圍孕產(chǎn)期甲狀腺疾病相關(guān)診療指南的解讀

覃苑，李冰川

我國育齡期婦女甲狀腺功能異常的患病率為17.2%[1]，甲狀腺疾病是僅次于糖尿病的妊娠期第二常見內(nèi)分泌疾病。甲狀腺疾病在孕產(chǎn)婦中的患病率較高，可能對母體和胎兒造成不可逆的影響。圍孕產(chǎn)期常見的甲狀腺疾病主要包括：臨床及亞臨床甲狀腺功能減退癥（hypothyroidism）、臨床及亞臨床甲狀腺功能亢進癥、甲狀腺自身抗體陽性、甲狀腺結(jié)節(jié)和甲狀腺癌。另外妊娠期特有的甲狀腺疾病包括：妊娠期單純低甲狀腺素血癥（isolated hypothyroxinemia）、妊娠期一過性甲狀腺毒癥（gestational transient thyrotoxicosis，GTT）和產(chǎn)后甲狀腺炎。這些疾病對妊娠過程[包括輔助生殖技術(shù)（assisted reproductive technology，ART）]存在不同程度的影響，是內(nèi)分泌學界和圍產(chǎn)醫(yī)學界共同的研究熱點，相關(guān)的診治管理指南也不斷地發(fā)布與更新。本文主要通過對中國、美國、歐洲相關(guān)專業(yè)協(xié)會發(fā)布的最新指南進行對比分析和總結(jié)，結(jié)合圍孕產(chǎn)期甲狀腺疾病的研究現(xiàn)狀解讀各指南的診治要點，以期指導臨床實踐。

1 妊娠早期促甲狀腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）正常參考值范圍的變化

妊娠早期在雌激素的刺激下，甲狀腺素結(jié)合球蛋白（thyroxine binding globulin，TBG）合成增加，循環(huán)半衰期延長，TBG 濃度的增加會影響免疫檢測法測定的游離甲狀腺素（free thyroxine，F(xiàn)T4）結(jié)果。胎盤分泌的人絨毛膜促性腺激素（human chorionic gonadotropin，hCG）的α 亞單位與TSH 相似，對TSH受體有刺激作用，促進FT4分泌，負反饋抑制TSH 釋放，導致GTT。美國甲狀腺協(xié)會（American Thyroid Association，ATA）提出在妊娠早期建立較低的TSH參考范圍上限。鑒于甲狀腺生理上在妊娠期所特有的變化，2.5 mIU/L 曾被視為妊娠早期TSH 參考范圍上限[2]，但后續(xù)的研究表明這可能導致過度診斷[3]，最好的方法是各地區(qū)建立試劑和妊娠期特異性甲狀腺功能指標的參考范圍。2017 年ATA 發(fā)布的《妊娠期和產(chǎn)后甲狀腺疾病診斷和管理指南》[4]（以下簡稱ATA 指南）推薦妊娠早期TSH 上限的截斷值為4.0 mIU/L。國內(nèi)一項基于11 項研究、涵蓋13 046 例妊娠女性的Meta 分析顯示妊娠早期TSH 上限較普通人群下降約22%[5]，據(jù)此計算所得數(shù)值非常接近4.0 mIU/L，故我國2019 年更新的第2 版《妊娠和產(chǎn)后甲狀腺疾病診治指南》[6]（以下簡稱中國指南）指出4.0 mIU/L 也可以作為中國婦女妊娠早期TSH 上限的截斷值。若在實際工作中無法得到當?shù)厝焉锲诤停ɑ颍┰噭┖刑禺愋訲SH 參考范圍，上述指南修訂的TSH上限的截斷值為臨床醫(yī)生評估妊娠早期甲狀腺功能狀態(tài)提供了參考依據(jù)。

2 圍孕產(chǎn)期甲狀腺相關(guān)疾病

2.1 妊娠期甲狀腺功能減退癥我國妊娠期臨床甲狀腺功能減退癥患病率為1.28%[1]。臨床甲狀腺功能減退癥會增加不良妊娠結(jié)局的發(fā)生風險，包括妊娠期高血壓、流產(chǎn)、死產(chǎn)和早產(chǎn)等[7]，還可能導致低出生體質(zhì)量兒，損傷胎兒神經(jīng)系統(tǒng)，危害后代智力發(fā)育[8-9]。中國指南推薦妊娠前已接受左旋甲狀腺素（levothyroxine，L-T4）治療的臨床甲狀腺功能減退癥患者，備孕期TSH 控制在正常參考范圍下限至2.5mIU/L，確認妊娠后L-T4劑量需增加20%～30%。對于L-T4的治療劑量，2020 年美國婦產(chǎn)科醫(yī)師學會（American College of Obstetricians and Gynecologists，ACOG）發(fā)布的《妊娠期甲狀腺疾病》[10]（以下簡稱ACOG 指南）給出了不同的計算方法，但在治療劑量上相似（確認妊娠后L-T4劑量需增加25%）。2011 年ATA 首次提出，妊娠期臨床甲狀腺功能減退癥的TSH 治療目標，需按照妊娠期的不同分層控制[2]，妊娠早、中、晚期TSH 控制目標分別為0.1～2.5 mIU/L、0.2～3.0 mIU/L和0.3～3.0 mIU/L?，F(xiàn)中美指南[6，10]均更新了指導建議，如無法獲得妊娠期特異性參考范圍，妊娠全程孕婦TSH 控制在2.5 mIU/L 以下。中國指南推薦在妊娠前半期每2～4 周監(jiān)測1 次甲狀腺功能，ACOG 指南推薦每4～6 周監(jiān)測1 次；妊娠后半期2 個指南都推薦每4～6 周監(jiān)測1 次甲狀腺功能。

妊娠期亞臨床甲狀腺功能減退癥對不良妊娠結(jié)局的影響存在一定的爭議[11]，ATA 和ACOG 指南均不推薦對妊娠期亞臨床甲狀腺功能減退癥進行常規(guī)治療。但另有部分研究表明甲狀腺自身抗體（thyroid autoantibody）陽性的妊娠期亞臨床甲狀腺功能減退癥患者發(fā)生流產(chǎn)的風險較甲狀腺自身抗體陰性者增加[12]?？紤]亞臨床甲狀腺功能減退癥（患病率14.28%）和甲狀腺自身抗體陽性在中國育齡期婦女中普遍存在[1]，我國對此治療相對積極，并根據(jù)TSH 水平、甲狀腺自身抗體是否陽性進一步分層，細化治療策略[6]。孕產(chǎn)期亞臨床甲狀腺功能減退癥可能影響后代智力和運動發(fā)育，L-T4治療能否改善后代認知功能尚存爭議[13-14]，臨床醫(yī)生應(yīng)向患者進行告知，結(jié)合孕婦的具體情況及治療意愿選擇合適的治療方案。

2.2 妊娠期單純低甲狀腺素血癥妊娠期婦女FT4水平低于參考范圍下限、TSH 水平正常且甲狀腺自身抗體陰性的甲狀腺功能異常稱為單純低甲狀腺素血癥。截至目前，導致單純低甲狀腺素血癥的相關(guān)發(fā)病機制尚未清楚，與不良妊娠結(jié)局、后代智力發(fā)育低下有關(guān)的證據(jù)仍顯不足，各國指南對單純低甲狀腺素血癥的提及也較少，主張是尋找病因（如碘缺乏、碘過量、鐵缺乏等[15-16]）和對因治療。在臨床工作中筆者認為，若當?shù)責o條件評估鐵、碘的營養(yǎng)狀態(tài)，或已排除上述微量元素的營養(yǎng)失衡，臨床醫(yī)生應(yīng)告知患者L-T4干預(yù)的爭議，結(jié)合孕婦的甲狀腺功能指標及治療意愿審慎治療。

2.3 妊娠期甲狀腺自身抗體陽性甲狀腺自身免疫（thyroid autoimmunity，TAI）與流產(chǎn)、早產(chǎn)、妊娠期高血壓、妊娠期糖尿病及新生兒低出生體質(zhì)量等有關(guān)[17-18]，但至今妊娠期TAI 干預(yù)治療的相關(guān)研究甚少，且TAI 是否影響后代智力尚存爭議[19]，故ATA和ACOG 指南均不推薦對妊娠婦女進行甲狀腺自身抗體的常規(guī)檢測。我國育齡期婦女中甲狀腺過氧化物酶抗體（thyroid peroxidase antibody，TPOAb）陽性率和甲狀腺球蛋白抗體（thyroglobulin antibody，TgAb）陽性率分別為13.53%和14.55%[1]，基于此國情，中國指南強調(diào)了對妊娠前和妊娠早期婦女進行TPOAb篩查[20]。筆者認為當TSH＞2.5 mIU/L 且TPOAb 陰性時，若完善TgAb 檢測，有條件者進一步檢測促甲狀腺激素受體抗體（thyrotropin receptor antibody，TRAb），可更全面地評估育齡期婦女是否存在TAI。既往學界對妊娠期TAI 是否給予干預(yù)治療，持不主張也不反對的態(tài)度，但鑒于TAI 是不良妊娠結(jié)局的危險因素，中國指南認為對于有不明原因流產(chǎn)史的TAI 患者，當TSH＞2.5 mIU/L 且低于妊娠期特異性參考范圍上限時，妊娠期給予小劑量L-T4治療可能存在獲益。關(guān)于妊娠期TAI 是否給予L-T4治療，中美兩國指南存在差異，但均不推薦補硒治療。

2.4 妊娠期甲狀腺毒癥妊娠期甲狀腺毒癥患病率約1%，其病因主要有Graves ?。℅raves disease）和GTT，分別占妊娠期甲狀腺毒癥的85%和10%[21]。GTT 與高水平的hCG 刺激甲狀腺激素產(chǎn)生有關(guān)，ACOG 指南不推薦妊娠劇吐、但無明顯甲狀腺毒癥表現(xiàn)的婦女常規(guī)檢測甲狀腺功能。GTT 主要以對癥支持治療為主，與Graves 病相鑒別才是關(guān)鍵，目前兩者的鑒別診斷缺乏金標準，最常見的方法是通過既往病史、臨床表現(xiàn)結(jié)合甲狀腺自身抗體、hCG 和甲狀腺超聲等[22]進行鑒別。亞臨床甲狀腺功能亢進癥不影響妊娠結(jié)局[23]，考慮抗甲狀腺藥物有導致胎兒出生缺陷的風險[24]，ATA 指南不推薦在妊娠期治療，中國指南對此未進行推薦。目前眾多的研究已表明Graves 病控制不良會影響妊娠結(jié)局[25-26]，Graves 病婦女在圍產(chǎn)期的治療策略需考慮母嬰安全，中美指南均對此提供了參考推薦，總體相似但存在細微的差異，且各有特色。①妊娠中晚期需要抗甲狀腺藥物治療者，中國指南沒有明確推薦應(yīng)繼續(xù)使用丙基硫氧嘧啶（propylthiouracil，PTU）或轉(zhuǎn)換為甲巰咪唑（methimazole，MMI）。而ATA 和ACOG 指南認為藥物轉(zhuǎn)換可能會導致甲狀腺功能波動，不建議換藥。Liu 等[24]的薈萃分析顯示，與單獨使用PTU 相比，妊娠期PTU 和MMI 切換并沒有降低胎兒出生缺陷的發(fā)生風險（P=0.061）。②總體上，Graves 病婦女在每次哺乳后服用低、中劑量的抗甲狀腺藥物對母乳喂養(yǎng)兒是安全的，ATA 指南推薦PTU 最大劑量（450 mg/d）與中國指南（300 mg/d）略有不同。一般認為哺乳期禁用碘-131（131I），因診斷需要使用放射性藥物檢測時，ATA 指南給出了更為詳細的指導。使用123I檢查后，吸棄乳汁3～4 d 再恢復(fù)哺乳。使用高锝酸鹽檢查當天也需丟棄母乳。③妊娠期甲狀腺危象（thyroid crisis）雖罕見但兇險萬分，可危及母嬰生命[27]，中國指南未對其治療進行詳細闡述。而ACOG指南給出了診治的詳細推薦，并提出高度懷疑甲狀腺危象的妊娠期婦女，在未獲得甲狀腺功能結(jié)果前，不建議終止治療。同時ACOG 還指出，經(jīng)過積極的治療，胎兒狀態(tài)可隨著母體危象的改善而穩(wěn)定，盡量避免在甲狀腺危象狀態(tài)下分娩。此外，鑒于抗甲狀腺藥物潛在的致畸作用，中美指南均推薦正在接受抗甲狀腺藥物治療的妊娠早期婦女，若評估病情控制平穩(wěn)，盡量在致畸窗口期（妊娠6～10 周）之前停藥，但對于確認妊娠時已超過10 周者，停藥是否還有意義尚無較多證據(jù)支持。

2.5 妊娠期甲狀腺結(jié)節(jié)和甲狀腺癌妊娠婦女甲狀腺結(jié)節(jié)的患病率為3%～21%[20]，而妊娠期甲狀腺癌的總體發(fā)病率約為14.4/10 萬[28]，是妊娠期第二常見的惡性腫瘤。妊娠相關(guān)激素的刺激與甲狀腺癌發(fā)生風險是否相關(guān)，目前仍不清楚[29]。一項基于北歐人群的研究發(fā)現(xiàn)，圍孕產(chǎn)期一些因素（如初孕高齡、吸煙、甲狀腺腫、良性腫瘤及妊娠劇吐）的暴露可能增加甲狀腺癌的發(fā)生風險[30]。妊娠期發(fā)現(xiàn)甲狀腺結(jié)節(jié)可能會導致孕婦焦慮，甲狀腺結(jié)節(jié)細針穿刺活檢是一項安全的診斷方法；若TSH 下降或影像學檢查提示良性結(jié)節(jié)者，穿刺活檢可考慮推遲至產(chǎn)后進行[6，10]。從理論上講，妊娠相關(guān)激素的刺激可能會改變甲狀腺結(jié)節(jié)的基因表達，并改變基于RNA 表達的分子檢測的診斷性能，ATA 指南不推薦用分子檢測評估妊娠期細胞學上不確定的結(jié)節(jié)。目前相關(guān)學界對妊娠期甲狀腺癌的治療原則相似，有分化型甲狀腺癌（differentiated thyroid cancer，DTC）治療史的婦女根據(jù)妊娠前動態(tài)風險分層，評估其妊娠期是否需要定期行超聲和甲狀腺球蛋白監(jiān)測?？紤]到甲狀腺切除術(shù)后產(chǎn)婦存在甲狀腺功能減退和（或）甲狀旁腺功能減退的風險，中國指南細化了超聲監(jiān)測頻率和推遲手術(shù)的適應(yīng)證：妊娠早期發(fā)現(xiàn)的DTC 應(yīng)每3 個月復(fù)查1 次超聲，監(jiān)測腫瘤的增長速度；如果妊娠中期結(jié)節(jié)仍然保持穩(wěn)定，或在妊娠后期發(fā)現(xiàn)的結(jié)節(jié)，手術(shù)或許可以推遲到產(chǎn)后，妊娠期間繼續(xù)給予L-T4治療，控制TSH 在0.3～2.0 mIU/L。妊娠期新診斷的甲狀腺未分化癌和甲狀腺髓樣癌，延遲治療可能會對妊娠產(chǎn)生不利影響，強烈考慮手術(shù)。妊娠期禁行放射性碘（radioactive iodine，RAI）治療甲狀腺癌，但ATA 指南提出，妊娠12 周之前胎兒甲狀腺攝碘功能尚未健全[31]，如果在妊娠12 周之前無意中進行了RAI 治療，但胎兒甲狀腺未發(fā)現(xiàn)損傷，可考慮繼續(xù)妊娠。van Velsen 等[32]報道了RAI 治療甲狀腺癌對卵巢儲備的潛在負面影響，隨后2021 年歐洲甲狀腺協(xié)會（European Thyroid Association，ETA）發(fā)布了《圍ART期的甲狀腺疾病管理指南》[33]（以下簡稱ETA 指南），該指南不建議因備孕推遲RAI 治療甲狀腺癌，但是女性患者（尤其是年齡＞35 歲）應(yīng)被告知RAI 對活產(chǎn)率的影響。若RAI 擬累計治療劑量過大，建議治療前采集卵子，為行ART 做準備。

2.6 產(chǎn)后甲狀腺炎我國產(chǎn)后甲狀腺炎患病率為1.1%～16.7%，通常在產(chǎn)后1 年內(nèi)發(fā)病，多見于TAI婦女或有自身免疫性疾病史或家族史的婦女[20]。目前研究認為產(chǎn)后甲狀腺炎是妊娠引起免疫耐受結(jié)束后，潛在的自身免疫反彈導致的破壞性甲狀腺炎。臨床上典型病例會經(jīng)歷甲狀腺毒癥期、甲狀腺功能減退期和恢復(fù)期，鑒別產(chǎn)后甲狀腺炎的甲狀腺毒癥期與產(chǎn)后新發(fā)或復(fù)發(fā)的Graves 病尤為關(guān)鍵，哺乳期盡量避免具有放射性的檢測手段，TPOAb 滴度在產(chǎn)后甲狀腺炎和Graves 病中均可升高，相比之下TRAb檢測更具特異性[34]。很多研究發(fā)現(xiàn)TAI 與產(chǎn)后抑郁癥發(fā)病風險有關(guān)，但產(chǎn)后甲狀腺炎與產(chǎn)后抑郁癥的關(guān)系目前結(jié)論不一[35]。10%～20%的產(chǎn)后甲狀腺炎患者發(fā)展為永久性甲狀腺功能減退癥，新近指南均建議在診斷產(chǎn)后抑郁癥前，應(yīng)篩查TSH 以排除是否存在甲狀腺功能異常所致的情緒障礙[4，6，10]。

3 甲狀腺疾病和ART

甲狀腺功能障礙或TAI 可能導致月經(jīng)紊亂和生育力低下[33，36]，ART 可能是一種解決方案。在ART 治療之前，行控制性卵巢刺激（controlled ovarian stimulation，COS）可誘導雌二醇快速或超生理性升高，進而導致TSH 升高[37]，目前國內(nèi)外指南均推薦臨床及亞臨床甲狀腺功能減退癥的不孕者，在接受ART 過程中調(diào)節(jié)L-T4治療劑量，以維持TSH＜2.5 mIU/L[4，6，33]。然而對于TAI 的不孕者，L-T4治療改善ART 結(jié)局（如卵母細胞數(shù)、胚胎質(zhì)量、受精率及妊娠率）的證據(jù)較少[38]。此類人群在接受ART 時是否進行L-T4干預(yù)一度成為關(guān)注的話題。TAI 婦女由于甲狀腺功能儲備潛在受損，COS 可能誘發(fā)甲狀腺功能減退。另一項研究發(fā)現(xiàn)，TSH＞2.5 mIU/L 的TAI 婦女補充L-T4后，其抗苗勒管激素水平升高[39]。目前為止，國內(nèi)外指南基本達成一致共識，對于接受ART的TAI 婦女，可以考慮給予L-T4個性化治療，以優(yōu)化卵巢儲備功能及胚胎發(fā)育。此外，TAI 還可能影響不同ART 的結(jié)局，一項薈萃分析顯示卵細胞質(zhì)內(nèi)單精子注射（intracytoplasmic sperm injection，ICSI）技術(shù)有可能克服甲狀腺自身抗體對胚胎形成的阻礙作用[40]，ETA 指南建議TAI 婦女在進行ART 時首選ICSI作為受精方式。

4 結(jié)語與展望

圍孕產(chǎn)期甲狀腺疾病對臨床醫(yī)生和母親都提出了特殊的挑戰(zhàn)，在過去的一個世紀里，隨著循征醫(yī)學證據(jù)的逐漸增多，人們對此疾病的認知不斷深入。TSH 上限的變動是近年來國內(nèi)外學界對妊娠早期甲狀腺功能正常參考值范圍認識的推進，更好地幫助臨床醫(yī)生規(guī)范診治。目前國內(nèi)外指南對于妊娠期DTC 的治療更關(guān)注母嬰的共同獲益，手術(shù)時機的把握需謹慎衡量利弊。對于接受ART 的TAI 婦女，受精方式的選擇也提供了指導建議。甲狀腺激素和抗體水平的變化能否成為產(chǎn)后抑郁癥發(fā)生的預(yù)測因素尚未明確，妊娠期的亞臨床甲狀腺功能減退癥、單純低甲狀腺素血癥和TAI 給予L-T4治療是否獲益，仍需更多前瞻性的研究來證實。圍孕產(chǎn)期甲狀腺疾病涉及多學科，在做出管理決策時需重視個體化的診治，亟待更多的醫(yī)學研究證據(jù)，進一步優(yōu)化母嬰健康。