妊娠期亞臨床甲狀腺功能減退癥與妊娠期高血壓疾病關(guān)系的研究進(jìn)展

胡敏慧，劉瑞霞，趙蓉，陰赪宏

妊娠期甲狀腺功能障礙是妊娠期重要的內(nèi)分泌性疾病，其中亞臨床甲狀腺功能減退癥（subclinical hypothyroidism，SCH）最常見，根據(jù)促甲狀腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）臨界值、種族、地域和碘攝入量不同，SCH 的患病率差異較大，為1.5%～42.9%[1]。我國以4.20 mIU/L 為TSH 的正常上限，調(diào)查10 個城市的甲狀腺疾病患病率，其中SCH的患病率為16.7%[2]。妊娠期SCH 是甲狀腺功能障礙的早期形式，定義為妊娠期TSH 水平升高，而游離甲狀腺素（free thyroxine，F(xiàn)T4）水平在正常參考范圍之內(nèi)[3]。妊娠期高血壓疾?。╤ypertensive disorders of pregnancy，HDP）影響全球6%～8%的孕婦，仍然是孕產(chǎn)婦和胎兒圍產(chǎn)期死亡的主要原因之一，HDP婦女在妊娠期間發(fā)生流產(chǎn)、早產(chǎn)、胎盤早剝和胎兒生長受限等產(chǎn)科并發(fā)癥的風(fēng)險較無HDP 的孕婦增加了1.4～2.2 倍，嚴(yán)重子癇前期患者發(fā)生各類產(chǎn)科并發(fā)癥的風(fēng)險更高，是目前產(chǎn)科醫(yī)生重點關(guān)注的疾病[4]。近年來有研究發(fā)現(xiàn)，妊娠期SCH 可能會增加孕婦HDP 的發(fā)病風(fēng)險[5]，但有些學(xué)者認(rèn)為SCH 與HDP 無關(guān)[6-7]。此外，左旋甲狀腺素（levothyroxine，L-T4）治療能否降低SCH 孕婦HDP 的發(fā)生風(fēng)險尚有爭議[8-9]。本文對相關(guān)研究進(jìn)行綜述，以期為臨床實踐提供參考。

1 SCH 影響心血管的機(jī)制

SCH 時升高的TSH 可通過作用于體內(nèi)TSH 受體誘發(fā)血管內(nèi)皮功能障礙，而內(nèi)皮功能障礙是許多心血管疾病的早期過程，如高血壓和動脈粥樣硬化。一方面，TSH 通過蛋白激酶B（protein kinase B，Akt）途徑增加內(nèi)皮型一氧化氮合酶（endothelial nitric oxide synthase，eNOS）表達(dá)，生理條件下，eNOS 通過合成一氧化氮（nitric oxide，NO）維持血管張力，但由于TSH 同時誘導(dǎo)eNOS 解耦聯(lián)，導(dǎo)致NO 濃度降低，超氧陰離子濃度升高，產(chǎn)生的過氧亞硝基陰離子（peroxynitrite anion，ONOO－）又可加劇氧化應(yīng)激反應(yīng)。內(nèi)皮NO 生理活性下降是血管內(nèi)皮功能障礙的主要指標(biāo)，不僅損傷內(nèi)皮依賴性血管舒縮功能，也可減弱壓力反射敏感性和心率變異性，研究表明NO 降低與子癇前期和其他HDP 的病理生理有關(guān)[10-11]。另一方面，循環(huán)中TSH 水平升高可能與微小RNA-126（microRNA-126，miR-126）表達(dá)下調(diào)有關(guān)。miR-126是一種內(nèi)皮特異性miRNA，具有抗炎和抗凋亡作用，通過靶向調(diào)節(jié)與Sprouty 蛋白相關(guān)的EVH1 同源結(jié)構(gòu)域1（Sprouty related EVH1 domain 1，SPRED1）和磷脂酰肌醇3 激酶調(diào)節(jié)亞基2（phosphatidylinositol 3-kinase regulatory subunit 2，PIK3R2），影響內(nèi)皮細(xì)胞的增殖和通透性。有研究顯示miR-126 與TSH、血脂水平呈負(fù)相關(guān)，與NO 呈正相關(guān)，表明miR-126也可能參與SCH 促進(jìn)內(nèi)皮功能障礙的過程[12]。Wang等[13]在SCH 小鼠模型中發(fā)現(xiàn)，TSH 升高會促進(jìn)長鏈非編碼RNA NEAT1 表達(dá)，誘導(dǎo)miR-126 水平下調(diào)，失調(diào)的NEAT1/miR-126 軸通過腫瘤壞死因子受體相關(guān)因子7（tumor necrosis factor receptor-associated factor7，TRAF7）/細(xì)胞FLICE 抑制蛋白（cellular FLICEinhibitory protein，C-FLIP）通路促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞異常增殖和凋亡。

自主神經(jīng)紊亂常發(fā)生于顯性甲狀腺功能障礙患者中，但目前有研究發(fā)現(xiàn)SCH 患者也同樣具有自主神經(jīng)功能障礙，TSH 可以作為一種神經(jīng)遞質(zhì)，刺激中樞神經(jīng)系統(tǒng)的交感輸出，在基線條件下，SCH 患者的副交感神經(jīng)活動明顯降低，而交感神經(jīng)活性增強(qiáng)，TSH 水平與心率變異性呈負(fù)相關(guān)，尤其當(dāng)SCH 合并甲狀腺過氧化物酶抗體（thyroid peroxidase antibody，TPOAb）陽性時，SCH 患者體內(nèi)的這種自主神經(jīng)改變更為顯著[14-15]。正常情況下，動脈壓力感受器通過改變交感神經(jīng)和迷走神經(jīng)活動應(yīng)對各種刺激下的血壓調(diào)節(jié)，但由于SCH 患者體內(nèi)存在交感迷走神經(jīng)失衡，壓力感受器反射敏感性降低，導(dǎo)致血壓調(diào)節(jié)能力下降[16]。因此，錯亂的心率變異性和交感迷走神經(jīng)失衡使SCH 患者較正常人群更容易發(fā)生心血管疾病。

2 HDP 的診斷標(biāo)準(zhǔn)

HDP 是指妊娠與血壓升高并存的一組疾病，包括妊娠期高血壓、子癇前期、妊娠合并慢性高血壓以及慢性高血壓并發(fā)子癇前期。目前，臨床上使用的HDP 診斷標(biāo)準(zhǔn)主要參考的是2021 年國際妊娠高血壓研究學(xué)會（International Society for the Study of Hypertension in Pregnancy，ISSHP）標(biāo)準(zhǔn)[17]和2020 年美國婦產(chǎn)科醫(yī)師學(xué)會（American College of Obstetricians and Gynecologists，ACOG）標(biāo)準(zhǔn)[18]。ISSHP 標(biāo)準(zhǔn)中妊娠期高血壓指在妊娠≥20 周時新出現(xiàn)的高血壓，且無蛋白尿或其他子癇前期表現(xiàn)。子癇前期指妊娠期高血壓患者出現(xiàn)下述任一不良情況：①蛋白尿；②神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥（精神狀態(tài)改變、失明、中風(fēng)、陣攣、嚴(yán)重頭痛或持續(xù)視覺黑斑）；③肺水腫；④血液系統(tǒng)并發(fā)癥（如血小板計數(shù)＜150 000/μL、彌散性血管內(nèi)凝血或溶血）；⑤急性腎損傷（如肌酐≥90 μmol/L 或1 mg/dL）；⑥肝臟受累（轉(zhuǎn)氨酶升高，如丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶或天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶＞40 IU/L）伴或不伴右上象限或上腹部疼痛；⑦子宮胎盤功能障礙（如胎盤早剝、血管生成失衡、胎兒生長受限、臍動脈多普勒波形分析異?；蛱ニ缹m內(nèi)）。妊娠合并慢性高血壓指孕婦在妊娠前或妊娠20 周前便已出現(xiàn)高血壓。慢性高血壓并發(fā)子癇前期指患有慢性高血壓的婦女出現(xiàn)子癇前期的表現(xiàn)，如蛋白尿，或以上所述其他母體器官功能障礙，或子宮胎盤功能障礙的證據(jù)。2020 年ACOG 標(biāo)準(zhǔn)中HDP 各分類的診斷標(biāo)準(zhǔn)與ISSHP 標(biāo)準(zhǔn)基本相似，但ACOG 標(biāo)準(zhǔn)中關(guān)于子癇前期的診斷中未考慮子宮內(nèi)胎兒生長受限的情況，而且母體器官功能障礙（如血小板減少癥、肝功能障礙和腎功能不全）的定義相較于ISSHP 標(biāo)準(zhǔn)更加嚴(yán)格：血小板減少癥為血小板計數(shù)＜100×109/L；肝功能受損為血中轉(zhuǎn)氨酶濃度升高至正常濃度的2 倍；腎功能不全指血清肌酐濃度＞1.1 mg/dL 或在無其他腎臟疾病的情況下血清肌酐濃度翻倍。

3 妊娠期SCH 對HDP 的影響

近年來，多項研究探討妊娠期SCH 與HDP 的關(guān)系，但研究結(jié)果不一致。Chen 等[5]的一項單中心隊列研究共納入8 012 例孕婦，采用電化學(xué)發(fā)光免疫法測定妊娠期血清TSH 水平（甲狀腺功能評估基于當(dāng)?shù)靥禺愋詤⒖贾担喝焉镌缙赥SH 0.09～3.47 mIU/L，F(xiàn)T46.00～12.25 ng/L；妊娠中期TSH 0.20～3.81 mIU/L，F(xiàn)T44.30～9.74 ng/L；妊娠晚期TSH 0.67～4.99 mIU/L，F(xiàn)T44.56～8.50 ng/L），共371 例SCH 孕婦，7 641 例甲狀腺功能正常孕婦，在未考慮體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）和TPOAb 的情況下發(fā)現(xiàn)，與甲狀腺功能正常女性相比，SCH 患者發(fā)生HDP 的風(fēng)險顯著升高。同樣，近年一項Meta 分析篩選了所有評估妊娠期SCH 與HDP 關(guān)系的研究，共22 項研究108 831例孕婦，發(fā)現(xiàn)與甲狀腺功能正常的孕婦相比，SCH 孕婦患HDP 的風(fēng)險增加1.54 倍[19]。值得注意的是，該Meta 分析納入的研究大多未描述甲狀腺自身抗體的狀態(tài)。甲狀腺自身抗體主要包括TPOAb 和甲狀腺球蛋白抗體（thyroglobulin antibody，TGAb），TPOAb篩查甲狀腺自身免疫的敏感度優(yōu)于TGAb，因此臨床上多用TPOAb 反映甲狀腺的自身免疫情況。Korevaar 等[20]發(fā)現(xiàn)妊娠期TPOAb 陰性女性的人絨毛膜促性腺激素（human chorionic gonadotropin，hCG）水平與FT4呈正相關(guān)，而TPOAb 陽性女性的hCG 水平與FT4或TSH 無關(guān)，因此甲狀腺自身抗體的存在可能會減弱妊娠期甲狀腺對hCG 的反應(yīng)，從而影響TSH 的臨界值，所以在研究中忽略TPOAb 可能會低估妊娠期SCH 對HDP 的真實影響。Magri 等[21]納入2 135 例TPOAb 陰性的單胎妊娠女性，發(fā)現(xiàn)與妊娠期甲狀腺功能正常的女性相比，妊娠期SCH（TSH 4～10 mIU/L）女性發(fā)生子癇前期的風(fēng)險增加3 倍以上。

此外，妊娠期血清TSH 的升高水平可能與HDP的嚴(yán)重程度有關(guān)。2011 年美國甲狀腺協(xié)會（American Thyroid Association，ATA）制定的妊娠期及產(chǎn)后甲狀腺疾病診斷和管理指南中建議應(yīng)根據(jù)當(dāng)?shù)厝丝跀?shù)據(jù)制定妊娠期TSH 的上限，TSH 如果沒有本地參考范圍，妊娠早期TSH 參考值的上限為2.5 mIU/L，2017年ATA 指南將此上限調(diào)整為4 mIU/L[22-23]。為研究妊娠期TSH 升高水平對HDP 嚴(yán)重程度的影響，Li 等[24]分別比較了2011 年和2017 年ATA 指南診斷的SCH 對TPOAb 陰性孕婦妊娠期不良圍產(chǎn)結(jié)局的影響，該研究共納入1 556 例TPOAb 陰性孕婦，調(diào)整各種混雜因素發(fā)現(xiàn)，用2 個ATA 指南分別診斷為SCH 的孕婦在妊娠期發(fā)生妊娠期高血壓和子癇前期的風(fēng)險均顯著高于甲狀腺功能正常的孕婦，同時2017 年ATA 指南診斷的SCH 孕婦子癇前期（而非妊娠期高血壓）的發(fā)生率明顯高于2011 年ATA 指南診斷的SCH 孕婦。此外，該團(tuán)隊還發(fā)現(xiàn)當(dāng)孕婦在妊娠早期和妊娠中期被診斷為SCH 時，相較于甲狀腺功能正常的孕婦，其在妊娠期患HDP 的風(fēng)險顯著增加，而在妊娠前和妊娠晚期接受甲狀腺功能測試的婦女中，未觀察到SCH 對孕產(chǎn)婦HDP 發(fā)病的不利影響，這表明妊娠早期和妊娠中期被診斷為SCH的孕婦在妊娠期患HDP 的可能性更大。

但也有研究認(rèn)為妊娠期SCH 與HDP 無關(guān)。我國一項納入2 378 例TPOAb 陰性孕婦的研究用妊娠13+6周前采集的空腹靜脈血進(jìn)行甲狀腺功能檢測，分別根據(jù)2011 年和2017 年ATA 指南標(biāo)準(zhǔn)診斷SCH，在調(diào)整碘的攝入量、年齡等混雜因素后，沒有發(fā)現(xiàn)妊娠期SCH 會增加妊娠期高血壓發(fā)病率的證據(jù)[6]。同樣，Lee 等[25]的研究檢測了8 413 例孕婦妊娠期血清TSH 水平，并對其進(jìn)行隨訪，結(jié)果發(fā)現(xiàn)妊娠期TSH 水平＞4 mIU/L 與妊娠期高血壓和子癇前期的發(fā)病風(fēng)險無關(guān)，該研究使用2011 年ATA 指南建議的血清TSH 水平臨界值進(jìn)行二次分析后結(jié)果無改變，但這項研究為回顧性研究，可能存在潛在的選擇性偏倚。

妊娠期TSH 水平除受種族和地域差異的影響外，還會受到甲狀腺自身抗體存在與否和TSH 檢測方法的影響，而且妊娠早、中、晚期的TSH 參考值不同，這些因素的存在可能是造成目前研究結(jié)果存在爭議的原因。此外，由于超重和肥胖女性的血清TSH水平會升高，這類孕婦在SCH 診斷過程中可能被誤診，因此未考慮BMI 的研究結(jié)果可能會受到影響[26-27]。關(guān)于妊娠期SCH 對HDP 影響的研究設(shè)計中應(yīng)考慮到這些因素，未來需要大樣本量的隊列研究來進(jìn)一步探究妊娠期SCH 與HDP 的關(guān)系。

4 L-T4 治療妊娠期SCH 對HDP 的影響

2017 年ATA 指南和2021 年歐洲甲狀腺協(xié)會（European Thyroid Association，ETA）發(fā)布的《圍輔助生殖技術(shù)期的甲狀腺疾病管理指南》指出，沒有足夠的證據(jù)能最終確定L-T4治療是否能降低流產(chǎn)等不良妊娠結(jié)局的風(fēng)險，但是建議妊娠前或妊娠期發(fā)生SCH 的患者使用L-T4治療，特別是合并TPOAb 陽性者[22,28]。目前L-T4治療妊娠期SCH 對HDP 發(fā)生的影響仍缺乏足夠的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

有研究納入3 562 例孕婦，采集其妊娠早期血清，隨訪后發(fā)現(xiàn)妊娠期TPOAb 陽性與妊娠期高血壓和子癇前期的發(fā)生無相關(guān)性，SCH 孕婦（120 例，TSH＞4.08 mIU/L）接受L-T4治療后也不會降低HDP 的發(fā)生率；此外，TSH 輕度升高（146 例，2.50 mIU/L＜TSH≤4.08 mIU/L）的孕婦進(jìn)行L-T4治療后，反而會增加妊娠期糖尿病的發(fā)生風(fēng)險，這意味著過度治療可能會對孕婦產(chǎn)生不利影響[29]。Lemieux等[30]研究納入9 869 例妊娠前因甲狀腺功能減退等原因接受L-T4治療的孕婦，妊娠期TSH 正常參考范圍定義為0.10～4.00 mIU/L，當(dāng)妊娠期任何時間至少一次TSH＜0.10 mIU/L 者為過度治療組，TSH≥10.00 mIU/L 者為治療不足組，整個妊娠期TSH 水平為0.10～4.00 mIU/L 者為對照組，調(diào)整混雜因素后發(fā)現(xiàn)，過度治療組和治療不足組子癇前期、妊娠期高血壓的發(fā)生率與對照組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但過度治療會增加早產(chǎn)風(fēng)險。一項研究根據(jù)妊娠期SCH 孕婦（TSH＞4.00 mIU/L，TPOAb 和TGAb 陰性）妊娠早期是否接受L-T4治療分為L-T4組和非L-T4組，未發(fā)現(xiàn)2 組在HDP 發(fā)生率方面存在差異[31]。同樣，一項Meta 分析納入了22 項研究，包括9 項隨機(jī)對照試驗和13 項隊列研究，這些研究中有關(guān)SCH 的診斷都是基于2017 年ATA 指南的診斷標(biāo)準(zhǔn)，排除具有高風(fēng)險偏倚的研究，沒有發(fā)現(xiàn)L-T4組和非L-T4組在妊娠期高血壓或子癇前期的發(fā)生風(fēng)險方面存在差異，試驗序貫分析顯示累計Z 曲線沒有越過試驗序貫檢測界值，說明目前得出的結(jié)論證據(jù)不足[32]。因此，未來還需要更多高質(zhì)量的研究來探究妊娠期SCH 行L-T4治療與HDP 發(fā)生的關(guān)系。

然而Dash 等[9]對1 058 例妊娠早期婦女進(jìn)行甲狀腺功能篩查并進(jìn)行隨訪，其中SCH 孕婦（54 例，TSH 4.0～10.0 mIU/L）在妊娠9 周進(jìn)行L-T4治療，77.8%的SCH 孕婦（42 例）在妊娠21 周時TSH 恢復(fù)正常水平，該研究發(fā)現(xiàn)SCH 治療組和甲狀腺功能正常組妊娠期高血壓的發(fā)生風(fēng)險差異無統(tǒng)計學(xué)意義，且SCH 治療組無胎盤早剝和子癇前期發(fā)生，提示對SCH 孕婦進(jìn)行早期L-T4治療可能會降低妊娠期SCH 對妊娠結(jié)局的不利影響，但該研究沒有將未經(jīng)治療的SCH 女性作為對照組。董麗濤[33]的研究將妊娠期SCH 孕婦（TSH＞4.8 mIU/L）按照計算機(jī)分組法分為對照組和觀察組，對照組進(jìn)行常規(guī)治療，觀察組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上增加L-T4治療，發(fā)現(xiàn)觀察組HDP發(fā)生率低于對照組（9.37%vs.32.25%，P＜0.05）。

目前關(guān)于妊娠期SCH 進(jìn)行L-T4治療對HDP 影響的研究有限，SCH 孕婦進(jìn)行L-T4起始干預(yù)的時間不一致，可能也是造成研究結(jié)果不一的原因之一。此外，對TSH 升高孕婦進(jìn)行L-T4治療不僅會增加經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，還可能與妊娠期糖尿病等其他妊娠并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險增加有關(guān)，因此需要更多臨床研究為妊娠期TSH 升高孕婦應(yīng)用L-T4的利弊提供證據(jù)，最大限度地提高治療效果，減少潛在的不良反應(yīng)。

5 結(jié)語

目前關(guān)于妊娠期SCH 與HDP 的關(guān)系及是否應(yīng)對SCH 孕婦進(jìn)行L-T4治療尚未達(dá)成共識，這也引起了內(nèi)分泌學(xué)家和婦產(chǎn)科醫(yī)生越來越多的關(guān)注。因此未來需要大規(guī)模人群的臨床研究評估甲狀腺功能障礙和自身免疫狀態(tài)對HDP 的聯(lián)合影響，及更多的隨機(jī)對照試驗來明確L-T4治療在減少不良妊娠結(jié)局方面的益處，為臨床預(yù)防治療提供更多的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。