調強放療聯(lián)合替莫唑胺治療WHO Ⅲ級膠質瘤的臨床觀察

C王嵐　鞏傳鳳

【摘要】 目的 觀察調強放療聯(lián)合替莫唑胺及單純適形放療治療世界衛(wèi)生組織（WHO）Ⅲ級膠質瘤的近期療效和1年， 3年及5年生存率。方法 62例WHO Ⅲ級膠質瘤患者， 隨機分為調強放療聯(lián)合替莫唑胺組和適形放療組， 各31例。調強放療聯(lián)合替莫唑胺組采用6MV-X線， 總劑量60 Gy， 放療同時口服替莫唑胺（TMZ）75 mg/（m2·d）， 放療結束后1個月再接受TMZ化療6個療程。適形放療組采用適形照射方法， 6MV-X線， 總劑量60 Gy。比較兩組患者近期療效和1年， 3年及5年生存率。結果 調強放療聯(lián)合替莫唑胺組總有效率為74.2%， 高于適形放療組的41.9%， 差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。調強放療聯(lián)合替莫唑胺組及適形放療組1、3、5年生存率分別為87.1%、54.8%、32.3%， 高于適形放療組的61.3%、19.4%、9.7%， 差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。結論 調強放療聯(lián)合替莫唑胺能提高WHO Ⅲ 級膠質瘤患者局部控制率， 延長復發(fā)時間， 并可提高患者的生存率。

【關鍵詞】 膠質瘤；調強放療；替莫唑胺

DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2017.19.072

腦膠質瘤是起源于腦部神經(jīng)膠質細胞最為常見的顱內腫瘤， 占原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的43%～50%[1]。手術是主要的治療手段， 對于WHO Ⅰ～Ⅱ級低級別的神經(jīng)膠質瘤患者， 手術效果好。但WHO Ⅲ級膠質瘤包括間變性星形細胞瘤（AA）、間變性少突膠質細胞瘤（AO）、間變性少突星形細胞瘤（AOA）， 惡性程度高， 經(jīng)常是浸潤性生長， 而且多處于腦部的重要結構， 通常手術無法做到真正的徹底切除。術后同步化療能提高WHO Ⅲ級膠質瘤的局控率和患者生存率[2]。本研究應用調強放療聯(lián)合替莫唑胺治療WHO Ⅲ級膠質瘤31例且與單純適形放療31例進行回顧性對比研究， 現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1. 1 一般資料 選取本院放療科2006年8月～2011年11月

收治的WHO Ⅲ級膠質瘤患者62例， 隨機分為調強放療聯(lián)合替莫唑胺組和適形放療組， 各31例。入選標準： ①經(jīng)手術肉眼全切， 或部分切除腫瘤者； ②術后病理診斷為WHO Ⅲ級膠質瘤；③KPS評分≥60分； ④年齡18～60歲；⑤無明顯放化療禁忌證；⑥完成全程治療且資料基本完整。

1. 2 方法

1. 2. 1 適形放療組（F組）給予常規(guī)針對WHO Ⅲ級膠質瘤的治療方法進行適形放射治療， 單次劑量2 Gy， 總劑量60 Gy。

1. 2. 2 調強放療聯(lián)合替莫唑胺組（F+T組）給予常規(guī)針對WHO Ⅲ級膠質瘤的治療方法進行調強放射治療， 單次劑量

2 Gy， 總劑量60 Gy。放療同時口服替莫唑胺75 mg/（m2·d）。放化同步治療結束后1個月再給予替莫唑胺單藥化療6個療程，

首程劑量150 mg/（m2·d）， 連服5 d， 空腹口服， 1個療程位28 d。治療過程中定期復查血常規(guī)， 如果中性粒細胞數(shù)≥1.5×109/L，

血小板計數(shù)≥100×109/L， 下周期計量可增加為200 mg/（m2·d）。

在任何治療時間中， 若絕對中性粒細胞值≤1.5×109/L， 血小板計數(shù)≤100×109/L 則下一周期的計量將減少50 mg/（m2·d）， 但最低>100 mg/（m2·d）。

1. 3 觀察指標 觀察患者近期療效和1年， 3年及5年生存率。

1. 4 療效評價及毒副反應評價 兩組療效按WHO實體瘤療效評價通用標準：完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、無變化（NC）、增大（PD）?？傆行В≧R）=CR+PR。放療的不良反應按RTOG和EORTC放療不良反應標準評價， 采用WHO標準評價化療的不良反應。

1. 5 統(tǒng)計學方法 采用SPSS19.0統(tǒng)計學軟件處理數(shù)據(jù)。計量資料以均數(shù)±標準差（ x-±s）表示， 采用t檢驗；計數(shù)資料以率（%）表示， 采用 χ2 檢驗。P<0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2. 1 兩組患者近期療效比較 調強放療聯(lián)合替莫唑胺組總有效率為74.2%， 高于適形放療組的41.9%， 差異有統(tǒng)計學意義（χ2=6.624， P=0.010<0.05）。見表1。

2. 2 兩組1年、3年及5年生存率比較 調強放療聯(lián)合替莫唑胺組1年生存率為87.1%（27/31）， 高于適形放療組的61.3%（19/31）， 差異有統(tǒng)計學意義（χ2=5.391， P=0.020<0.05）；調強放療聯(lián)合替莫唑胺組3年生存率54.8%（17/31）高于適形放療組的19.4%（6/31）， 差異有統(tǒng)計學意義（χ2=8.363， P=0.004<0.05）；

調強放療聯(lián)合替莫唑胺組5年生存率32.3%（10/31）高于適形放療組的9.7%（3/31）， 差異有統(tǒng)計學意義（χ2=4.769， P=0.029<0.05）。

2. 3 兩組不良反應比較 調強放療聯(lián)合替莫唑胺組腦水腫7例、骨髓抑制31例、肝腎功能改變3例、胃腸道反應12例、智商下降和記憶力減退8例， 適形放療組腦水腫6例、骨髓抑制31例、肝腎功能改變3例、胃腸道反應11例、智商下降和記憶力減退7例， 兩組比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。

3 討論

腦內最常見的惡性腫瘤是腦膠質瘤， 在臨床上首選的治療方式是手術切除。但是由于WHO Ⅲ級膠質瘤細胞在腦白質中其腫瘤細胞常沿神經(jīng)束與神經(jīng)纖維平行生長， 在腦灰質中可繞神經(jīng)細胞侵襲生長成小團或沿血管周圍的空隙繞血管向外侵潤， 致使手術很難徹底切除。WHO Ⅲ級膠質瘤術后常見的癥狀是腦水腫， 它的產(chǎn)生考慮是由于腫瘤細胞和它分泌的細胞毒性物質破壞了機體的血腦屏障所致。WHO Ⅲ級膠質瘤術后盡管肉眼下腫瘤全部切除， 但還有腫瘤細胞存在于所謂的正常腦組織尤其是腫瘤周圍的水腫帶中。當WHO Ⅲ級膠質瘤術后殘余的腫瘤細胞數(shù)≤109， 時， 影像學表現(xiàn)為陰性， 此時如果沒有后續(xù)的放化療， 那么術后殘余的細胞就會繼續(xù)分裂增殖， 而且增殖到危及生命的1011個細胞數(shù)只需要50余天時間[3， 4]。所以， 針對WHO Ⅲ級膠質瘤的治療， 目前國內外均采用以手術為主， 輔助放化療的綜合治療手段[5]。endprint

WHO Ⅲ級膠質瘤術后的主要治療手段是放射治療。放射治療的基本目標是努力提高放射治療的治療增益比， 即最大限度地將放射線的劑量集中到病變（靶區(qū)）內， 殺滅腫瘤細胞， 而使周圍正常組織和器官少受或免受不必要的照射?，F(xiàn)在放療手段主要有常規(guī)放療、適形放療及調強放療。

常規(guī)放療：通常在患者的身體畫出規(guī)則形狀或用鉛模遮擋方式取得的二維方向上的不規(guī)則形狀照射野。由于照射野形狀與腫瘤在三維方向的形狀上不完全相符， 照射野內的正常組織較多， 故對正常組織的損傷較大；適形放療：照射野的形狀與腫瘤（靶區(qū)）形狀一致， 就是說高劑量區(qū)分布的形狀在三維方向上與腫瘤（靶區(qū)）的形狀一致。它可以大幅度地提高腫瘤（靶區(qū)）的照射劑量， 減少周圍正常組織是受量， 降低放療的并發(fā)癥；調強放療：采用逆向三維治療計劃系統(tǒng)設計出合理的， 變化的劑量分布， 使得腫瘤表面和內部各點受量均勻， 從而達到腫瘤（靶區(qū)）的照射劑量最大， 腫瘤（靶區(qū)）的定位和照射最準， 腫瘤（靶區(qū)）的劑量分布最均勻。它可以明顯提高腫瘤的局控率并減少正常組織的放療損傷。

替莫唑胺是目前唯一經(jīng)過隨機、多中心臨床Ⅲ期研究證實化療加放療較單獨放療可延長腦膠質瘤患者總生存期的藥物[6， 7]。TMZ屬于咪唑四嗪衍生物， 口服給藥， 服用方便， 它能透過血腦屏障， 有近100% 的生物利用度及廣譜抗腫瘤活性， 且毒性反應輕微， 是理想的治療腦膠質瘤的化療藥物。作用機制：在生理pH下， 無需肝臟代謝TMZ即可自發(fā)降解生成具有活性的甲基化重氮陽離子， 進一步將甲基轉移到DNA 上， 在 DNA 復制過程中， 因為無法為06-甲基鳥嘌呤找到配對堿基， 所以子鏈DNA形成缺口， 隨著細胞分裂， 缺口逐漸積累， 導致DNA損傷及細胞生長和復制停止， 最終誘導細胞凋亡[8-10]， 從而發(fā)揮其抗腫瘤作用。

本文研究結果顯示：調強放療聯(lián)合替莫唑胺組總有效率為74.2%， 高于適形放療組的41.9%， 差異有統(tǒng)計學意義（<0.05）。調強放療聯(lián)合替莫唑胺組及適形放療組1、3、5年生存率分別為87.1%、54.8%、32.3%， 高于適形放療組的61.3%、19.4%、9.7%（19/31）， 差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。說明調強放療聯(lián)合替莫唑胺能提高WHO Ⅲ 級膠質瘤患者局部控制率， 延長復發(fā)時間， 并可提高患者的生存率， 值得臨床推廣使用。

參考文獻

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[收稿日期：2017-03-08]endprint