免疫球蛋白A血管炎病因及發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展

熱愛拉·加那提 劉細(xì)細(xì) 綜述 朱學(xué)軍 審校

（1.南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院/南京中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，江蘇南京 210029；2.南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院血液科，江蘇南京 210029）

免疫球蛋白A 血管炎（immunoglobulin A vasculitis, IgAV），又稱過敏性紫癜，多發(fā)生在細(xì)菌或病毒感染之后，是一種由免疫復(fù)合物沉積引起的小血管炎，通常會(huì)累及皮膚、胃腸道、關(guān)節(jié)和腎臟［1］。IgAV 多發(fā)于兒童，發(fā)病率約為20.4%［2］，男性患病率是女性的近兩倍。隨著研究的不斷深入，近年來人類對IgAV 的病因有了新的認(rèn)識(shí)，如新型冠狀病毒（severe acute respiratory syndrome coronavirus 2, SARS-CoV-2）［3］、肺球孢子菌［4］等感染因素，以及SARS-CoV-2 疫苗［5］、人乳頭瘤（human papilloma virus, HPV）疫苗［6］、其他生物制劑［7］等非感染因素可能與IgAV的發(fā)病有關(guān)。

研究表明，半乳糖缺陷型IgA1 （galactosedeficient IgA1, Gd-IgA1）及含Gd-IgA1 的免疫復(fù)合物在IgAV 發(fā)病機(jī)制中起重要作用［8］。除此之外，抗內(nèi)皮細(xì)胞抗體（anti-endothelial cell antibody,AECA）和IgA1 的結(jié)合物（IgA1-AECA）及T 細(xì)胞免疫與IgAV 也存在一定相關(guān)性［9］。隨著基因測序技術(shù)的發(fā)展，遺傳易感者對各種誘發(fā)因素所進(jìn)行的免疫應(yīng)答及表觀遺傳學(xué)也成為了IgAV 發(fā)病機(jī)制研究方向［9］。

本文將綜述IgAV 病因的新進(jìn)展，并從Gd-IgA1、含Gd-IgA1 的免疫復(fù)合物、IgA1-ACEA、T細(xì)胞免疫等免疫因素及遺傳因素方面論述IgAV 的發(fā)病機(jī)制，以期為該病的預(yù)防和管理提供依據(jù)。

1 IgAV病因

IgAV 的具體病因仍未明確。既往研究表明，IgAV 的發(fā)病多與鏈球菌、呼吸道合胞病毒、流感病毒及某些食物、藥物等有關(guān)［1］。近期研究發(fā)現(xiàn)IgAV的病因可能還與以下幾個(gè)因素密切相關(guān)。

1.1 SARS-CoV-2及其相關(guān)疫苗

新型冠狀病毒感染（corona virus disease 2019,COVID-19）是由SARS-CoV-2引起的嚴(yán)重急性呼吸綜合征，目前認(rèn)為感染SARS-CoV-2 會(huì)觸發(fā)一系列自身免疫性疾病，IgAV 的發(fā)生也可能與之相關(guān)。對于由SARS-CoV-2感染引發(fā)的IgAV青少年及兒童患者，更容易出現(xiàn)發(fā)熱和腎臟受累，自愈率和完全康復(fù)率也低于其他原因?qū)е碌腎gAV 患兒，提示COVID-19相關(guān)IgAV患兒的病情相對更嚴(yán)重［3］。

免疫系統(tǒng)的過度激活可能是SARS-CoV-2 引發(fā)自身免疫性疾病的原因。IgAV 主要與SARS-CoV-2與血管緊張素轉(zhuǎn)化酶Ⅱ（angiotensin-converting enzyme 2, ACE2）的結(jié)合有關(guān)。ACE2 會(huì)將血管緊張素Ⅱ（angiotensin Ⅱ, AT Ⅱ）轉(zhuǎn)化為血管緊張素-（1-7）（angiotensin 1-7, AT 1-7），從而刺激內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生一氧化氮（nitrogen oxide, NO）。然而SARS-CoV-2 與ACE2 的結(jié)合會(huì)導(dǎo)致ACE2 表達(dá)降低，抑制AT Ⅱ轉(zhuǎn)化為AT 1-7，導(dǎo)致AT Ⅱ的增加，從而致使NO 產(chǎn)生降低。NO 有維持血管穩(wěn)態(tài)及調(diào)節(jié)血管舒張的作用，NO減少使血管微環(huán)境更容易發(fā)生凝血和炎癥，導(dǎo)致IgAV的發(fā)生［10］。

研究表明，SARS-CoV-2 疫苗可以引發(fā)IgAV，且兒童較成人預(yù)后差［11］。SARS-CoV-2 疫苗相關(guān)IgAV 患兒初發(fā)與復(fù)發(fā)的臨床表現(xiàn)類似，最常見的表現(xiàn)是肉眼血尿（89.5%），而皮損相對較少［12］。Ramdani等［5］研究共納入來自24個(gè)國家的330例接種SARS-CoV-2疫苗后新發(fā)IgAV的病例，其中占比較大的是美國（58%）、英國（9%） 和法國（9%），這些患者從接種疫苗到發(fā)病的中位時(shí)間為7 d，且兒童IgAV 報(bào)告率顯著高于成人。330 個(gè)病例中可追蹤到最終結(jié)果的病例數(shù)有147例，其中95例痊愈，1例有后遺癥，2例死亡。

接種疫苗后自身反應(yīng)性B細(xì)胞重新被激活分泌IgA，從而導(dǎo)致IgAV［13］，因此IgAV 的發(fā)生可能與SARS-CoV-2 疫苗的成分有關(guān)。首先，由于SARSCoV-2 疫苗的結(jié)構(gòu)與人類蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)存在相似性，疫苗抗原也可能通過分子模擬途徑攻擊具有相似結(jié)構(gòu)的人類蛋白質(zhì)，從而導(dǎo)致自身免疫性疾病［14］。其次，疫苗中的佐劑可以與模式識(shí)別受體結(jié)合，動(dòng)員天然免疫細(xì)胞并分泌大量細(xì)胞因子，誘導(dǎo)先天免疫反應(yīng)［15］；而不含佐劑的mRNA疫苗，也可以通過mRNA 本身經(jīng)模式識(shí)別受體途徑刺激先天免疫反應(yīng)，先天免疫反應(yīng)激活后產(chǎn)生的大量細(xì)胞因子，通過旁觀者激活途徑誘發(fā)自身免疫性疾?。?3］。

1.2 其他生物制劑及化學(xué)藥物

IgAV 常常出現(xiàn)在使用藥物治療某種原發(fā)病的過程中。首先是生物制劑，Desai等［7］報(bào)道了第一例維多珠單抗治療小兒潰瘍性結(jié)腸炎后出現(xiàn)IgAV的病例。其次是抗生素，如環(huán)丙沙星［16］、頭孢曲松鈉［17］等均可以引發(fā)IgAV，但由于抗生素抗感染的特性，其引發(fā)IgAV 的理論仍存在爭議。據(jù)報(bào)道可以引起IgAV的其他藥物還有丙戊酸鈉［18］、阿貝西利［19］等。以上藥物可能通過刺激抗體產(chǎn)生、對血管壁的直接毒性作用或激活嗜酸性粒細(xì)胞來誘導(dǎo)IgAV的發(fā)生發(fā)展［9］。

1.3 其他

EB 病毒（Epstein-Barr virus, EBV）、人類免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus, HIV）也可以引發(fā)IgAV。研究表明，IgAV患兒EBV感染率為0.9%，其發(fā)病可能與EBV 直接激活體內(nèi)細(xì)胞免疫和體液免疫有關(guān)［20］。HIV 相關(guān)IgAV 的發(fā)病機(jī)制可能與HIV可以直接引起內(nèi)皮功能障礙和針對HIV蛋白的免疫球蛋白生成有關(guān)［21］。近年來，隨著HPV 疫苗的接種率日趨上升，其不良反應(yīng)也暴露出來，其中包括IgAV［6］。肺球孢子菌病是由球孢子菌感染導(dǎo)致的肺化膿性、肉芽腫性真菌感染。Archambault 等［4］報(bào)道了1 例感染肺球孢子菌后出現(xiàn)廣泛的出血性大皰性紫癜。以上感染引發(fā)IgAV的致病機(jī)制尚不清楚。

2 IgAV發(fā)病機(jī)制

目前已有2種假說分別解釋IgAV的發(fā)病機(jī)制。第一種假說認(rèn)為，Gd-IgA1 和含Gd-IgA1 的免疫復(fù)合物的產(chǎn)生與IgAV發(fā)病有高度相關(guān)性，即Gd-IgA1的產(chǎn)生增加Gd-IgA1 和IgA1 特異性自身抗體結(jié)合，形成致病性循環(huán)免疫復(fù)合物并沉積在全身小血管中，從而引發(fā)一系列炎癥反應(yīng)。另一種假說則強(qiáng)調(diào)IgA1-AECA 復(fù)合物誘導(dǎo)細(xì)胞因子的過度產(chǎn)生，從而激活中性粒細(xì)胞，最終導(dǎo)致全身性血管炎。IgAV 的致病過程還受到多種因素的調(diào)節(jié)，如細(xì)胞免疫微環(huán)境及遺傳學(xué)等。

2.1 Gd-IgA1的產(chǎn)生及其與IgAV的相關(guān)性

IgA 分為IgA1 和IgA2 兩種亞型，IgA1 的分子結(jié)構(gòu)使其更易發(fā)生異常糖基化，導(dǎo)致IgA1 在IgAV的發(fā)病機(jī)制中起重要作用［22］。IgA1 的糖基化過程受相關(guān)酶活性及基因表達(dá)的影響，而相關(guān)酶活性及基因的表達(dá)受某些細(xì)胞因子及相關(guān)信號(hào)通路的調(diào)節(jié)。白細(xì)胞介素（interleukin, IL）中的IL-6家族與Gd-IgA1生成的相關(guān)性最高［23］。研究表明，白血病抑制因子在與其相應(yīng)的受體結(jié)合時(shí)可以通過白血病抑制因子-信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子1 信號(hào)通路介導(dǎo)Gd-IgA1 的過度產(chǎn)生，從而誘發(fā)IgAV［24］。黏膜免疫相關(guān)分子Toll 樣受體（Toll-like receptor,TLR）也參與Gd-IgA1的產(chǎn)生，如TLR7可以刺激B細(xì)胞分泌IL-6 和IL-12 等細(xì)胞因子，并通過TLR7-N-乙酰半乳糖胺基轉(zhuǎn)移酶2 信號(hào)通路產(chǎn)生更多的Gd-IgA1［25］。TLR9則可以通過TLR9-髓樣分化因子88 信號(hào)通路誘導(dǎo)IL-6 及A 增殖誘導(dǎo)配體的產(chǎn)生，并與兩者協(xié)同促進(jìn)Gd-IgA1的產(chǎn)生［23］。

除上述分子外，miRNA 也可以調(diào)節(jié)糖基轉(zhuǎn)移酶的表達(dá)。如miRNA-148b 的上調(diào)可以抑制C1GALT1基因的表達(dá)，從而使Gd-IgA1 水平升高［23］。

越來越多的研究表明，Gd-IgA1與IgAV發(fā)病有高度相關(guān)性。Neufeld 等［8］研究發(fā)現(xiàn)，Gd-IgA1 的致病性可能與其含量正相關(guān)。Zhang 等［26］也在IgAV 患者的組織中檢測到IgA1 的異常糖基化，并發(fā)現(xiàn)IgAV 腎炎（IgA vasculitis with nephritis,IgAVN）發(fā)生發(fā)展與Gd-IgA1相關(guān)性更高。

2.2 含Gd-IgA1的免疫復(fù)合物與IgAV的相關(guān)性

Gd-IgA1 不是IgAV 疾病發(fā)展的唯一決定因素。有研究發(fā)現(xiàn)，IgAV 患者的皮膚小血管壁及腎臟系膜細(xì)胞中均有含Gd-IgA1的免疫復(fù)合物沉積［8］。含Gd-IgA1的免疫復(fù)合物通過血流進(jìn)入腎臟后，其表面受體CD71 與腎系膜細(xì)胞結(jié)合后沉積在腎小球內(nèi)。而腎小球系膜分泌的其他分子（如整合素和谷氨酰胺轉(zhuǎn)移酶2等）會(huì)上調(diào)CD71表達(dá)，對含Gd-IgA1 的免疫復(fù)合物在腎臟的沉積產(chǎn)生正反饋調(diào)節(jié)作用［27］。由此可知，含Gd-IgA1的免疫復(fù)合物比重及分子量較大的患者可能大多為腎型IgAV。

2.3 IgA1-AECA與IgAV的相關(guān)性

由于含Gd-IgA1的免疫復(fù)合物的作用也不能完全解釋IgAV 的全身癥狀，Xu 等［9］提出IgA1 與AECA 的結(jié)合在全身性小血管炎癥中起核心作用。IgA1-AECA可以與內(nèi)皮細(xì)胞上的特異性受體結(jié)合并誘導(dǎo)IL-8 釋放［28］，從而在體外募集中性粒細(xì)胞并促進(jìn)炎癥的發(fā)生。同時(shí)，IgA通過與IgA的Fc受體結(jié)合促進(jìn)中性粒細(xì)胞活化和趨化。IgA的Fc受體交聯(lián)會(huì)以多種方式引起內(nèi)皮細(xì)胞的損傷，如吞噬作用、促進(jìn)活性氧的產(chǎn)生、釋放含有乳鐵蛋白等有毒分子的顆粒、分泌細(xì)胞因子和趨化因子、抗體依賴性細(xì)胞毒性作用及中性粒細(xì)胞胞外陷阱的形成等［29］。

2.4 T細(xì)胞異常與IgAV的相關(guān)性

含Gd-IgA1 的免疫復(fù)合物還可以影響T 細(xì)胞免疫，表現(xiàn)為T細(xì)胞的數(shù)量、比例及功能的改變，使得T細(xì)胞免疫在IgAV的發(fā)病中也發(fā)揮著重要作用。Li等［30］研究表明，IgAV患者體內(nèi)輔助性T細(xì)胞17（helper T cell 17, Th17） 及調(diào)節(jié)性T 細(xì)胞（regulatory T cell, Treg）的數(shù)量存在不平衡，表現(xiàn)為Th17 增加和Treg 減少。2021 年有研究確定了一種特殊類型的Treg，名為Tr1 細(xì)胞，其在急性期IgAVN的腎組織中表達(dá)明顯增加，而在外周血中的表達(dá)降低，且緩解期體內(nèi)Tr1細(xì)胞表達(dá)低的患者復(fù)發(fā)率較高，提示Tr1細(xì)胞可能有預(yù)測IgAVN復(fù)發(fā)率的價(jià)值［31］。Imai 等［32］在IgAV 患者中發(fā)現(xiàn)循環(huán)細(xì)胞毒性T細(xì)胞激活，而腎小球中循環(huán)細(xì)胞毒性T細(xì)胞增加會(huì)導(dǎo)致IgAV 患者出現(xiàn)腎損傷。Audemard-Verger等［33］發(fā)現(xiàn)IgAV患者皮膚和腎臟中存在CXC趨化因子受體3陽性T細(xì)胞浸潤，且CXC趨化因子受體3陽性T細(xì)胞的數(shù)量與IgAV患者腎臟損傷嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。

此外，異常T細(xì)胞亞群還會(huì)促進(jìn)細(xì)胞因子的產(chǎn)生［34］，驅(qū)動(dòng)炎癥反應(yīng)。同時(shí)，細(xì)胞因子還可以通過相關(guān)的分子信號(hào)通路作用于IgA，加劇Gd-IgA1的產(chǎn)生。

2.5 遺傳易感性及表觀遺傳學(xué)與IgAV的相關(guān)性

遺傳因素在IgAV 發(fā)病機(jī)制中也非常重要。IgAV 的遺傳易感性不是由單個(gè)基因決定的，需要多個(gè)基因協(xié)同工作。目前的研究主要集中在與免疫應(yīng)答及炎癥相關(guān)信號(hào)通路的基因多態(tài)性上［9］。

人類白細(xì)胞抗原（human leukocyte antigen,HLA）是免疫系統(tǒng)的重要組成部分。其中HLA Ⅱ類基因已被確定為IgAV 最主要的遺傳易感位點(diǎn)，其多態(tài)性不僅影響不同人群對IgAV 的易感性，還影響疾病的嚴(yán)重程度和臨床表現(xiàn)［35］。Xia 等［36］的研究表明，HLA Ⅱ類基因中的HLA-DRB1基因與IgAV易感性密切相關(guān)。

多種非HLA 基因也被證實(shí)與IgAV 易感性有關(guān)。Carmona 等［37］通過大規(guī)模交叉疾病分析，確定位于NAGPA基因內(nèi)含子區(qū)域的rs3743841 為IgAV 和川崎病之間共同的潛在風(fēng)險(xiǎn)位點(diǎn)，是迄今為止與IgAV 相關(guān)性最密切的非HLA 基因。Hui等［38］則發(fā)現(xiàn)ACE基因型中的D等位基因可能與兒童IgAVN的易感性相關(guān)。Balc?-Peynircio?lu等［39］的研究顯示，地中海熱基因突變會(huì)導(dǎo)致先天免疫系統(tǒng)的炎癥性改變，從而增加血管炎的易感性。

表觀遺傳調(diào)控是指DNA 序列尚未發(fā)生改變，生物表型發(fā)生了可遺傳性改變，主要機(jī)制包括DNA甲基化、組蛋白甲基化、非編碼RNA調(diào)控等，其在免疫性疾病中也發(fā)揮一定作用。研究發(fā)現(xiàn)，編碼組蛋白去甲基酶的KDM4C基因是兒童多發(fā)性血管炎的常見風(fēng)險(xiǎn)位點(diǎn)［40］。表觀遺傳調(diào)控領(lǐng)域的進(jìn)展促進(jìn)了IgAV 發(fā)病分子機(jī)制研究的深入，為治療IgAV提供了新思路。

3 結(jié)論

IgAV 的發(fā)生可能是多因素共同作用的結(jié)果。近年來其病因的新發(fā)現(xiàn)主要體現(xiàn)在SARS-CoV-2 及其相關(guān)疫苗等方面。發(fā)病機(jī)制方面，大多研究傾向于感染等因素激活機(jī)體異常免疫反應(yīng)，導(dǎo)致Gd-IgA1過度產(chǎn)生，形成含Gd-IgA1的免疫復(fù)合物，進(jìn)而沉積在血管中導(dǎo)致IgAV。另一種則認(rèn)為中性粒細(xì)胞的活化起核心作用，即IgA與IgA的Fc受體結(jié)合誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞的募集和活化，引起全身血管炎癥，這更好地闡明了IgAV 的全身受累機(jī)制。遺傳易感性及表觀遺傳學(xué)可能是這兩種發(fā)病機(jī)制都密不可分的一環(huán)。深入探討IgAV 的發(fā)病機(jī)制，對于在分子水平上預(yù)防疾病、精準(zhǔn)治療、改善預(yù)后具有重要意義。然而，IgAV的發(fā)病機(jī)制仍不明確，IgAV、IgAVN 和IgA 腎病之間的關(guān)系也未完全闡明。尚需不斷進(jìn)行基礎(chǔ)研究，揭示IgAV 的核心發(fā)病機(jī)制。

利益沖突聲明：所有作者聲明不存在利益沖突。