妊娠期接種COVID-19 疫苗對妊娠結(jié)局影響的研究進(jìn)展

章敏，李權(quán)

新型冠狀病毒肺炎（corona virus disease 2019，COVID-19）嚴(yán)重威脅全人類的生命健康，是一個極其嚴(yán)重的全球性公共衛(wèi)生問題[1]。根據(jù)世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）每周疫情報告，截至2023 年1 月28 日，全球累積報告COVID-19 病例超過7.5 億，死亡人數(shù)約680 萬。截至2021 年3 月1日，僅在美國就有超過73 600 例孕婦感染新型冠狀病毒（severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-COV-2）[2]。除一般預(yù)防措施外，接種COVID-19 疫苗是預(yù)防和控制COVID-19 大流行的一種安全、簡單且有效的方法。隨著全球多種COVID-19 疫苗的上市，有關(guān)COVID-19 疫苗的安全性和有效性等問題引起人們的廣泛關(guān)注。然而，由于孕產(chǎn)婦及哺乳期婦女的群體特殊性，在COVID-19 疫苗安全性及有效性的初步篩查試驗中基本上都被排除在外，隨著疫苗的推廣，該群體接種人數(shù)有所增加，但COVID-19 疫苗在妊娠女性中的安全性數(shù)據(jù)仍相對較少。因此，本文從妊娠期接種COVID-19 疫苗的安全性、有效性及對妊娠結(jié)局的影響進(jìn)行綜述，為后續(xù)研究及臨床觀察提供一定參考。

1 妊娠期對SARS-COV-2 的易感性

妊娠期是指從成熟的卵子受精開始至胎兒及其附屬物從母體完整娩出的生理過程。在這一過程中，妊娠期婦女在生理上將會發(fā)生一系列變化。比如，隨著妊娠的進(jìn)展，增大的子宮使膈肌上抬，導(dǎo)致胸腔容積減小，進(jìn)而引起肺功能殘氣量減少、胸壁的順應(yīng)性降低[3]，加上妊娠期代謝增加、孕婦貧血及胎兒耗氧量增加等因素，可使孕婦處于相對缺氧狀態(tài)。因此，孕婦通常需要增加呼吸頻率和過度換氣等途徑來改善相對的缺氧狀態(tài)。然而，SARS-COV-2 大多懸浮于空氣中，且主要通過呼吸道途徑傳播，故過度換氣會使妊娠婦女在相同的時間內(nèi)吸入更多含病毒的空氣[4]；此外，妊娠期機(jī)體清除病原體的能力主要依靠孕婦免疫系統(tǒng)的重新調(diào)節(jié)，輔助性T 細(xì)胞（helper T cell，Th 細(xì)胞）產(chǎn)生多種細(xì)胞因子，這些細(xì)胞因子具有調(diào)節(jié)免疫功能和炎癥反應(yīng)的作用，具有殺滅病原微生物和促進(jìn)炎癥作用的Th1 型細(xì)胞因子和具有抗炎作用的Th2 型細(xì)胞因子的分布在妊娠期發(fā)生變化，Th1 型細(xì)胞因子介導(dǎo)殺滅病原微生物的免疫功能減弱，導(dǎo)致妊娠期婦女對病原體的易感性增加[5-6]，故孕婦更容易感染SARS-COV-2。妊娠期婦女感染SARSCOV-2 后，可對其自身健康及胎兒宮內(nèi)生長發(fā)育造成不同程度的危害[6-7]。因此，在初步確認(rèn)COVID-19疫苗的安全性及有效性后，孕產(chǎn)婦接種COVID-19疫苗以預(yù)防SARS-COV-2 的傳播是有必要的。

2 妊娠期感染SARS-COV-2 對妊娠結(jié)局的影響

感染SARS-COV-2 后，不僅累及呼吸系統(tǒng)并出現(xiàn)相應(yīng)癥狀，如發(fā)熱、干咳等，其他系統(tǒng)也會受到不同程度的影響，如心血管系統(tǒng)出現(xiàn)高血壓[8]和心肌損傷[9]、血液系統(tǒng)發(fā)生血小板減少[10]、泌尿系統(tǒng)發(fā)生腎臟疾病[11]、生殖系統(tǒng)發(fā)生睪丸炎[12]以及消化系統(tǒng)發(fā)生肝損傷[13]等。當(dāng)這些系統(tǒng)受到影響時，可能對母親和胎兒產(chǎn)生不利影響。據(jù)報道，SARS-COV-2 可侵襲具有抗凝作用的內(nèi)皮細(xì)胞，而且妊娠期血液本身處于高凝狀態(tài)，這使得感染SARS-COV-2 的孕婦血栓形成及子癇前期/子癇的發(fā)生風(fēng)險顯著增加；孕婦住院期間需機(jī)械通氣、感染、入住重癥監(jiān)護(hù)病房、孕產(chǎn)婦死亡、早產(chǎn)和剖宮產(chǎn)的風(fēng)險增加[6，14]。Baergen 等[6]對20 例感染SARS-COV-2 的孕婦進(jìn)行追蹤調(diào)查，其中有10 例孕婦出現(xiàn)血栓形成及胎盤血管灌注不良等不良事件。另有一項Meta 分析表明，孕婦妊娠期接種COVID-19 疫苗與妊娠期高血壓（OR=1.14，95%CI：0.69～1.89）、5 min Apgar 評分＜7 分（OR=1.05，95%CI：0.32～3.45）和早產(chǎn)（OR=0.96，95%CI：0.74～1.24）的發(fā)生風(fēng)險不相關(guān)[15]。研究表明，SARS-COV-2 可出現(xiàn)母胎垂直傳播，且可發(fā)生于整個妊娠期，但最常見于妊娠晚期，胎兒感染病毒后可出現(xiàn)病毒血癥，嚴(yán)重時可導(dǎo)致胎兒生長受限甚至自發(fā)性流產(chǎn)[16]。由此可見，妊娠期感染SARS-COV-2 可對妊娠結(jié)局產(chǎn)生不同程度影響，對于孕婦這類特殊人群，更應(yīng)做好預(yù)防措施，減少病毒的感染。

3 妊娠期COVID-19 疫苗的接種

3.1 COVID-19 疫苗的接種對象自COVID-19疫苗上市以來，除接種年齡略有差異外，各類疫苗的適應(yīng)人群基本上是對其無禁忌證的易感人群；禁忌人群基本相同，即對疫苗中的活性成分過敏者，嚴(yán)重慢性病、發(fā)熱或疾病急性期患者。然而，孕婦能否接種COVID-19 疫苗？WHO 建議在利大于弊的情況下推薦孕婦接種COVID-19 疫苗；日本婦產(chǎn)科學(xué)會和日本婦產(chǎn)科傳染病學(xué)會[17]、美國疾病控制與預(yù)防中心（Centers for Disease Control and Prevention，CDC）免疫實踐咨詢委員會[18]和美國婦產(chǎn)科醫(yī)師學(xué)會（American College of Obstetricians and Gynecologists，ACOG）[19]認(rèn)為不應(yīng)該將孕婦作為接種COVID-19 疫苗的禁忌人群，而應(yīng)該將其作為接種COVID-19 疫苗的重點人群。但當(dāng)前我國沒有一種疫苗明確把孕婦納入接種對象，而是建議孕婦暫緩接種COVID-19 疫苗[20]。

3.2 妊娠期COVID-19 疫苗的接種迄今，臨床上尚無治愈COVID-19 的特效藥物及方法。目前全球已有多種COVID-19 疫苗通過臨床試驗并應(yīng)用到普通人群中，且在預(yù)防COVID-19 的傳播方面取得了顯著的效果。孕婦是SARS-COV-2 的易感人群，為了降低孕婦SARS-COV-2 的感染率，減少其感染后引起的不良妊娠結(jié)局，除佩戴口罩、保持社交距離和個人衛(wèi)生等一般防護(hù)措施外，接種COVID-19 疫苗是目前最有效的防治措施。因此，進(jìn)一步了解COVID-19 疫苗的安全性及有效性將有助于提高孕產(chǎn)婦對COVID-19 疫苗的接受度。

目前，有關(guān)育齡期女性接種COVID-19 疫苗后短期內(nèi)是否可以計劃妊娠以及妊娠期婦女接種COVID-19 疫苗后是否會導(dǎo)致不良妊娠結(jié)局，不同國家或地區(qū)之間觀點不同。在我國，已上市的各種COVID-19 疫苗中，沒有一款疫苗明確規(guī)定孕婦不能接種，也沒有相關(guān)指南明確接種COVID-19 疫苗后多久不能計劃妊娠。接種COVID-19 疫苗后若發(fā)現(xiàn)妊娠，我國專家不建議因接種COVID-19 疫苗而終止妊娠，而是建議后期做好隨訪和定期產(chǎn)檢。2020年12 月13 日，ACOG 免疫、傳染病和公共衛(wèi)生防范專家工作組提出為孕婦和哺乳期婦女接種COVID-19 疫苗的建議。ACOG 認(rèn)為，如果孕婦和哺乳期婦女符合接種COVID-19 疫苗的標(biāo)準(zhǔn)，不建議拒絕此類人群接種疫苗[21]。愛爾蘭皇家內(nèi)科醫(yī)學(xué)院和國家免疫咨詢委員會于2021 年4 月發(fā)布聲明，強(qiáng)調(diào)沒有證據(jù)表明COVID-19 疫苗會影響胎兒或育齡期女性的生育能力[22]。此外，相關(guān)研究表明，美國輝瑞公司和Moderna 公司研發(fā)的mRNA 疫苗在妊娠期接種不會對胎兒產(chǎn)生不良影響，也不會增加任何與妊娠期或產(chǎn)后發(fā)育異常有關(guān)的不良結(jié)局，疫苗對孕婦和胎兒是安全的[23]。既往妊娠期接種狂犬病疫苗、乙肝疫苗、百白破疫苗、流感疫苗和破傷風(fēng)疫苗等，可降低孕婦患相應(yīng)疾病的風(fēng)險，從而保護(hù)母兒免受相關(guān)疾病的影響，這些疫苗對孕產(chǎn)婦和胎兒提供了安全有效的保護(hù)作用[24-25]。由此可見，妊娠期接種COVID-19 疫苗是目前保護(hù)母兒免受SARS-COV-2 感染的重要措施。全球的公共及醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)未明確妊娠期婦女是COVID-19 疫苗接種的禁忌人群，因此，總結(jié)孕產(chǎn)婦接種COVID-19 疫苗的安全性證據(jù)尤為重要，為提高公眾對COVID-19 疫苗的安全性認(rèn)知提供依據(jù)，并為后續(xù)進(jìn)一步評價疫苗安全性提供參考。

4 接種COVID-19 疫苗對妊娠結(jié)局的影響

自COVID-19 疫苗上市以來，人們會存在許多關(guān)于COVID-19 疫苗安全性的顧慮。諸如，妊娠期接種COVID-19 疫苗后是否會導(dǎo)致不良的妊娠和分娩結(jié)局。COVID-19 疫苗應(yīng)用于臨床接種后，我國接種COVID-19 疫苗的孕產(chǎn)婦數(shù)量較少，從而導(dǎo)致COVID-19 疫苗對孕產(chǎn)婦及胎兒安全性的評價性數(shù)據(jù)相對有限。國外的多項研究數(shù)據(jù)顯示，妊娠期婦女接種COVID-19 疫苗是起到保護(hù)作用的，也是安全的[26-27]。關(guān)于妊娠期接種COVID-19 疫苗后的不良反應(yīng)，通常報道僅有少部分接種者會出現(xiàn)一些局部反應(yīng)（如注射部位疼痛、腫脹和發(fā)紅）和（或）全身反應(yīng)（如發(fā)熱、乏力、肌肉痛和頭痛）[25]。截至2022 年8 月18 日，WHO 共許可4 類疫苗投入臨床接種，分別為滅活疫苗、腺病毒載體疫苗、重組蛋白疫苗以及mRNA 疫苗。一般來說，除活疫苗外，所有疫苗都可以安全接種給孕婦[24]。研究表明，與未接種COVID-19 疫苗的妊娠期婦女相比，接種COVID-19 疫苗的孕產(chǎn)婦發(fā)生不良妊娠結(jié)局的風(fēng)險并未顯著增加[26，28]。而妊娠期接種COVID-19 疫苗，母體產(chǎn)生的抗體能通過胎盤傳給胎兒，使新生兒獲得相應(yīng)的免疫力，這不僅能使母親產(chǎn)生主動免疫，預(yù)防病毒感染，也能讓新生兒產(chǎn)生被動免疫，從而減少相關(guān)并發(fā)癥及降低病死率[24]。此外，研究表明孕婦接種COVID-19 mRNA疫苗后，因疫苗在孕婦體內(nèi)具有免疫原性，可在母乳和新生兒的臍帶血中發(fā)現(xiàn)接種疫苗后產(chǎn)生的抗體，對孕婦、胎兒及新生兒均起到一定的保護(hù)作用[6]。一項納入v-safe 妊娠登記處接種COVID-19 mRNA 疫苗的3 958 例孕婦（其中827 例完成妊娠）的研究發(fā)現(xiàn)，115 例（13.9%）流產(chǎn)，712 例（86.1%）活產(chǎn)（主要為妊娠晚期接種疫苗的孕婦），新生兒早產(chǎn)率為9.4%，小于胎齡兒發(fā)生率為3.2%，無新生兒死亡報告，盡管無直接可比性，但與COVID-19 大流行前研究報告的發(fā)生率相似[26]。提示接種COVID-19 mRNA 疫苗不會對孕婦造成不良影響，鑒于活產(chǎn)者主要為妊娠晚期接種疫苗的孕婦，今后有必要對妊娠早期接種疫苗的婦女進(jìn)行縱向隨訪。

我國近期一項關(guān)于妊娠早期接種COVID-19 疫苗后急性不良事件及妊娠結(jié)局的研究發(fā)現(xiàn)，接種組（1 劑次105 例、2 劑次90 例）與未接種組（194 例）急性不良事件（如發(fā)熱、乏力、急性心肌梗死、闌尾炎、缺血性腦卒中、肺栓塞和癲癇等）的發(fā)生率相似（4.61%vs.4.63%），其中1 劑次組與2 劑次組急性不良事件的發(fā)生率分別為2.86%和6.67%，3 組間比較差異亦無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.451）；1 劑次組、2 劑次組與未接種組妊娠并發(fā)癥[如妊娠期糖尿?。?.8%vs.12.2% vs.10.3%）、羊水量異常（15.2% vs.10.0%vs.11.3%）、胎膜早破（19.0% vs.20.0% vs.20.1%）]、妊娠結(jié)局[如產(chǎn)婦入住重癥監(jiān)護(hù)病房（4.8%vs.9.2%vs.6.8%）、產(chǎn)后出血（12.5% vs.5.7% vs.6.3%）]及新生兒結(jié)局[如新生兒窒息（0%vs.0%vs.0.5%）、機(jī)械通氣（0%vs.1.1%vs.0.5%）、低出生體質(zhì)量兒（2.9%vs.2.3%vs.3.2%）]比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05）[29]。李艷顏等[30]研究共納入9 317 例孕婦，其中妊娠期接種COVID-19 疫苗者67 例，妊娠期未接種疫苗者9 250 例，接種組與未接種組妊娠早/中期超聲篩查異常（8.5% vs.6.5%）和低出生體質(zhì)量兒（5.1%vs.4.0%）的發(fā)生率相似。余益香等[31]共納入1 987 例孕產(chǎn)婦，其中圍妊娠期COVID-19 疫苗接種組1 346 例，未接種組641 例，接種組和未接種組妊娠合并癥及并發(fā)癥發(fā)生率[（如妊娠期糖尿?。?6.05%vs.14.66%）、妊娠期貧血（20.65% vs.21.37%）、胎膜早破（3.57%vs.5.30%）]和新生兒結(jié)局[早產(chǎn)兒（2.80%vs.4.17%）、新生兒畸形（1.21%vs.1.12%）、入住新生兒重癥監(jiān)護(hù)病房（2.35%vs.3.21%）]相似。一項納入4 399 例婦女（913 例于妊娠中、晚期接種COVID-19疫苗，3 486 例未接種）的回顧性隊列研究發(fā)現(xiàn)，接種組與未接種組妊娠期糖尿?。?.9% vs.5.4%）、妊娠期高血壓疾?。?.5% vs.4.7%）、羊水過少（2.7% vs.3.2%）、羊水過多（0.9%vs.0.6%）、產(chǎn)后出血（1.1%vs.0.9%）、胎盤早剝（0.3%vs.0.3%）和新生兒呼吸系統(tǒng)并發(fā)癥（1.5%vs.1.8%）發(fā)生率的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05），且2 組均無孕產(chǎn)婦死亡，提示孕婦接種COVID-19 疫苗對妊娠過程和妊娠結(jié)局無不良影響[32]。此外，一項納入2 002 例孕產(chǎn)婦的研究表明，與妊娠期未接種COVID-19 疫苗的孕產(chǎn)婦（1 862 例）相比，接種COVID-19 疫苗的孕產(chǎn)婦（140 例）在終止妊娠前感染SARS-COV-2 的概率較?。?.4%vs.11.3%，P＜0.001）；接種組與未接種組復(fù)合不良妊娠結(jié)局（如子宮破裂、孕產(chǎn)婦非計劃入住重癥監(jiān)護(hù)病房、產(chǎn)后3 d 內(nèi)返回手術(shù)室、產(chǎn)后出血、血栓栓塞事件以及妊娠期高血壓疾病等）的發(fā)生率分別為5.0%和4.9%，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；2 組分娩方式、分娩孕周和新生兒出生體質(zhì)量等亦相似，2 組均無孕產(chǎn)婦以及早期新生兒死亡[33]。Goldshtein 等[34]對以色列24 288 例新生兒進(jìn)行隊列研究，其中16 697例新生兒的母親在妊娠期接種COVID-19 mRNA 疫苗，發(fā)現(xiàn)2 組新生兒的早產(chǎn)（RR=0.87，95%CI：0.67～1.12）和先天畸形（RR=0.69，95%CI：0.44～1.04）發(fā)生率無差異，2 組新生兒死亡發(fā)生率均為0.1%，提示妊娠期接種COVID-19 mRNA 疫苗不會增加新生兒早產(chǎn)、死亡和先天畸形等不良妊娠結(jié)局的風(fēng)險。Kharbanda等[35]基于美國疫苗安全數(shù)據(jù)鏈項目（Vaccine Safety Datalink，VSD）進(jìn)行研究，認(rèn)為孕婦接種mRNA 疫苗不會增加接種后4 周內(nèi)自然流產(chǎn)的風(fēng)險。美國CDC公布的妊娠期接種COVID-19 疫苗的監(jiān)測數(shù)據(jù)表明，與未接種疫苗的孕婦相比，妊娠期接種疫苗的孕婦不良妊娠及分娩結(jié)局的發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義[34]。目前，我國獲批用于妊娠期接種的疫苗僅限于部分滅活疫苗和類毒素，如破傷風(fēng)、脊髓灰質(zhì)炎、百日咳及狂犬疫苗等，我國上市接種的COVID-19 疫苗大多也是滅活疫苗，迄今尚未發(fā)現(xiàn)非活體疫苗會對孕婦及胎兒造成不良影響[36]。由此可見，妊娠期接種COVID-19 疫苗不會增加不良妊娠及分娩結(jié)局，可一定程度上預(yù)防SARS-COV-2 的感染，具有安全性和有效性，但其是否影響新生兒的生長發(fā)育仍需研究追蹤報道。

5 COVID-19 疫苗接種對母乳喂養(yǎng)的影響

妊娠期接種COVID-19 疫苗后是否可以母乳喂養(yǎng)？哺乳期婦女是否可以接種COVID-19 疫苗，且接種后是否影響母乳喂養(yǎng)？針對該類問題，ACOG、美國母胎醫(yī)學(xué)會及美國母乳喂養(yǎng)醫(yī)學(xué)會建議，不論是妊娠期接種COVID-19 疫苗，還是哺乳期接種COVID-19 疫苗，均不影響母乳喂養(yǎng)[37]。此外，有研究表明，接種COVID-19 疫苗的產(chǎn)婦母乳中能檢測到相關(guān)抗體，母乳喂養(yǎng)能使嬰幼兒產(chǎn)生被動免疫，從而起到一定的保護(hù)作用[6，38]。由此可見，妊娠期甚至哺乳期婦女接種COVID-19 疫苗后不影響母乳喂養(yǎng)，接種疫苗后進(jìn)行母乳喂養(yǎng)還能增加新生兒的抵抗力及免疫力。

6 結(jié)語與展望

妊娠期感染SARS-COV-2 可對母兒的生命健康造成嚴(yán)重危脅，可能導(dǎo)致不良妊娠結(jié)局。除積極采取一般防護(hù)措施外，接種COVID-19 疫苗是一種安全、有效的措施，不僅可以降低SARS-COV-2 感染的風(fēng)險，并在一定程度上對胎兒提供了保護(hù)。盡管現(xiàn)有證據(jù)表明妊娠期接種COVID-19 疫苗是安全的，不會增加妊娠并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險，也不會對妊娠結(jié)局產(chǎn)生不良影響，但已發(fā)表的大多數(shù)研究是基于mRNA 疫苗的安全性，而我國COVID-19 疫苗的種類主要包括腺病毒載體疫苗、滅活疫苗和重組蛋白疫苗，加上SARS-COV-2 毒株不斷發(fā)生變異，且目前尚缺乏對兒童遠(yuǎn)期生長發(fā)育情況的研究數(shù)據(jù)，從而導(dǎo)致一些國家和地區(qū)的孕產(chǎn)婦仍在擔(dān)心COVID-19 疫苗的安全性及有效性，以至接種COVID-19 疫苗及其加強(qiáng)針在孕產(chǎn)婦中的覆蓋率仍然很低。因此，為了明確COVID-19 疫苗的安全性及保護(hù)作用，特別是孕產(chǎn)婦這類高危易感群體，未來仍需更多大樣本、多中心、長隨訪周期的研究繼續(xù)觀察COVID-19疫苗的有效性、保護(hù)作用程度及對兒童遠(yuǎn)期生長發(fā)育的影響。