調(diào)強(qiáng)放療聯(lián)合甲磺酸阿帕替尼治療局部晚期胃癌的效果評(píng)價(jià)

么志軍 郭振江 巴楠 鄭力豪 孫滿滿 李文

[摘 ? 要] ? 目的：探討調(diào)強(qiáng)放療（intensity modulated radiation therapy，IMRT）技術(shù)聯(lián)合甲磺酸阿帕替尼治療局部晚期胃癌的臨床療效。方法：局部晚期胃癌患者124例，隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組各62例。對(duì)照組給予IMRT技術(shù)治療，觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用甲磺酸阿帕替尼治療。比較兩組治療2個(gè)月后臨床療效、治療前及治療2個(gè)月后血清腫瘤標(biāo)志物水平、1年總生存率（overall survival，OS）和無(wú)進(jìn)展生存率（progression free survival，PFS）以及治療毒副反應(yīng)。結(jié)果：觀察組治療2個(gè)月后疾病控制率75.81%，客觀緩解率51.61%，分別高于對(duì)照組的58.06%及32.26%，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。治療2個(gè)月后觀察組血清癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、糖類抗原199（carbohydrate antigen 199，CA199）和CA724水平分別為6.06±1.52 ng/mL、29.72±3.49 U/mL和6.85±1.03 U/mL，對(duì)照組分別為7.86±1.50 ng/mL、34.08±4.11 U/mL和9.20±1.52 U/mL，兩組均較治療前下降，但觀察組較對(duì)照組下降更為明顯，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。觀察組1年P(guān)FS為74.19%，1年OS為77.42%，分別高于對(duì)照組的56.45%和56.45%，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。兩組毒副反應(yīng)發(fā)生率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。結(jié)論：IMRT技術(shù)聯(lián)合甲磺酸阿帕替尼治療局部晚期胃癌可提高短期臨床療效，降低腫瘤標(biāo)志物水平，改善患者生存情況，安全性良好。

[關(guān)鍵詞] ? 局部晚期胃癌；調(diào)強(qiáng)放療；甲磺酸阿帕替尼；疾病控制率；客觀緩解率；無(wú)進(jìn)展生存率；總生存率

[中圖分類號(hào)] ? R735.2 [文獻(xiàn)標(biāo)志碼] ? B [DOI] ? 10.19767/j.cnki.32-1412.2023.06.009

胃癌為臨床常見(jiàn)的消化系統(tǒng)惡性腫瘤，由于早期癥狀缺乏特異性，大部分患者在確診時(shí)已為局部晚期，失去手術(shù)治療最佳時(shí)機(jī)[1]。與常規(guī)放療相比，調(diào)強(qiáng)放療（intensity modulated radiation therapy，IMRT）治療局部晚期胃癌毒副作用更小，照射效果更佳[2]。但I(xiàn)MRT技術(shù)的高度適形可能遺漏一部分靶區(qū)，增加疾病復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。甲磺酸阿帕替尼為新型分子靶向藥物，通過(guò)抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體2（vascular endothelial growth factor receptor 2，VEGFR-2）來(lái)抑制腫瘤血管的生成[3]。目前IMRT技術(shù)聯(lián)合甲磺酸阿帕替尼治療老年食管癌、晚期肺癌的臨床療效已得到證實(shí)[4-5]。本研究選取我科2020年1月—2022年5月收治的局部晚期胃癌患者124例，探討IMRT技術(shù)聯(lián)合甲磺酸阿帕替尼的治療效果。

1 ? 資料與方法

1.1 ? 一般資料 ? 局部晚期胃癌患者124例，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組與對(duì)照組各62例。觀察組男性38例，女性24例，年齡38～69歲，平均53.13±6.36歲；體質(zhì)量指數(shù)15.8～24.4 kg/m2，平均19.71±2.02 kg/m2；病理類型：腺癌20例，腺鱗癌15例，髓樣癌14例，未分化細(xì)胞癌13例。對(duì)照組男性36例，女性26例，年齡41～68歲，平均52.97±6.46歲；體質(zhì)量指數(shù)15.5～23.6 kg/m2，平均19.82±2.14 kg/m2；病理類型：腺癌19例，腺鱗癌14例，髓樣癌15例，未分化細(xì)胞癌14例。兩組一般資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合《內(nèi)科學(xué)（第9版）》[6]中胃癌診斷標(biāo)準(zhǔn)，且經(jīng)由胃鏡活檢確診；（2）影像學(xué)及消化道造影檢查明確均為賁門(mén)部Ⅲ、Ⅳ期胃癌；（3）無(wú)法耐受化療或經(jīng)二線化療失敗者；（4）預(yù)計(jì)生存期＞6個(gè)月；（5）卡氏功能狀態(tài)評(píng)分＞70分；（6）患者及家屬均知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并嚴(yán)重心、肝、腎功能障礙或伴有其他惡性腫瘤；（2）病理類型為印戒細(xì)胞癌；（3）營(yíng)養(yǎng)狀況差，無(wú)法耐受放療或靶向治療；（4）既往接受過(guò)靶向治療或放療；（5）伴有自身免疫性疾病或血液系統(tǒng)疾?。唬?）哺乳期或妊娠期女性。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 ? 治療方法

1.2.1 ? 對(duì)照組：接受IMRT技術(shù)治療，治療前2 h囑患者禁食并口服0.9%氯化鈉注射液500 mL。采用熱塑膜固定患者體位，CT掃描并采集圖像，定位治療靶區(qū)及危及器官。使用Primus-Hi直線加速器（德國(guó)西門(mén)子股份公司）6 MV X線進(jìn)行放射治療，設(shè)置照射野方向≥4個(gè)，單次放射劑量1.8～2.2 Gy，靶區(qū)及陽(yáng)性淋巴結(jié)區(qū)總放射劑量為60～66 Gy，每天放射治療1次，5次/周。

1.2.2 ? 觀察組：患者在IMRT放療基礎(chǔ)上口服甲磺酸阿帕替尼片（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司），初始劑量500 mg/次，1次/d， 1～2周后依據(jù)患者情況增加劑量，最高劑量為850 mg/次，于餐后半小時(shí)以溫開(kāi)水送服，連續(xù)服用至疾病進(jìn)展或不耐受。

1.3 ? 觀察指標(biāo) ? （1）臨床療效：治療2個(gè)月后患者復(fù)查影像學(xué)檢查，依據(jù)實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[7]判定療效，所有靶病灶消失為完全緩解（complete response，CR）；靶病灶直徑之和減少≥30%為部分緩解（partial response，PR）；以整個(gè)研究過(guò)程中測(cè)得的最小靶病灶直徑之和為參照，直徑和相對(duì)增加≥20%且直徑和絕對(duì)值增加≥5 mm判定為疾病進(jìn)展（progressive disease，PD）；靶病灶有減少但程度未達(dá)到PR，或有增加但程度未達(dá)到PD判定為疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）。疾病控制率=（CR+PR+SD）例數(shù)/總例數(shù)×100%，客觀緩解率=（CR+PR）例數(shù)/總例數(shù)×100%。（2）腫瘤標(biāo)志物：治療前、治療2個(gè)月后測(cè)定患者血清癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、糖類抗原199（carbohydrate antigen199，CA199）、CA724水平。（3）生存情況：治療開(kāi)始后隨訪1年，通過(guò)電話、門(mén)診記錄患者生存時(shí)間、復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移發(fā)生情況，計(jì)算無(wú)進(jìn)展生存率（progression free survival，PFS）及總生存率（overall survival，OS）。（4）毒副反應(yīng)：觀察患者治療期間骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)（惡心、嘔吐、便秘、食欲不振等）、皮膚癥狀（局部皮膚瘙癢、皮膚干燥、毛發(fā)脫落等）、肝損傷、高血壓、蛋白尿發(fā)生情況。

1.4 ? 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 ? 應(yīng)用SPSS 25.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理分析數(shù)據(jù)。計(jì)量資料經(jīng)Shapiro-Wilk正態(tài)性檢驗(yàn)，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以x±s表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以n（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher精確檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 ? 結(jié) ? ? ?果

2.1 ? 兩組臨床療效比較 ? 觀察組疾病控制率及客觀緩解率分別為75.81%和51.61%，分別高于對(duì)照組的58.06%（χ2=4.409）和32.26%（χ2=4.769），差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表1。

2.2 ? 兩組血清腫瘤標(biāo)志物水平比較 ? 兩組治療前血清CEA、CA199、CA724水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療2個(gè)月后兩組CEA、CA199、CA724水平均較治療前下降，且觀察組下降較對(duì)照組更明顯，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001）。見(jiàn)表2。

2.3 ? 兩組生存情況比較 ? 隨訪1年，觀察組16例疾病進(jìn)展，1年P(guān)FS為74.19%，對(duì)照組27例疾病進(jìn)展，1年P(guān)FS為56.45%，觀察組1年P(guān)FS高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.308，P=0.038）；觀察組14例死亡，1年OS為77.42%，對(duì)照組27例死亡，1年OS為56.45%，觀察組1年OS高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=6.158，P=0.013）。

2.4 ? 兩組毒副反應(yīng)比較 ? 兩組治療期間毒副反應(yīng)發(fā)生率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表3。

3 ? 討 ? ? ?論

IMRT技術(shù)在改善局部晚期胃癌患者生存質(zhì)量、延長(zhǎng)生存時(shí)間方面具有顯著療效，但仍有部分患者治療效果不佳。當(dāng)EGFR發(fā)生基因突變，導(dǎo)致EGFR通路失調(diào)，引起細(xì)胞異常增殖與轉(zhuǎn)移，形成惡性腫瘤[8]。因此，抗血管生成、抑制EGFR基因突變成為延緩局部晚期胃癌患者病情進(jìn)展的治療靶點(diǎn)。甲磺酸阿帕替尼是針對(duì)EGFR突變的口服靶向藥物，可選擇性抑制EGFR活性，從而阻斷細(xì)胞增殖和分裂，達(dá)到治療目的[9]。

本研究結(jié)果顯示，觀察組治療2個(gè)月后疾病控制率75.81%及客觀緩解率51.61%，分別高于對(duì)照組的58.06%和32.26%，觀察組血清CEA、CA199、CA724水平較對(duì)照組下降更為明顯，觀察組1年P(guān)FS為74.19%，高于對(duì)照組56.45%，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），表明IMRT技術(shù)聯(lián)合甲磺酸阿帕替尼治療可提高局部晚期胃癌臨床療效，延長(zhǎng)患者生存時(shí)間，與張濤等[10-11]研究結(jié)果一致。與傳統(tǒng)放療相比，IMRT改善了靶區(qū)定位、勾畫(huà)及放療的實(shí)施方位，可調(diào)節(jié)射線束強(qiáng)度和形狀，體內(nèi)射線的空間分布在三維方向上與靶區(qū)外輪廓一致，每個(gè)小野均可得到均勻的放射劑量，提高了照射精準(zhǔn)度，更全面殺滅腫瘤細(xì)胞，并有效減少對(duì)周圍正常組織結(jié)構(gòu)的照射[12]。甲磺酸阿帕替尼作為口服抗血管生成藥物，通過(guò)與血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合VEGFR-2，阻斷血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子信號(hào)通路，進(jìn)而抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)與分裂，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡[13]。甲磺酸阿帕替尼與IMRT技術(shù)聯(lián)合應(yīng)用可進(jìn)一步減少腫瘤細(xì)胞增殖，固化放射殺滅腫瘤細(xì)胞的作用，抑制損傷腫瘤細(xì)胞修復(fù)，從而增加放療敏感性，延長(zhǎng)生存時(shí)間[14]。此外，兩組治療期間毒副反應(yīng)發(fā)生率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），表明IMRT技術(shù)聯(lián)合甲磺酸阿帕替尼不會(huì)增加發(fā)生毒副反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)，具有良好的安全性。

綜上所述，IMRT技術(shù)聯(lián)合甲磺酸阿帕替尼治療局部晚期胃癌可提高短期臨床療效，降低腫瘤標(biāo)志物水平，延長(zhǎng)患者生存時(shí)間，且不增加毒副反應(yīng)，安全性良好。

[參考文獻(xiàn)]

[1] TAKAHARI D，KATAI H，TAKASHIMA A，et al. Perioperative TAS-118 plus oxaliplatin in patients with locally advanced gastric cancer：APOLLO-11 study［J］. Gastric Cancer，2023，26（4）：614-625.

[2] 劉映，宋瑩，張惠玲. 胃癌術(shù)后調(diào)強(qiáng)放療自動(dòng)與人工計(jì)劃的劑量學(xué)比較［J］. 中華腫瘤防治雜志，2021，28（3）：223-229.

[3] 劉昊川，介亞瓊，韓新光. 放射性粒子植入聯(lián)合抗血管生成靶向治療在口腔頜面部惡性腫瘤患者中的應(yīng)用效果［J］. 河南醫(yī)學(xué)研究，2022，31（9）：1587-1591.

[4] 王玉芳，劉美榮，李明君. 調(diào)強(qiáng)放療聯(lián)合小劑量阿帕替尼治療老年食管癌的療效觀察［J］. 實(shí)用老年醫(yī)學(xué)，2022，36（2）：146-149.

[5] 楊永凈，趙玲，許德權(quán)，等. 甲磺酸阿帕替尼聯(lián)合放療協(xié)同誘導(dǎo)結(jié)直腸癌細(xì)胞凋亡的體外研究及機(jī)制探討［J］. 中國(guó)腫瘤，2022，31（10）：839-845.

[6] 葛均波，徐永健，王辰. 內(nèi)科學(xué)［M］. 9版. 北京：人民衛(wèi)生出版社，2018：364-367.

[7] EISENHAUER E A，THERASSE P，BOGAERTS J，et al. New response evaluation criteria in solid tumours： revised RECIST guideline （version 1.1）［J］. Eur J Cancer，2009，45（2）：228-247.

[8] FATIMA I，BARMAN S，UPPADA J，et al. MASTL regulates EGFR signaling to impact pancreatic cancer progression［J］.Oncogene，2021，40（38）：5691-5704.

[9] 葉再生，曾奕，魏晟宏，等. 阿帕替尼聯(lián)合奧沙利鉑和替吉奧在胃癌腹膜轉(zhuǎn)移轉(zhuǎn)化治療中的安全性及近期療效觀察［J］. 中華胃腸外科雜志，2021，24（3）：240-247.

[10] 張濤，惠華，徐海亭，等. 調(diào)強(qiáng)放療聯(lián)合甲磺酸阿帕替尼治療老年局部晚期賁門(mén)癌患者效果及對(duì)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體的影響［J］. 腫瘤研究與臨床，2018，30（2）：99-102，106.

[11] 趙美琴，蘇新華，楊杰，等. 欖香烯口服乳聯(lián)合甲碘酸阿帕替尼治療晚期胃癌的臨床觀察［J］. 南通大學(xué)學(xué)報(bào)（醫(yī)學(xué)版），2023，43（5）：430-433.

[12] 杜峰，王光明，魏曾曾. 調(diào)強(qiáng)放療同步替吉奧或卡培他濱化療治療中老年晚期食管癌的臨床研究［J］. 中國(guó)醫(yī)刊，2022，57（4）：389-392.

[13] 林文發(fā)，吳芳，蔡徐帆，等. 阿帕替尼聯(lián)合SOX方案對(duì)胃癌伴腹膜轉(zhuǎn)移患者進(jìn)行轉(zhuǎn)化治療的臨床療效［J］. 中國(guó)醫(yī)師雜志，2022，24（3）：341-345.

[14] 丁利芳，張惠潔. 阿帕替尼聯(lián)合SOX方案對(duì)晚期胃癌患者療效的影響［J］. 中國(guó)現(xiàn)代應(yīng)用藥學(xué)，2022，39（5）：653-657.

[收稿日期] 2023-07-04

（本文編輯 ? 王曉蘊(yùn)）