腸道菌群與腸道疾病的研究進(jìn)展

付新年 鄭盛 楊涓

1大理大學(xué)，大理 671003；2大理大學(xué)第二附屬醫(yī)院 云南省第三人民醫(yī)院消化內(nèi)科，昆明 650011

在人類腸道中，有多達(dá)1014菌群聚集，約98%的腸道菌群由厚壁菌、擬桿菌、變形桿菌和放線菌組成［1］。這些腸道菌群對(duì)維持人體健康發(fā)揮著重要作用，如免疫系統(tǒng)的成熟和調(diào)節(jié)、腸道成熟和黏膜生理的調(diào)節(jié)、短鏈脂肪酸和維生素的產(chǎn)生［2］。大量研究表明，腸道菌群與各種疾病（如心血管系統(tǒng)疾病、代謝性疾病、神經(jīng)退行性疾病和呼吸系統(tǒng)疾病等）的發(fā)生與發(fā)展密切相關(guān)［3-4］。尤其是腸道疾病與腸道菌群及其代謝產(chǎn)物的關(guān)系密切，測定特定菌群或其代謝物可能會(huì)成為診斷腸道疾病新型的無創(chuàng)檢測手段，通過腸道菌群治療方法可以有效地對(duì)腸道疾病起到預(yù)防、緩解和治療的作用［5］。

腸道菌群與結(jié)直腸息肉

結(jié)直腸息肉的病理類型包括炎癥性、增生性、腺瘤性，其中腺瘤性息肉發(fā)病率最高，為結(jié)直腸癌（colorectal cancer，CRC）的癌前病變［6］。相關(guān)研究表明，腸道菌群及其代謝產(chǎn)物與結(jié)直腸息肉的發(fā)展過程密切相關(guān)［7］。結(jié)直腸息肉患者腸道菌群的豐度、多樣性與正常人有明顯區(qū)別。Zhong 等［7］通過LEfSe分析發(fā)現(xiàn)結(jié)直腸息肉患者糞便中擬桿菌、普雷沃氏菌和阿格斯桿菌的豐度高于正常人，而嗜血桿菌、埃希氏菌-志賀氏菌、梭桿菌和鏈球菌的豐度減少。另一項(xiàng)研究通過16S rRNA 測序發(fā)現(xiàn)，與健康人比較，腺瘤性息肉患者肺炎克雷伯菌、糞副擬桿菌、梭桿菌屬豐度增加；放線菌門、毛螺菌科、布勞特氏菌屬、雙歧桿菌屬、羅氏桿菌屬、鏈球菌屬、假丁酸弧菌屬、潰瘍梭桿菌豐度減少［8］。Liang 等［9］研究表明，腺瘤性息肉患者中具核梭桿菌顯著增加，普拉梭菌和雙歧桿菌顯著減少，還發(fā)現(xiàn)假雙歧桿菌、普拉梭菌和死亡梭桿菌與腸腺瘤性息肉患者的APC基因突變有關(guān)。測定腺瘤性息肉患者糞便微生物中特定細(xì)菌如嗜膽菌、脫硫弧菌、擬桿菌等與腺瘤性息肉的發(fā)生存在相關(guān)性［10］。一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)腸球菌、乳酸芽孢桿菌和丹毒梭狀芽孢桿菌可能是結(jié)直腸息肉患者病情加重的原因［11］。此外，腸道菌群的代謝物短鏈脂肪酸（乙酸、丙酸和丁酸等）與結(jié)直腸息肉密切相關(guān)。丁酸鹽和丙酸鹽通過激活結(jié)腸細(xì)胞和免疫細(xì)胞中的G 蛋白偶聯(lián)受體發(fā)揮正調(diào)節(jié)作用，還可以通過上調(diào)腸道緊密連接蛋白的基因，維持腸道通透性對(duì)腸道起保護(hù)作用。研究進(jìn)一步證實(shí)與健康人相比，結(jié)直腸息肉患者的短鏈脂肪酸濃度更低［12］。

腺瘤性息肉作為CRC 的癌前病變，它在早期階段很難診斷。一項(xiàng)研究通過宏基因組分析揭示了一種新型糞便標(biāo)志物，來自乳酸梭菌屬、核梭桿菌和梭狀芽孢桿菌的“m3”可以用于結(jié)直腸腺瘤的非侵入性診斷，這表明與結(jié)直腸息肉相關(guān)的腸道菌群組成可能是一種無創(chuàng)和有效的診斷工具，在未來對(duì)CRC的早期預(yù)警是一個(gè)很大的突破［11］。

腸道菌群與CRC

CRC 是消化系統(tǒng)中常見的惡性腫瘤，腸道菌群及其代謝產(chǎn)物與CRC有著密不可分的關(guān)系。CRC患者中腸道菌群組成有顯著改變，主要表現(xiàn)為核梭桿菌、厭氧假單胞菌、消化鏈球菌、摩爾梭桿菌、莫氏雙胞菌和小單胞菌增加，并在CRC 中形成細(xì)菌網(wǎng)絡(luò)［5］。有研究提出了假設(shè)模型來說明腸道微生物群與CRC之間的復(fù)雜關(guān)系，確定了牛鏈球菌、產(chǎn)腸毒素脆弱擬桿菌、核梭桿菌、糞腸球菌、大腸桿菌和厭氧菌消化性鏈球菌是CRC致病的候選病原體［13］。這些改變的腸道菌群組可以調(diào)節(jié)局部免疫反應(yīng)并產(chǎn)生基因毒素，如大腸桿菌素和微生物組特異性代謝物次級(jí)膽汁酸、短鏈脂肪酸，可以影響癌癥的發(fā)生和發(fā)展［14］。另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，大腸桿菌可能在健康的人體腸道中產(chǎn)生致癌性，并通過調(diào)整宿主的上皮自噬和氧化應(yīng)激反應(yīng)來促進(jìn)CRC［15］。Wu 等［16］在腺瘤和CRC 之間檢測到114 種差異豐度細(xì)菌，并觀察到與腺瘤相比，核梭桿菌在癌癥樣本中富集，表明了特定的細(xì)菌與CRC 的發(fā)生和發(fā)展有關(guān)。Reis 等［17］研究也證實(shí)在腫瘤組織中梭桿菌數(shù)量增加的CRC患者表現(xiàn)出更高的炎癥基因和蛋白質(zhì)表達(dá)，它們有助于腫瘤的發(fā)展和轉(zhuǎn)移的發(fā)生。Yinhang等［18］研究報(bào)道了Toll 樣受體及其相關(guān)的分子途徑參與腸道微生物產(chǎn)生CRC 的過程，腸道菌群可以通過與特殊的Toll樣受體結(jié)合來促進(jìn)或抑制CRC 的發(fā)展，在CRC 的進(jìn)展中發(fā)揮關(guān)鍵作用。Rezasoltani 等［19］研究證實(shí)了Toll 樣受體與腸道菌群數(shù)量的異常調(diào)節(jié)可能導(dǎo)致腸道癌變。Gao 等［20］也提示Toll樣受體9信號(hào)激活參與了CRC的臨床過程。因此，對(duì)Toll 樣受體表達(dá)模式和腸道微生物相互作用的進(jìn)一步研究可以早期發(fā)現(xiàn)CRC并提出一些預(yù)防策略。

近年來研究發(fā)現(xiàn)，測定腸道菌群或其代謝產(chǎn)物對(duì)CRC的診斷有同樣重要價(jià)值，普雷沃氏菌、克林氏菌、消化性鏈球菌和志賀氏桿菌被認(rèn)為是潛在的用于早期發(fā)現(xiàn)CRC的糞便標(biāo)記物［21］。一項(xiàng)研究表明了CRC 患者中單桿菌、卟啉單胞菌、梭桿菌、鏈球菌和雙歧桿菌等可作為診斷CRC潛在的生物標(biāo)志物［22］。Chen 等［23］通過建立腸道微生物組相關(guān)血清代謝物（GMSM 模型）表明GMSM 模型在檢測CRC 方面優(yōu)于臨床生物標(biāo)志物癌胚抗原和糞便隱血試驗(yàn)。這對(duì)探索新的CRC非侵入性診斷工具提供了良好應(yīng)用前景。

腸道菌群在CRC 發(fā)生、發(fā)展中起著重要作用。雖然CRC 患者的腸道菌群與健康人不同，但迄今為止，還沒有確定單一微生物或特定微生物組可引發(fā)人類CRC。因此，進(jìn)一步深入研究腸道菌群和CRC 之間的關(guān)系對(duì)CRC 的預(yù)防、診斷和治療有重要意義。

腸道菌群與炎癥性腸病（inflammatory bowel disease，IBD）

IBD 的發(fā)病率在全球范圍內(nèi)呈不斷上升的趨勢，其發(fā)病機(jī)制尚不完全明確［24］。腸道菌群及其代謝產(chǎn)物與IBD 發(fā)生發(fā)展的作用密切相關(guān)［25］。IBD 的腸道環(huán)境會(huì)改變菌株的代謝活動(dòng)使菌株難以定植，并刺激腸黏膜，破壞腸道免疫屏障，從而促進(jìn)IBD的發(fā)生和發(fā)展［26］。IBD患者腸道中特定細(xì)菌的豐度發(fā)生明顯變化，其主要特征是腸道菌群豐度和多樣性顯著減少，表現(xiàn)為厚壁菌菌群減少，擬桿菌和放線菌菌群增多，IBD 腸道菌群失調(diào)通過上調(diào)某些致病細(xì)菌物種（如腸桿菌科）、增加脂多糖的產(chǎn)生和激活炎癥信號(hào)通路來誘發(fā)腸道炎癥［25］。相關(guān)研究報(bào)道，與健康個(gè)體相比，IBD 中厚壁菌較少，而腸桿菌和變形桿菌更多，且腸桿菌與IBD 的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)［27］。一項(xiàng)系統(tǒng)評(píng)價(jià)發(fā)現(xiàn)，克羅恩病患者和潰瘍性結(jié)腸炎患者的糞桿菌量均顯著降低，普氏鐮刀菌的表達(dá)水平與IBD程度呈負(fù)相關(guān)［28］。另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，IBD患者腸道菌群中最顯著的變化是擬桿菌門和厚壁菌門豐度降低，同時(shí)變形菌門豐度增加［29］。此外，腸道菌群的代謝物如膽汁酸、短鏈脂肪酸和色氨酸代謝物也與IBD 的發(fā)病密切有關(guān)，短鏈脂肪酸可通過下調(diào)轉(zhuǎn)錄因子NF-κB、抑制白細(xì)胞介素-6 和白細(xì)胞介素-12 等促炎性因子的表達(dá)及促進(jìn)抗炎因子的表達(dá)來控制炎癥反應(yīng)［30］。一項(xiàng)研究表明，IBD 患者糞便中產(chǎn)丁酸鹽的毛螺菌科和普氏棲糞桿菌的豐度顯著降低，導(dǎo)致丁酸鹽含量降低，加重IBD 患者的腸道屏障損傷［31］。

腸道菌群在IBD 的預(yù)防和治療方面得到了廣泛的關(guān)注。一項(xiàng)研究表明，益生元和合生元顯著降低了活動(dòng)性潰瘍性結(jié)腸炎患者的疾病活動(dòng)指數(shù)，益生菌補(bǔ)充劑可以增加IBD 患者的雙歧桿菌數(shù)量和其他非致病菌種的數(shù)量［32］。與抗生素和益生菌相比，糞便菌群移植（fecal microbiota transplantation，F(xiàn)MT）是一種更有效治療IBD 的方法［30］。臨床試驗(yàn)證據(jù)表明，F(xiàn)MT 治療可以緩解IBD 患者的癥狀，經(jīng)FMT 治療后用抗生素治療潰瘍性結(jié)腸炎的治愈率顯著提高，并且FMT治療后，潰瘍性結(jié)腸炎患者腸道微生物的多樣性增加，可以有效地實(shí)現(xiàn)人類腸道菌群重建［33］。但目前FMT 治療IBD 的長期療效以及不良反應(yīng)仍存在爭議，還需進(jìn)一步探索。

腸道菌群研究的最新進(jìn)展闡明了腸道菌群在IBD 發(fā)病機(jī)制中的重要性，腸道菌群及其代謝產(chǎn)物通過影響腸道通透性和免疫反應(yīng)在IBD 中發(fā)揮關(guān)鍵作用。然而，不同類型IBD 的發(fā)病機(jī)制、疾病行為和腸道炎癥驅(qū)動(dòng)因素仍存在未知問題，以及微生物治療IBD 的長期療效尚不明確，有待進(jìn)一步研究。

腸道菌群與腸易激綜合征（irritable bowel syndrome，IBS）

IBS是一種常見的功能性胃腸道疾病，其發(fā)病機(jī)制尚不清楚，尚無有效的治療策略。腸道菌群已被證實(shí)在IBS發(fā)病機(jī)制中起關(guān)鍵作用［34］。腸道菌群與IBS 的發(fā)生和發(fā)展密切相關(guān)，在IBS患者中有助于維持宿主穩(wěn)態(tài)和適當(dāng)免疫反應(yīng)的細(xì)菌數(shù)量減少，而具有促炎特性的微生物數(shù)量增加［35］。Ji等［36］通過研究發(fā)現(xiàn)，IBS患者研究組腸道乳酸桿菌和雙歧桿菌水平低于健康對(duì)照組，研究組腸球菌和腸桿菌水平均高于對(duì)照組，在這項(xiàng)研究中值得注意的是，乳酸桿菌和雙歧桿菌水平與IBS 嚴(yán)重程度呈顯著負(fù)相關(guān)，腸球菌和腸桿菌與IBS 嚴(yán)重程度呈顯著正相關(guān)。然而，關(guān)于IBS 中微生物群的研究結(jié)果并不一致。Frost 等［37］報(bào)道，健康對(duì)照組和IBS 患者的糞便微生物群沒有顯示出顯著差異。另一項(xiàng)分析IBS糞便和黏膜微生物群的研究也得出了類似的結(jié)論［38］。這可能與IBS 是多因素疾病、樣本量小、不同的實(shí)驗(yàn)技術(shù)方法和標(biāo)本采集部位不一致等有關(guān)，導(dǎo)致在相關(guān)研究中無法較好重復(fù)檢測到IBS中腸道菌群的組成變化。

有研究和臨床證據(jù)強(qiáng)調(diào)了腸道菌群在IBS 病理生理學(xué)中的重要性，并出現(xiàn)使用新型療法治療IBS，如益生元、益生菌、合生元和糞便菌群移植，旨在調(diào)節(jié)腸道菌群，使其對(duì)IBS患者有益［39-40］。然而，其作用機(jī)制目前尚未完全了解，它們?cè)诟纳艻BS癥狀方面的有效性在科學(xué)領(lǐng)域仍有爭議，還需要更多的臨床試驗(yàn)進(jìn)行佐證［41］。

結(jié)語

綜上所述，腸道疾病與腸道菌群及其代謝產(chǎn)物密切相關(guān)，腸道菌群的組成及其代謝產(chǎn)物可以提供有關(guān)腸道疾病的重要信息。因此，測定腸道菌群及其代謝產(chǎn)物可能是了解腸道疾病的一種新的非侵入性的方法，還可通過腸道菌群對(duì)腸道疾病進(jìn)行早期預(yù)防或治療。雖然腸道菌群與腸道疾病之間的關(guān)系一直在被研究，但它仍需要在無菌動(dòng)物、疾病模型和臨床證據(jù)中反復(fù)驗(yàn)證。因此，未來還需要進(jìn)一步深入研究來探索和證明腸道菌群與腸道疾病的發(fā)生、發(fā)展，以及預(yù)防、治療與預(yù)后的關(guān)系。

作者貢獻(xiàn)聲明付新年：文章撰寫、對(duì)文章的知識(shí)性內(nèi)容作批評(píng)性審閱；鄭盛、楊涓：對(duì)文章的知識(shí)性內(nèi)容作批評(píng)性審閱、指導(dǎo)