認(rèn)知和情緒行為中起關(guān)鍵作用。越來越多的研究集中在EMR的神經(jīng)生物學(xué)效應(yīng)上，包括神經(jīng)遞質(zhì)的代謝和轉(zhuǎn)運。運動抗輻射的一種可能的神經(jīng)生物學(xué)機制是增加神經(jīng)遞質(zhì)和神經(jīng)營養(yǎng)因子的合成和釋放，導(dǎo)致神經(jīng)發(fā)生、血管生成及增加神經(jīng)可塑性。對動物的研究表明，運動可調(diào)節(jié)與個體警覺狀態(tài)（去甲腎上腺素）、愉悅和獎賞系統(tǒng)（多巴胺）和焦慮水平（血清素）相關(guān)的主要中樞神經(jīng)系統(tǒng)（central nervous system，CNS）神經(jīng)遞質(zhì)。此外，這些神經(jīng)遞質(zhì)水平的變化具體取決于受體的類型和被激活的皮層區(qū)域。

2.1乙酰膽堿

乙酰膽堿（acetylcholine，ACh）廣泛分布于CNS的大腦皮質(zhì)、海馬和紋狀體等大腦缺氧缺血易損區(qū)，其在學(xué)習(xí)記憶中起到意識清醒的作用，ACh含量適當(dāng)提高可促進腦神經(jīng)傳導(dǎo)功能激活，提高信息傳遞速度，增強大腦記憶能力。長期低劑量EMR可能導(dǎo)致腦內(nèi)ACh含量下降，膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶（choline acetyltransferase，ChAT）的活性下降及膽堿酯酶（acetylcholine esterase，AChE）活性增強。在一項暴露于900 MHz的EMR，每天輻照時間為th、2h和4h的實驗中，暴露90 d后發(fā)現(xiàn)EMR會導(dǎo)致脂質(zhì)過氧化增加和海馬體中AChE活性耗盡。有關(guān)EMR對腦內(nèi)ACh合成與代謝影響的量效關(guān)系及其動態(tài)變化規(guī)律和特點仍需進一步研究。ACh受體表達及活性的改變與EMR劑量密切相關(guān)，一定條件EMR可引起腦內(nèi)ACh受體表達失調(diào)、膽堿能系統(tǒng)功能紊亂以及神經(jīng)行為改變，其中ACh受體表達失調(diào)可能介導(dǎo)膽堿能神經(jīng)傳遞異常及膽堿能系統(tǒng)功能紊亂，導(dǎo)致學(xué)習(xí)記憶和情緒行為的改變。

ACh是一種主要的神經(jīng)調(diào)節(jié)劑，在注意力、運動和行為方面起著重要作用。研究發(fā)現(xiàn)，運動可以通過增加運動終板中ACh囊泡的數(shù)量、乙酰膽堿酯酶的表達和乙酰膽堿受體的數(shù)量使得乙酰膽堿水平升高。ACh濃度的升高與海馬theta節(jié)律的持續(xù)時間呈正相關(guān)，有利于增強突觸可塑性和記憶形成，推測ACh可能參與運動的抗輻射機制。

2.2多巴胺

多巴胺（dopamine，DA）是去甲腎上腺素的代謝前體。DA在CNS中的主要作用之一是調(diào)節(jié)神經(jīng)元之間的電通訊。DA促進突觸和神經(jīng)回路結(jié)構(gòu)組織的持續(xù)變化，并影響突觸間電信號的瞬時流動。研究表明，一定強度的微波輻射（835 MHz，SAR值4.0W/kg，連續(xù)12周，5 h/d）可導(dǎo)致小鼠大腦紋狀體的神經(jīng)功能發(fā)生改變，從而導(dǎo)致DA水平降低以及紋狀體神經(jīng)元中酪氨酸羥化酶的表達降低[30]。在一項實驗中孕鼠進行3次/d的EMR照射，持續(xù)20 d，評估手機輻射對胎鼠大腦氧化應(yīng)激和神經(jīng)遞質(zhì)水平的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)高劑量照射組使得胎鼠腦組織中DA含量顯著降低，提示長期手機輻射可導(dǎo)致胎鼠中樞神經(jīng)系統(tǒng)DA含量異常，可能影響子代小鼠大腦發(fā)育。

運動可以提高DA效率，使得DA在突觸中停留的時間更長，接收DA信號的細胞在DA受體上結(jié)合位點增多，接收信號能力增強。此外，運動可以通過多種機制調(diào)節(jié)DA能系統(tǒng)，這些機制包括影響DA能轉(zhuǎn)換和調(diào)節(jié)酶功能，如酪氨酸羥化酶活性及鈣水平。研究發(fā)現(xiàn)有氧運動會導(dǎo)致血清鈣水平升高，血清鈣被鈣調(diào)蛋白系統(tǒng)輸送到大腦，而大腦又可以通過鈣調(diào)蛋白依賴系統(tǒng)增強大腦DA的合成，推測DA可能參與運動的抗輻射機制。

2.3去甲腎上腺素

去甲腎上腺素（norepinephrine，NE）是一種在中樞神經(jīng)系統(tǒng)和交感神經(jīng)中合成的單胺類遞質(zhì)。大腦的藍斑在去甲腎上腺素的信號傳導(dǎo)中起著至關(guān)重要的作用，藍斑釋放的NE通過其對許多突觸前和突觸后受體的作用調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的細胞過程和突觸傳遞。研究表明，低強度（1mW／cm²）的EMR暴露會導(dǎo)致大腦NE及腎上腺素含量顯著下降，導(dǎo)致神經(jīng)遞質(zhì)產(chǎn)生障礙?？傊L期暴露于EMR可能導(dǎo)致大腦中的NE和腎上腺素含量異常，不同的頻率暴露會導(dǎo)致不同的大腦反應(yīng)。

NE是腎上腺在壓力刺激下根據(jù)大腦信號產(chǎn)生的速效戰(zhàn)斗或逃跑激素，在運動過程中來自大腦運動中心的沖動以及來自工作肌肉的傳人沖動會調(diào)節(jié)神經(jīng)信號從而增加NE的分泌。長期運動會導(dǎo)致全腦NE濃度增加。研究發(fā)現(xiàn)，運動降低促炎細胞因子水平，改善氧化平衡，同時可以逆轉(zhuǎn)高鹽攝人的高血壓動物NE能過度活躍的抑制性和興奮性神經(jīng)傳遞之間的失衡。此外，一項針對小鼠的研究表明，運動引起的抑郁行為減少與海馬NE的增加有關(guān)，推測NE可能參與運動的抗輻射機制。

2.4 5-羥色胺

5-羥色胺（serotonin，5-HT）是一種調(diào)節(jié)多種神經(jīng)心理過程和神經(jīng)活動的神經(jīng)遞質(zhì)，靶向5-HT受體的藥物廣泛用于精神病學(xué)和神經(jīng)病學(xué)。5-HT調(diào)節(jié)的行為和神經(jīng)心理學(xué)過程包括情緒、知覺、獎賞、憤怒、攻擊性、食欲、記憶、性欲和注意力等，這些生理功能已成為EMR所致腦損傷的指標(biāo)。將Wist-ar大鼠暴露在2.856 GHz微波輻射下，每周3次，持續(xù)6周。結(jié)果顯示，照射后28～6d，各組大鼠海馬及腦脊液中5-HT含量均顯著升高，且與學(xué)習(xí)記憶能力下降有關(guān)。在另一項研究中，單次暴露于900 MHz輻射45min會導(dǎo)致5- HT水平升高，而不會改變大鼠的血谷氨酸水平，且5-HT水平升高可能導(dǎo)致學(xué)習(xí)障礙和空間記憶缺陷。表明還需要進一步研究闡明5-HT在EMR誘導(dǎo)的學(xué)習(xí)記憶功能障礙和大腦形態(tài)學(xué)改變中的作用。

運動后的5-HT水平和5-HT受體mRNA表達增加，可以改善大腦多個區(qū)域的5-HT能代謝，包括腦干、大腦皮層、海馬體。研究發(fā)現(xiàn)，有害刺激誘導(dǎo)的反應(yīng)可以被髓質(zhì)5-HT能核激活所抑制；色氨酸羥化酶抑制劑誘導(dǎo)的腦干中5-HT水平的降低，抑制了神經(jīng)損傷后運動誘導(dǎo)的鎮(zhèn)痛作用，故運動的鎮(zhèn)痛作用可能與5-HT能神經(jīng)傳遞有關(guān)。動物研究表明，大鼠運動后腦干和海馬的5-HT合成和代謝增加，改善了抑郁和焦慮癥狀。長期運動會增加5-HT生物合成途徑的限速酶色氨酸羥化酶，這是5-HT濃度增加的潛在機制。運動期間，游離脂肪酸取代色氨酸與白蛋白的結(jié)合，未結(jié)合的色氨酸能夠透過血腦屏障形成5-Hr，推測5-HT可能參與運動的抗輻射機制。

綜上所述，EMR對腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)合成、代謝和轉(zhuǎn)運的研究很多，但由于EMR參數(shù)、實驗對象和條件的不同，實驗結(jié)果并不十分一致和具有可對比性。運動的神經(jīng)生物效應(yīng)升高大腦神經(jīng)遞質(zhì)水平如ACh、DA、NE和5-HT等，可能可以修復(fù)EMR對神經(jīng)可塑性造成的影響。EMR對神經(jīng)遞質(zhì)代謝和轉(zhuǎn)運的影響及運動是否能通過影響神經(jīng)遞質(zhì)調(diào)節(jié)EMR的電磁-生物信號轉(zhuǎn)換尚未明確。盡管抑郁癥與神經(jīng)遞質(zhì)合成、代謝和轉(zhuǎn)運的關(guān)系十分密切，但EMR誘發(fā)神經(jīng)行為功能障礙的作用及其機制依然十分模糊。在很多實驗情境中，神經(jīng)遞質(zhì)異常并不等于行為異常，反之，行為異常也不一定表現(xiàn)為神經(jīng)遞質(zhì)異常。由于神經(jīng)遞質(zhì)在大腦的復(fù)雜多樣性，神經(jīng)遞質(zhì)之間的相互作用、共傳遞和共調(diào)節(jié)使得很難區(qū)分各神經(jīng)遞質(zhì)的主要和次要變化。因此，EMR引起腦神經(jīng)遞質(zhì)紊亂可能并非行為異常的根源性機制。也即，在EMR與神經(jīng)遞質(zhì)代謝紊亂之間必定還存在一種物理一生物信號轉(zhuǎn)換機制。

3運動調(diào)節(jié)鐵死亡介導(dǎo)電磁-生物信號轉(zhuǎn)換

EMR誘導(dǎo)的凋亡信號可能源白細胞死亡受體（外部凋亡途徑），也可能來自細胞內(nèi)DNA損傷機制（線粒體或內(nèi)部途徑）。大腦對鐵穩(wěn)態(tài)失衡特別敏感。缺鐵會對突觸可塑性產(chǎn)生負面影響，從而導(dǎo)致學(xué)習(xí)和記憶缺陷。另一方面，高水平的鐵會導(dǎo)致ROS的積累，從而干擾線粒體功能。研究還發(fā)現(xiàn)EMR暴露會通過參與鐵和形成羥基自由基的過程在腦細胞中引起DNA損傷。還有證據(jù)表明，EMR會改變血腦屏障通透性，推測血腦屏障完整性的變化可能導(dǎo)致重金屬，特別是大腦中鐵的過量積累，從而導(dǎo)致神經(jīng)元損傷。所有這些導(dǎo)致細胞應(yīng)激的原因最終都會導(dǎo)致鐵介導(dǎo)的細胞死亡。運動對鐵死亡的影響研究鮮見，僅有研究發(fā)現(xiàn)，運動組小鼠心肌缺血再灌注（MI/R）的鐵死亡程度受到顯著抑制，心肌的Ptgs2 mRNA、丙二醛（malondialde-hyde，MDA）和脂質(zhì)過氧化程度均顯著降低，心功能顯著改善。

3.1鐵死亡介導(dǎo)電磁-生物信號轉(zhuǎn)換

2012年，有研究描述了一種獨特的細胞死亡形式，是由依賴鐵的脂質(zhì)氫過氧化物積累到致死水平引發(fā)的，并將其命名為鐵死亡（ferroptosis）。鐵死亡這種細胞死亡方式一經(jīng)發(fā)現(xiàn)，就被證明與多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病及神經(jīng)損傷密切相關(guān)。體內(nèi)外實驗也發(fā)現(xiàn)，抑制鐵死亡在神經(jīng)系統(tǒng)疾病及神經(jīng)損傷動物模型中有明顯的神經(jīng)保護作用。因此，研究鐵死亡在神經(jīng)系統(tǒng)中的作用對于評估神經(jīng)系統(tǒng)功能是必要的。

近年來，越來越多研究集中在EMR的神經(jīng)生物學(xué)效應(yīng)上。神經(jīng)系統(tǒng)機制與膜功能、神經(jīng)元傳遞和突觸攜帶有關(guān)，并受氧化應(yīng)激的影響，EMR誘導(dǎo)氧化應(yīng)激反應(yīng)增加鐵離子濃度，從而催化自由基反應(yīng)的增加。由于鐵催化高反應(yīng)性羥基自由基的形成，高濃度的鐵會在受神經(jīng)精神疾病影響的大腦區(qū)域引發(fā)氧化應(yīng)激機制。研究發(fā)現(xiàn)，使用手機50 min，靠近手機天線的腦組織中葡萄糖的代謝率要明顯高于另一側(cè)腦組織，結(jié)果提示EMR被大腦吸收可能會增強腦組織興奮性及代謝水平。EMR在正常組織中誘導(dǎo)鐵死亡、羥基自由基、游離鐵和脂質(zhì)代謝酶增加，鐵積累隨后協(xié)同啟動高水平的脂質(zhì)過氧化，使EMR成為鐵死亡的外源性誘導(dǎo)劑。

還有研究發(fā)現(xiàn)，脂質(zhì)過氧化物可以通過抑制GSH/GPX4軸減輕EMR誘導(dǎo)的海馬神經(jīng)元鐵死亡。研究者在體內(nèi)試驗發(fā)現(xiàn)，EMR可誘導(dǎo)大鼠學(xué)習(xí)記憶障礙、線粒體鐵死亡形態(tài)學(xué)損傷、MDA和鐵的積累，在體外試驗觀察到EMR會增加神經(jīng)元死亡，導(dǎo)致鐵過載和MDA升高。值得注意的是，以上不利影響都可以被Fer-1逆轉(zhuǎn)。在腫瘤放療中，磁場通過ROS介導(dǎo)的DNA損傷誘導(dǎo)細胞凋亡和鐵死亡。癌癥免疫治療中，磁場促進鐵胞漿樣細胞死亡，從而達到抗腫瘤的效果。上述研究表明，EMR可直接影響鐵代謝和細胞存活。由于EMR近腦暴露導(dǎo)致腦鐵積累、脂質(zhì)過氧化加劇，誘導(dǎo)神經(jīng)元死亡，這可能是EMR暴露損害腦功能、誘發(fā)多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病的有力證據(jù)。

最新的系列證據(jù)進一步證明，減輕鐵氧化應(yīng)激和鐵死亡有助于改善抑郁行為。海馬蛋白質(zhì)組學(xué)分析顯示，慢性不可預(yù)見性溫和應(yīng)激（chronic unpre-dictable mild stress，CUMS）誘導(dǎo)抑郁模型小鼠中被激活的細胞壞死和鐵死亡與神經(jīng)元丟失有關(guān)。該研究強調(diào)海馬神經(jīng)元鐵死亡與CUMS誘導(dǎo)的抑郁癥有關(guān)，部分解釋了神經(jīng)元丟失的原因，從而為抑郁癥治療提供了潛在新靶點。然而，抑郁癥中神經(jīng)元減少的具體分子機制和形式尚需進一步闡明。研究發(fā)現(xiàn)，酒精暴露可能通過激活小鼠鐵死亡誘導(dǎo)抑郁和焦慮行為，并且Fer-1在體外可防止酒精誘導(dǎo)的神經(jīng)元死亡。另有研究發(fā)現(xiàn)，CUMS誘導(dǎo)的小鼠海馬中存在鐵死亡的激活，PEBP1-GPX4介導(dǎo)的鐵死亡可能參與了逍遙散抗抑郁作用，這也預(yù)示著鐵死亡可能成為研究抑郁機制和抗抑郁藥物的新靶點。還有研究發(fā)現(xiàn)硫氫化鈉（NaHS）可以通過抑制炎癥和鐵死亡減輕1型糖尿病小鼠的焦慮和抑郁行為。上述證據(jù)充分表明，腦鐵積累誘導(dǎo)細胞鐵死亡是抑郁癥的重要機制之一，但可導(dǎo)致腦鐵積累的EMR劑量和強度尚需進一步明確。

3.2運動通過影響ROS調(diào)節(jié)EMR導(dǎo)致的鐵死亡

EMR與生物體之間的關(guān)系反映了氧化應(yīng)激與自由基的關(guān)系，因為EMR對生物系統(tǒng)的主要影響是改變自由基反應(yīng)的平衡。鐵作為大量代謝酶的重要輔助因子，是脂質(zhì)過氧化物發(fā)生芬頓反應(yīng)的催化劑，驅(qū)動氧化還原代謝和細胞ROS的產(chǎn)生。當(dāng)ROS的產(chǎn)生超過機體抗氧化防御能力時，就會發(fā)生細胞氧化應(yīng)激，導(dǎo)致細胞功能障礙及死亡。神經(jīng)元膜對ROS非常敏感，引起的連鎖反應(yīng)會產(chǎn)生脂質(zhì)自由基和廣泛的膜損傷，因而在大腦中維持正常的氧化還原狀態(tài)尤為重要。運動訓(xùn)練可誘導(dǎo)骨骼肌的有益適應(yīng)，減少因暴露于ROS而造成的細胞損傷。運動對ROS水平的調(diào)控被認(rèn)為是與運動訓(xùn)練相關(guān)的潛在適應(yīng)機制，包括增加抗氧化酶活性與DNA修復(fù)能力及減少DNA損傷。

運動的抗輻射作用可以用ROS介導(dǎo)的信號傳導(dǎo)來解釋。有研究發(fā)現(xiàn)輻射會引起骨骼肌萎縮及纖維化，部分原因是由于輻射誘導(dǎo)的衛(wèi)星細胞池的耗竭。相比之下，運動可以提高骨骼肌的抗氧化能力及增強肌纖維橫截面積，最大限度地減少輻射暴露的有害影響，以及增加健康骨骼肌中的衛(wèi)星細胞和干細胞數(shù)量。運動不僅可以通過調(diào)節(jié)抗氧化防御系統(tǒng)降低ROS水平及氧化應(yīng)激嚴(yán)重程度，還可以直接減少ROS的產(chǎn)生。EMR可以激活核因子-кB（nuclear factor-кB，NF-кB）及其促炎細胞因子的靶基因。線粒體產(chǎn)生的ROS會誘導(dǎo)由NF-кB介導(dǎo)的信號傳導(dǎo)。然后，кF-кB會誘導(dǎo)編碼抗氧化酶基因表達，這些酶可以對抗自由基的積累。因此，運動會引發(fā)急性短暫的氧化應(yīng)激狀態(tài)，具有保護性的長期抗炎及其他潛在的輻射防護作用，運動誘導(dǎo)的這些有益的適應(yīng)性機制也可以潛在地抵消EMR暴露產(chǎn)生的負面影響。

運動不僅可以增加抗氧化活性、減少炎癥應(yīng)激的下游效應(yīng)，還可以在暴露于EMR時增強運動后的DNA修復(fù)。研究發(fā)現(xiàn)，EMR能夠誘導(dǎo)單鏈DNA斷裂。在EMR暴露的情況下，與不運動相比，運動對生物組織的各個層面（大分子、細胞／組織和器官／系統(tǒng)）都有積極的影響。在輻照之前、期間和之后進行的有氧運動和抗阻運動都可以增加抗氧化活性和DNA修復(fù)。在細胞和組織水平上，運動對輻射的防護作用表現(xiàn)為可以恢復(fù)前體細胞和神經(jīng)發(fā)生水平，以及增加骨礦物質(zhì)密度、造血干細胞和祖細胞。此外，在器官和系統(tǒng)水平，運動減少了輻射引起的疲勞、器官毒性和認(rèn)知功能障礙。

綜上所述，運動的輻射保護作用可能通過細胞適應(yīng)的分子效應(yīng)，增加抗氧化活性與DNA修復(fù)能力，以及增強對ROS及炎癥損傷的抵抗力，減輕鐵氧化應(yīng)激和鐵死亡（見圖1）。

3.3運動通過影響線粒體功能調(diào)節(jié)EMR導(dǎo)致的鐵死亡

線粒體DNA比核DNA更容易受到EMR的影響，因為它缺乏組蛋白，修復(fù)DNA的能力降低，并且不受線粒體活性氧物質(zhì)的保護。線粒體是細胞自由基的主要來源和主要目標(biāo)，自由基產(chǎn)生速率的增加或抗氧化酶含量的降低會導(dǎo)致氧化應(yīng)激、酶失活以及線粒體和細胞功能障礙。神經(jīng)元的糖酵解能力有限，故高度依賴線粒體的能量產(chǎn)生。突觸中的線粒體參與突觸傳遞，線粒體功能損傷可能會導(dǎo)致神經(jīng)元退化或神經(jīng)元鐵死亡。線粒體在半胱氨酸剝奪誘導(dǎo)的鐵死亡中起關(guān)鍵作用，半胱氨酸剝奪導(dǎo)致線粒體膜電位超極化和脂質(zhì)過氧化物積累，抑制線粒體三羧酸循環(huán)或電子傳遞鏈可減輕線粒體膜電位超極化、脂質(zhì)過氧化物積累和鐵死亡。

急性有氧運動可以在短期內(nèi)造成氧化應(yīng)激，但規(guī)律的長時間運動會引起保護性細胞適應(yīng)，包括線粒體生物合成和氧化磷酸化能力的增加，以及一系列積極的下游信號級聯(lián)效應(yīng)。適度運動會增加線粒體相關(guān)蛋白，同時減少氧化應(yīng)激相關(guān)蛋白，并具有抗氧化活性，可保護神經(jīng)元免受氧化應(yīng)激的影響。在生化水平上觀察到適度運動的3種作用，即抗氧化酶活性上調(diào)、氧化應(yīng)激標(biāo)志物降低和線粒體電子轉(zhuǎn)移酶活性增加?？寡趸杆降纳邥档途€粒體和細胞自由基反應(yīng)的速率，從而降低自由基反應(yīng)的副產(chǎn)物或標(biāo)記物的水平。運動會增加ATP需求，并將細胞中的線粒體代謝狀態(tài)從主要狀態(tài)4（低ADP水平和緩慢呼吸的靜息狀態(tài)）轉(zhuǎn)變?yōu)橹饕獱顟B(tài)3（活躍狀態(tài)，高水平ADP和快速呼吸作用及ATP合成）。在這種轉(zhuǎn)變中，狀態(tài)4相對較高的超氧自由基和過氧化氫產(chǎn)生率轉(zhuǎn)變?yōu)闋顟B(tài)3較低的超氧自由基和過氧化氫產(chǎn)生率。因此，運動的有益效果可能是因為線粒體超氧化物自由基的生成率較低以及線粒體Mn - SOD和其他抗氧化酶水平的增加。

運動可以選擇性地調(diào)節(jié)大腦中線粒體抗氧化劑的活性，延緩甚至防止與神經(jīng)疾病相關(guān)的氧化應(yīng)激反應(yīng)。運動誘導(dǎo)的大腦線粒體生物能適應(yīng)包括增加參與能量產(chǎn)生的酶的含量或活性和提高線粒體產(chǎn)生能量的能力。故通過調(diào)節(jié)線粒體氧化磷酸化系統(tǒng)，運動可以提高線粒體氧化底物的能力和ATP合成的速率。雖然線粒體生物合成會隨著運動增加線粒體數(shù)量，但線粒體生物發(fā)生和線粒體自噬之間的平衡是維持神經(jīng)元內(nèi)線粒體生理功能的關(guān)鍵決定因素。通過增加健康的線粒體池，運動可以促進健康線粒體的融合與受損線粒體的分離，從而阻止線粒體外膜滲透誘導(dǎo)的細胞鐵死亡。運動可以通過多種信號刺激線粒體自噬，包括激活腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）及抑制哺乳動物雷帕霉素靶標(biāo)（mTOR）復(fù)合物1和線粒體自噬抑制劑。運動誘導(dǎo)的線粒體生物發(fā)生和線粒體自噬是緊密耦合的，有助于維持健康的線粒體網(wǎng)絡(luò)。推測運動可能通過改善線粒體整體功能，從而減輕與EMR暴露過程相關(guān)的神經(jīng)元鐵死亡。

如圖2所示，EMR可以通過直接／間接作用引起DNA雙鏈斷裂和氧化損傷，誘導(dǎo)細胞內(nèi)GSH水平降低和GPX4表達下調(diào)，并通過增加脂質(zhì)引發(fā)鐵死亡，加劇輻射損傷導(dǎo)致脂質(zhì)過氧化；運動可抑制鐵死亡途徑，發(fā)揮輻射防護作用，生物過程涉及線粒體功能紊亂、脂質(zhì)過氧化、氧化應(yīng)激、鐵積累等。綜上所述，EMR通過誘導(dǎo)鐵死亡產(chǎn)生生物學(xué)效應(yīng)，運動的輻射保護作用可能歸因于干預(yù)ROS產(chǎn)生、恢復(fù)受損線粒體功能和由此產(chǎn)生的神經(jīng)保護作用。因此，現(xiàn)有數(shù)據(jù)表明，EMR導(dǎo)致的鐵死亡會損害大腦功能，而在某些條件下，運動可以通過廣泛的分子過程改善大腦功能調(diào)控鐵死亡，包括上調(diào)抗氧化和氧化損傷修復(fù)系統(tǒng)，從而減輕損傷的積累。

4運動調(diào)節(jié)腸道菌群介導(dǎo)電磁-生物信號轉(zhuǎn)換

4.1腸道菌群介導(dǎo)電磁-生物信號轉(zhuǎn)換

腸道是人體微生物的主要聚集處，也是EMR的靶器官。前面指出，中樞神經(jīng)系統(tǒng)中DA、NE和5-HT水平降低是抑郁癥發(fā)展的標(biāo)志，而腸道菌群可以合成5-HT、DA和NE，并分泌到血液中，與抑郁癥的治療密切相關(guān)。本課題組曾提出，適度運動可以弱化“腸漏-免疫激活-抑郁性神經(jīng)炎癥”，緩解海馬神經(jīng)發(fā)生、神經(jīng)營養(yǎng)因子的減少，運動對“腸漏-免疫激活”的調(diào)控是治療抑郁行為的潛在靶點。近期報道表明，腸道菌群可提供防止輻射損傷的保護。腸道微生物以短鏈脂肪酸（SCFA）和色氨酸代謝物為代表的微生物衍生代謝物在調(diào)節(jié)宿主代謝和免疫方面具有重要作用。研究揭示，微生物群-代謝物軸在產(chǎn)生廣泛的輻射防護方面發(fā)揮關(guān)鍵作用。

最近研究發(fā)現(xiàn)，通過重塑腸道微生物群的熱適應(yīng)可以減輕電磁場暴露引起的抑郁行為。研究顯示，EMR會引起類似于抑郁癥模型的腸道微生物群和代謝物紊亂，而熱適應(yīng)可以通過影響腸道菌群減輕由EMR引起的抑郁癥?；谂c血清代謝物相關(guān)的腸道菌群分析，熱適應(yīng)減輕EMR暴露所引起的抑郁特征，其關(guān)鍵機制也在于腸道菌群。推測腸道菌群也是生物體感應(yīng)EMR產(chǎn)生相應(yīng)電磁一生物學(xué)效應(yīng)的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。

實驗室培養(yǎng)的大腸桿菌、銅綠假單胞菌和表皮葡萄球菌在靜態(tài)磁場下的生長模式因物種不同而不同。來自4個使用不同手機受試者的皮膚微生物菌群分離菌也表現(xiàn)出不一致的生長反應(yīng)?？梢娛謾C產(chǎn)生的電磁場會破壞人體皮膚微生物群。除了腸道，宿主的神經(jīng)系統(tǒng)也可被永久性微生物占據(jù)。有學(xué)者認(rèn)為，各種細菌都能從電磁場中受益，在電磁暴露中，這些細菌能增加進入細胞的離子形式化合物由于微生物利用電脈沖的能量，它們可能在宿主的神經(jīng)回路中定植并削弱神經(jīng)信號。當(dāng)前的主要觀點：（1）微生物定植宿主神經(jīng)系統(tǒng)將導(dǎo)致神經(jīng)信號減弱；（2）微生物對電磁場的敏感性允許腸道菌群在特定的EMR暴露中進行結(jié)構(gòu)性重塑和微生物代謝衍生物的調(diào)節(jié)，這將使腸道菌群成為電磁一生物學(xué)效應(yīng)中非常靈敏且顯著的生物學(xué)標(biāo)志物。

4.2運動通過影響腸道屏障調(diào)節(jié)EMR導(dǎo)致的腸漏

EMR誘發(fā)的炎癥反應(yīng)會破壞腸道屏障和腸道菌群穩(wěn)態(tài)，導(dǎo)致胃腸道上皮壁通透性增加，也稱為“腸漏”。通過腸道屏障進入血液的內(nèi)毒素和炎癥因子會破壞血腦屏障，加劇腦組織的氧化應(yīng)激。當(dāng)腸道完整性及通透性受到影響時，腸道黏膜免疫系統(tǒng)與腸腔和黏膜中的微生物接觸增多，可能增加抑郁癥等精神疾病風(fēng)險。

運動因其可以改變腸道生態(tài)系統(tǒng)的功能活動已被研究作為腸道微生物組的重要調(diào)節(jié)劑。運動會影響腸道黏液層的完整性，以防止微生物粘附于腸道上皮細胞。研究發(fā)現(xiàn)有氧運動可以增加胃腸道轉(zhuǎn)運，對腸道pH值、黏液分泌、生物膜形成和微生物對營養(yǎng)物質(zhì)的吸收產(chǎn)生有利影響。研究發(fā)現(xiàn)，以30 min/d的頻率游泳1周后可以減輕小鼠慢性應(yīng)激引起的腸道屏障功能障礙，并減少細菌易位進入腸系膜淋巴結(jié)。還有實驗表明，6周跑輪運動后，運動引起的微生物群的變化可以轉(zhuǎn)移到無菌小鼠身上，從而改善結(jié)腸黏液層，減少結(jié)腸免疫細胞的浸潤。還有研究表明身體活動水平更高的個體的微生物群落含有更多的嗜黏蛋白阿克曼菌，該菌群可以通過減少擬桿菌門細菌和增加微生物多樣性降低腸通透性。且定期運動會降低熱休克蛋白對熱應(yīng)激的反應(yīng)，減少腸上皮細胞之間緊密連接蛋白的分解，可以防止微生物粘附到腸道上皮細胞影響腸道黏液層的完整性。

從免疫的角度來看，長期運動與減少循環(huán)炎癥細胞因子有關(guān)，這些細胞因子會破壞腸道通透性，如IL-6和TNF-α。研究發(fā)現(xiàn)，運動過程中的骨骼肌通過釋放肌動蛋白增加微生物多樣性，從而抑制炎癥，增加線粒體生物合成，加速脂肪酸氧化。且運動可以減少健康老年小鼠腸道中的炎癥介質(zhì)和腸淋巴細胞凋亡標(biāo)記物的表達，表明運動對腸道健康有保護作用。除了免疫適應(yīng)，抗氧化酶也可以通過增加ROS耐受性來減少運動過程中腸道上皮細胞的壓力。以上研究都支持運動可以改善腸道通透性的觀點，提示運動可能可以通過改善腸道通透性減輕輻射危害。

4.3運動通過影響短鏈脂肪酸調(diào)節(jié)EMR導(dǎo)致的腸道菌群失調(diào)

腸道菌群可以通過產(chǎn)生有益的代謝產(chǎn)物修復(fù)EMR造成的損傷，如抗氧化生物活性分子短鏈脂肪酸（short-chain fatty acids，SCFA），其抗炎和抗氧化作用可以改善代謝、免疫和屏障功能，進而調(diào)節(jié)宿主能量的平衡，增加營養(yǎng)物質(zhì)的利用率。SCFA還參與腸腦軸，作為信號分子調(diào)節(jié)免疫和炎癥反應(yīng)，在維持血腦屏障完整性和中樞神經(jīng)系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)的過程中起著核心作用。運動可以豐富微生物群的多樣性，刺激調(diào)節(jié)黏膜免疫的細菌增殖，改善屏障功能，并刺激細菌和功能通路產(chǎn)生能夠預(yù)防胃腸道疾病的SCFA。研究表明，運動可以通過產(chǎn)生神經(jīng)遞質(zhì)和SCFA調(diào)節(jié)腸道菌群穩(wěn)態(tài)，增加SCFA的含量是運動改善腸道屏障的另一種途徑。一些動物研究就表明，運動訓(xùn)練增加了產(chǎn)生丁酸鹽的細菌的相對豐度，丁酸鹽是一種SCFA，可以促進腸道屏障完整性，增加結(jié)腸上皮細胞增殖，并調(diào)節(jié)宿主免疫系統(tǒng)。運動還可以增加乳酸菌并產(chǎn)生乳酸，調(diào)節(jié)黏膜免疫和清除病原體；B.coccoides和E.rectal的水平也隨著運動增加，并且在腸道中，它們將來自乳酸菌的乳酸轉(zhuǎn)化為SCFA從而保護腸道上皮。運動可能是改變EMR暴露后腸道菌群組成和恢復(fù)腸道共生的重要干預(yù)措施。因此，通過微生物群變化增加具有抗炎及神經(jīng)保護特性的SCFA，可能是運動修復(fù)EMR導(dǎo)致的腸道菌群失調(diào)的機制之一。

綜上所述，EMR通過影響腸道菌群產(chǎn)生生物學(xué)效應(yīng)，而運動通過影響腸道屏障完整性、短鏈脂肪酸等產(chǎn)生保護效應(yīng)。與運動相關(guān)的免疫調(diào)節(jié)作用和抗氧化能力都可以改善腸道完整性。因此，運動對腸道來說是一種刺激性壓力源，可刺激有益的適應(yīng)并提高腸道屏障的彈性，從而修復(fù)EMR導(dǎo)致的腸道通透性增加（見圖3）。

5小結(jié)與展望

鐵死亡與腸道菌群是EMR的電磁信號向生物信號轉(zhuǎn)換的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，推測鐵死亡與腸道菌群同樣介導(dǎo)了運動的抗輻射作用。腸道菌群與鐵死亡之間也存在著相互介導(dǎo)關(guān)系。最近有研究首次揭示了鐵死亡、脂質(zhì)代謝和腸道微生物群代謝物在環(huán)境污染物暴露過程中的功能相關(guān)性，證實了鐵死亡與腸道菌群結(jié)構(gòu)間的復(fù)雜交互作用。當(dāng)機體暴露于EMR時，鐵代謝首當(dāng)其沖受到影響，誘導(dǎo)細胞凋亡，為此腸道菌群可能發(fā)揮了重要的緩沖作用。以上結(jié)果提示，EMR這種電磁信號能直接作用于哺乳動物的腦和腸道，通過鐵代謝和腸道菌群產(chǎn)生生物學(xué)效應(yīng)，影響人體的情緒和行為。長期、充分的運動訓(xùn)練可以提高神經(jīng)可塑性，對EMR誘發(fā)的負面情緒有積極影響。但是，運動訓(xùn)練的方法和時間對運動訓(xùn)練的效果也有不可忽視的影響。只有規(guī)律的、有效的、充分的運動訓(xùn)練才能緩解EMR環(huán)境導(dǎo)致的負面情緒。其中還有一系列問題沒有解決：EMR達到怎樣的頻率和功率才能導(dǎo)致動物的異常情緒和行為？EMR電磁信號與生物信號的耦聯(lián)機制是如何調(diào)節(jié)的？鐵介質(zhì)是否是生物體感受EMR過程中的關(guān)鍵分子？感受電磁信號的鐵代謝與腸道菌群之間的交互作用如何？基于當(dāng)前對EMR和神經(jīng)疾病的認(rèn)識，本綜述提出一種科學(xué)假設(shè)：長時間高劑量EMR通過神經(jīng)元鐵死亡和／或腸道菌群重構(gòu)產(chǎn)生生物學(xué)效應(yīng)，但這種影響可能會因運動抑制神經(jīng)元鐵死亡和／或腸道菌群重構(gòu)而有改善（見圖4）。

對于未來的研究，為了保護人群免受不必要的暴露或獲得更好的治療效果，有一些基本問題需要探討：電場和磁場的參數(shù)（強度、頻譜、波形、持續(xù)時間）如何控制才能獲得可觀察到的生物學(xué)甚至健康效應(yīng)？這些問題的答案歸結(jié)為了解電磁場如何作用于生物體的機制。未來對EMR環(huán)境下運動是否及如何通過調(diào)控鐵死亡或腸道菌群發(fā)揮抗輻射或神經(jīng)保護作用的研究，有望進一步豐富對EMR與神經(jīng)精神疾病之間關(guān)系的科學(xué)認(rèn)識，揭示EMR影響人類情緒和行為的閾值以及轉(zhuǎn)導(dǎo)機制，為運動抗輻射、預(yù)防神經(jīng)疾病提供新的理論視角和干預(yù)方法。

作者貢獻聲明：

黃卓淳：提出論文選題，設(shè)計論文框架，撰寫、修改論文。

漆正堂：凝練論文思路，指導(dǎo)、修改論文。

劉微娜：凝練論文思路，完善論文框架，指導(dǎo)、修改論文。