基于數(shù)據(jù)挖掘分析國(guó)家專利中藥復(fù)方治療神經(jīng)根型頸椎病的配伍規(guī)律

李純根 宋港 鐘志玲 鄺濤 廖懷章

[關(guān)鍵詞]神經(jīng)根型頸椎?。豁?xiàng)痹?。慌湮橐?guī)律；國(guó)家專利

頸椎病是一種以退行性改變?yōu)榛A(chǔ)的疾病，多由頸椎間盤(pán)退行性改變、外傷或長(zhǎng)期勞損等原因繼發(fā)病理改變而累計(jì)周?chē)M織，繼而引起疼痛、活動(dòng)受限等臨床癥狀[1-2]。神經(jīng)根型頸椎病（cervicalspondyloticradiculopathy，CSR）是最常見(jiàn)的頸椎病類型，占70%以上[3]，目前CSR的常規(guī)治療包括藥物、理療及手術(shù)等[4]，而口服非甾體類消炎藥對(duì)癥治療可改善近八成患者的臨床癥狀，但長(zhǎng)期使用易造成惡心、嘔吐甚至消化道出血等不良反應(yīng)[5-6]。中醫(yī)藥以其獨(dú)特的理論體系治療CSR效果顯著，且不良反應(yīng)相對(duì)較少，隨著生活習(xí)慣的改變，以古方思路論治CSR恐難以滿足當(dāng)代中醫(yī)臨床需求，故擬運(yùn)用數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)探尋國(guó)家專利數(shù)據(jù)庫(kù)中治療CSR的中藥復(fù)方及其配伍規(guī)律，以期為臨床防治或新藥研發(fā)提供思路借鑒。

1 材料與方法

1.1 材料來(lái)源

登錄國(guó)家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局專利數(shù)據(jù)庫(kù)，以檢索式“發(fā)明名稱=（神經(jīng)根型頸椎病or項(xiàng)痹or頸痛）AND摘要=（中藥or中成藥or方劑or湯劑）”進(jìn)行高級(jí)檢索，并限定專利申請(qǐng)時(shí)間為2000年1月至2022年5月。

1.2 復(fù)方數(shù)據(jù)篩選

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①治療神經(jīng)根型頸椎病的內(nèi)服藥物；②具有明確的藥物組成。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①?gòu)?fù)方主治病癥不唯一；②劑型不同但藥物相同；③藥酒、飲品及保健品等。

1.3 數(shù)據(jù)規(guī)范及統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

①參照《中華人民共和國(guó)藥典》[7]及《中藥學(xué)》[8]對(duì)中藥名稱進(jìn)行規(guī)范，并記錄性味歸經(jīng)等屬性，后統(tǒng)計(jì)其頻數(shù)并利用Python可視化；②通過(guò)SPSSStatistics26.0與SPSSModeler18.0分別進(jìn)行基于Pearson相關(guān)性的組間鏈接系統(tǒng)聚類和基于Apriori算法的關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，得出關(guān)鍵聚類組合及對(duì)藥、角藥；③最后利用Cytoscape3.7.2進(jìn)行中藥網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建，并以MCODE算法[9]挖掘潛在中藥集群。

2 結(jié)果

得到符合標(biāo)準(zhǔn)的中藥復(fù)方數(shù)據(jù)306條，具體分析見(jiàn)下。

2.1 專利復(fù)方主治證候分布

專利復(fù)方治療CSR以肝腎不足證為主，瘀血阻絡(luò)證、風(fēng)寒濕阻證等次之，見(jiàn)圖1。

2.2 專利復(fù)方藥物頻數(shù)分析

2.2.1 單味中藥使用情況 共納入598味中藥，葛根（144次，47.1%）使用頻率最高，川芎（142次，46.4%）、當(dāng)歸（137次，44.8%）、桂枝（113次，36.9%）等次之，詞云示意見(jiàn)圖2。

2.2.2 高頻中藥類別分布 ?；鶊D展示藥物功效類別數(shù)據(jù)流（圖3），高頻藥物類別以活血化瘀藥（33.2%）、解表藥（23.5%）及補(bǔ)虛藥（21.9%）為主，其中分別以活血止痛藥（17.2%），發(fā)散風(fēng)寒藥（16.7%），補(bǔ)血藥（10.7%）常見(jiàn)。

2.2.3 單味中藥屬性頻次 所納入中藥的用藥頻次共計(jì)4164次，藥性多見(jiàn)溫、平（1760、799次），藥味多見(jiàn)辛、甘（2052、1607次），多入肝、腎兩經(jīng)（2474、1428次），見(jiàn)圖4。

2.3 專利復(fù)方藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

關(guān)聯(lián)分析所得結(jié)果按置信度排列（表1），桃仁-川芎-當(dāng)歸置信度最高，為89.19；桃仁-川芎-紅花提升度最高，為2.64；桂枝-葛根-威靈仙共現(xiàn)次數(shù)最多，為42次。

2.4 專利復(fù)方藥物聚類分析

專利復(fù)方高頻藥物聚類分析（圖5），當(dāng)組間距離為20時(shí)可得到6類含2味中藥以上的聚類組合。

2.5 專利復(fù)方核心中藥網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建及潛在集群挖掘

原始中藥網(wǎng)絡(luò)由275個(gè)節(jié)點(diǎn)、9024條邊組成，后根據(jù)其拓?fù)鋵傩远戎担―egree）、介數(shù)中心性（BC）及緊密中心性（CC）進(jìn)行篩選，篩選流程及核心中藥網(wǎng)絡(luò)（圖6～7），節(jié)點(diǎn)越大度值越高，連線越粗聯(lián)系越強(qiáng)。潛在集群挖掘得到密集子網(wǎng)絡(luò)（圖8），分值越高關(guān)聯(lián)越強(qiáng)，最高為游草-走馬風(fēng)-馬尾伸筋草-珍珠露水草-百眼藤。

3 討論

CSR以肩頸疼痛，活動(dòng)受限為主要癥狀，主要與頸椎退變?cè)斐缮窠?jīng)受壓相關(guān)[10]，屬中醫(yī)“項(xiàng)痹”范疇[11]?！吨T病源候論》云：“風(fēng)、寒、濕三氣雜至，合而為痹?！薄鹅`樞·百病始生篇》又曰：“風(fēng)雨寒熱，不得虛邪，不能獨(dú)傷人?！表?xiàng)痹病機(jī)不外虛實(shí)兩端，虛者筋骨不榮，實(shí)者氣血不暢，相互交織，本虛標(biāo)實(shí)[12]。

3.1 祛風(fēng)散邪勿妄補(bǔ)，益氣活血以消瘀

專利復(fù)方治療CSR雖肝腎不足、瘀血阻絡(luò)證為主，但總體來(lái)看或以外邪為先，有如風(fēng)、寒、濕等，占39.54%。關(guān)于本病證候的文獻(xiàn)研究不盡相同，但結(jié)果大多以風(fēng)寒濕等外邪證候?yàn)槭譡13-14]，說(shuō)明外邪侵襲或是CSR的基本證候。實(shí)于外淫、痰瘀，虛于肝腎、氣血，治則虛虛實(shí)實(shí)，祛風(fēng)散邪，益氣活血是也。如葛根、桂枝、羌活主治外邪頭項(xiàng)痛，能有效緩解神經(jīng)病理性疼痛[15-17]，增大疼痛閾值[18]，葛根更能修復(fù)受損神經(jīng)并延緩頸椎間盤(pán)細(xì)胞進(jìn)程[19-20]。又如甘草、黃芪、川芎，甘草瀉而不驟，補(bǔ)而不速，緩急止痛療效確切[21]；黃芪入脾土行三焦而暢周身氣血，驅(qū)衛(wèi)外邪氣，而黃芪多糖亦有延遲椎間盤(pán)退變之功[22]；川芎上行頭目，下調(diào)經(jīng)水，內(nèi)開(kāi)郁結(jié)，旁達(dá)肌膚，亦可修復(fù)受損神經(jīng)并緩解根性疼痛[23]。另外，關(guān)鍵角藥桃仁-川芎-當(dāng)歸、桃仁-川芎-紅花、桂枝-葛根-威靈仙，前二者均含桃紅四物行氣通絡(luò)，活血消瘀止痛之意，而后者調(diào)達(dá)營(yíng)衛(wèi)而解傳陽(yáng)明，共以祛風(fēng)散邪，通絡(luò)止痛之功。

3.2 治血治氣別久暫，補(bǔ)肝益腎共相宜

初病在經(jīng)以治氣，如C3（桂枝、秦艽、葛根、甘草、白芍、黃芪）與C5（白芷、細(xì)辛、羌活、防風(fēng)、獨(dú)活）分別為桂枝加葛根湯和九味羌活湯加減，均以祛風(fēng)散邪，通痹止痛。中期入絡(luò)以治血，如C1（沒(méi)藥、乳香、三七）與C2（雞血藤、丹參）二者均為活血化淤組合，前者辛散苦泄，相須為用，后者涼開(kāi)溫補(bǔ)，相反相成；C4（紅花、桃仁、川芎、當(dāng)歸）取之桃紅四物，筋脈得通，氣血得暢，瘀血得去，新血得生，痹痛自安。后期臟腑治肝腎，如C6（牛膝、杜仲、骨碎補(bǔ)）共寓補(bǔ)肝腎，強(qiáng)筋骨，引血下行，活血通絡(luò)。

3.3 潛方當(dāng)需辨陰陽(yáng)，治痹猶不離通絡(luò)

陰平陽(yáng)秘，百病自除。甘溫祛內(nèi)寒而溫經(jīng)通絡(luò)，辛溫散外寒而氣血得行，痹痛自寧。痹痛久及肝腎真陰，血脈澀滯，加之剛燥風(fēng)藥，暗耗陰液，則痹痛更甚，正如景岳所言：“治痹之法，只宜峻補(bǔ)真陰，宣通脈絡(luò)，使氣血得以流行。”發(fā)現(xiàn)“游草-走馬風(fēng)-馬尾伸筋草-珍珠露水草-百眼藤”子網(wǎng)絡(luò)互聯(lián)得分最高。雖上述潛在藥物組合的現(xiàn)代研究較少，但其中藥屬性及其相關(guān)功能主治與CSR的病因病機(jī)及論治特點(diǎn)異曲同工。性平如游草解表散寒、馬尾伸筋草祛風(fēng)除濕；辛溫如走馬風(fēng)、珍珠露水草利濕消腫，四者通絡(luò)止痛之效兼?zhèn)?。百眼藤清熱解毒，散瘀止痛，研究發(fā)現(xiàn)其抗炎鎮(zhèn)痛作用顯著[24]。

綜上，本研究揭示了國(guó)家專利復(fù)方治療CSR的配伍規(guī)律，但存在一定局限性，后期將針對(duì)具體地域及各藥物用量，并結(jié)合當(dāng)?shù)孛现嗅t(yī)臨床經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行深入探討，以期成為臨床實(shí)踐參考。