替諾福韋與產(chǎn)后聯(lián)合免疫阻斷HBV母嬰傳播的有效性及安全性

吳飛霞 孫立琪 董曉暉 張弦 張彬

[摘 ? 要] ? 目的：觀察HBV高病毒載量孕婦服用替諾福韋（TDF）與產(chǎn)后新生兒乙肝免疫球蛋白（hepatitis B immune globulin，HBIG）、乙肝疫苗聯(lián)合免疫阻斷慢性乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）母嬰傳播的有效性和安全性。方法：慢性HBV感染（HBsAg陽性）孕婦100例，根據(jù)血清HBV DNA水平分為高病毒載量組（≥5.30 lg IU/mL）21例，低病毒載量組（＜5.30 lg IU/mL，但高于檢測下限）28例和低于檢測下限組（＜1.70 lg IU/mL）51例。高病毒載量組孕婦在妊娠28周至分娩結束前予以TDF抗HBV治療；所有嬰兒在出生12小時內完成乙肝免疫球蛋白和乙肝疫苗聯(lián)合免疫，其后按計劃接種乙肝疫苗。比較3組HBV母嬰傳播阻斷效果，觀察TDF用藥的安全性。結果：高病毒載量組分娩前HBV DNA 4.61（3.96，5.86）lg IU/ mL明顯低于用藥前7.98（7.75，8.12）lg IU/mL，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。高病毒載量組有1例嬰兒在7月齡發(fā)生HBV感染，HBV母嬰傳播阻斷失敗率4.7%，而低病毒載量組和低于檢測下限組嬰兒未發(fā)生產(chǎn)后HBV感染，3組阻斷失敗率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。分娩前3組ALT水平比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。3組孕婦剖宮產(chǎn)率、胎膜早破、妊娠期糖尿病、妊娠期高血壓、產(chǎn)后出血等并發(fā)癥發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。3組均無胎兒窘迫、先天畸形及低體重兒，3組間新生兒出生體重、胎齡和5 min Apgar評分比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。結論：高HBV DNA載量孕婦服用替諾福韋，聯(lián)合新生兒乙肝疫苗和乙肝免疫球蛋白聯(lián)合免疫，可有效阻斷HBV母嬰傳播，安全性良好。

[關鍵詞] ? 慢性乙型肝炎；高HBV病毒載量；母嬰阻斷；替諾福韋；免疫預防

[中圖分類號] ? R512.6+2 [文獻標志碼] ? B [DOI] ? 10.19767/j.cnki.32-1412.2023.06.005

2016年5月世界衛(wèi)生組織提出到2030年消除包括乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）和丙型肝炎病毒性肝炎目標[1]。由于乙型肝炎疫苗的廣泛接種，新感染HBV患者數(shù)量有所減少。然而，HBV傳播的主要途經(jīng)是妊娠期和圍產(chǎn)期的母嬰傳播（mother-to-child transmission，MTCT）[2]，90%～95%胎兒、嬰兒感染HBV后可轉為慢性HBV感染，因此預防HBV母嬰傳播，是降低慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B，CHB）發(fā)病率的重要措施。

為貫徹落實《“健康中國2030”規(guī)劃綱要》、《中國婦女發(fā)展綱要（2021-2030年）》和《中國兒童發(fā)展綱要（2021-2030年）》，響應世界衛(wèi)生組織消除乙肝母嬰傳播的倡議，保護母親和兒童的健康權益，中國國家衛(wèi)健委提出到2025年在國家層面實現(xiàn)消除母嬰傳播，使HBV的MTCT率下降至1%以下。在中國MTCT是HBV傳播的主要途徑，文獻報道乙型肝炎e抗原（hepatitis B e antigen，HBeAg）陽性母親所生嬰兒中，90%以上發(fā)生慢性HBV感染（CHB）[3-4]。乙型肝炎免疫球蛋白（hepatitis B immune globulin，HBIG）和HBV疫苗的聯(lián)合免疫預防將MTCT率從90%降至10%～20%[5-7]；HBV高病毒載量者孕晚期加用替諾福韋（TDF）能更好減少MTCT，但孕期使用核苷類似物抗HBV治療對母嬰可能存在一定不良反應。本文對2018年1月—12月在南通大學附屬醫(yī)院產(chǎn)檢并完成分娩的慢性HBV感染母親及所生嬰兒進行回顧性研究，觀察TDF與產(chǎn)后新生兒HBIG、乙肝疫苗聯(lián)合免疫阻斷HBV母嬰傳播的有效性和安全性。

1 ? 資料與方法

1.1 ?一般資料 ? 慢性HBV感染孕產(chǎn)婦100例，根據(jù)妊娠28周時血清HBV DNA水平分為高病毒載量組（≥5.30 lg IU/mL）21例，低病毒載量組28例（＜5.30 lg IU/mL，但高于檢測下限），低于檢測下限組（＜1.70 lg IU）51例[8]。高病毒載量組平均年齡29.67±4.53歲，平均孕期38.86±1.11周，丙氨酸轉氨酶（ALT）7.98（7.75，8.12）U/L；低病毒載量組平均年齡30.32±4.68歲，平均孕期38.54±1.17周，ALT 15.50（12，20）U/L；低于檢測下限組平均年齡31.39±3.74歲，平均孕期38.59±1.10周，ALT 15（10，20）U/L；3組孕婦平均年齡、平均孕周、ALT水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。納入標準：（1）母親為慢性HBV感染者（HBsAg陽性＞6個月）；（2）單胎妊娠；（3）治療依從性好；（4）同意產(chǎn)后嬰幼兒按時復查兩對半定量評估母嬰阻斷效果；（5）自愿參加本研究并簽署知情同意書。排除標準：（1）合并酒精性肝炎、藥物性肝炎、脂肪性肝炎、自身免疫性肝炎、肝硬化等；（2）合并其他病毒感染或不明原因導致的肝功能損害；（3）不能配合隨訪者。

1.2 ? 母嬰阻斷實施方案 ? 所有臨床診療行為參照《乙型肝炎母嬰阻斷臨床管理流程》[9]和《AASLD 2018乙型肝炎指南》[10]。高病毒載量組孕婦于孕28周口服TDF片（成都倍特藥業(yè)股份有限公司，國藥準字 H20203610）0.3 g，每日1次，分娩后停藥。3組新生兒出生后12小時內完成乙肝疫苗和HBIG聯(lián)合免疫，在新生兒大腿前部外側肌肉或上臂三角肌內接種重組酵母乙肝疫苗（深圳康泰生物制品股份有限公司，國藥準字S20110026）10 μg/0.5 mL，在對側相應部位注射HBIG（成都蓉生藥業(yè)有限責任公司，國藥準字 S20013033）100 IU，在1月齡和6月齡時分別接種相同劑量第2針和第3針乙肝疫苗。

1.3 ? 檢測方法 ? 乙肝兩對半定量采用美國Abbott公司i2000微粒子化學發(fā)光免疫分析系統(tǒng)及其配套試劑檢測。采用實時熒光定量聚合酶鏈反應（poly－merase chain reaction，PCR）檢測血清HBV DNA（檢測下限為1.70 lg IU），按試劑盒（上?？迫A生物工程股份有限公司）說明書操作。

1.4 ? 觀察指標 ? （1）HBV母嬰傳播阻斷效果：包括分娩時孕婦血清HBV DNA水平以及7個月齡時嬰兒HBV感染率。（2）TDF用藥安全性：產(chǎn)婦安全性評估主要包括圍產(chǎn)期不良事件和并發(fā)癥以及丙氨酸氨基轉移酶（ALT）升高，嬰兒安全性評估主要包括胎兒窘迫、先天畸形、低體重兒和5 min Apgar評分。

1.5 ? 統(tǒng)計學處理 ? 應用SPSS 25.0統(tǒng)計學軟件進行數(shù)據(jù)分析。計數(shù)資料以頻數(shù)和百分率表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher精確檢驗；符合正態(tài)分布的計量資料以x±s表示，組間比較采用t檢驗；非正態(tài)分布的計量資料以M（Q1，Q3）表示，組間比較采用K-W秩和檢驗。

2 ? 結 ? ? ? 果

2.1 ? HBV母嬰傳播阻斷效果 ? 高病毒載量組孕婦分娩前血清HBV DNA 4.61（3.96，5.86）lg IU/mL，顯著低于TDF用藥前7.98（7.75，8.12）lg IU/ mL，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。3組新生兒均完成全部免疫預防，7月齡時高病毒載量組1例嬰兒發(fā)生HBV感染，阻斷成功率95.24%，失敗率4.76%，而低病毒載量組及低于檢測下限組無嬰兒感染，阻斷失敗率為0，組間比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

2.2 ? 替諾福韋用藥安全性

2.2.1 ? 孕產(chǎn)婦安全性：分娩前高病毒載量組血清HBV DNA水平仍高于其他兩組，低病毒載量組HBV DNA水平高于低于檢測下限組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.001）。3組間ALT水平比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。3組孕婦剖宮產(chǎn)率、胎膜早破、妊娠期糖尿病、妊娠期高血壓、產(chǎn)后出血等并發(fā)癥發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表1。

2.2.2 ? 新生兒安全性：3組均無胎兒窘迫、先天畸形及低體重兒，3組間新生兒出生體重、胎齡和5 min Apgar評分比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。見表2。

3 ? 討 ? ? ?論

母嬰傳播是我國乙型肝炎的主要傳播途徑之一，是導致慢性HBV感染的主要原因[11]。乙型肝炎疫苗和乙型肝炎免疫球蛋白聯(lián)合免疫可降低HBV母嬰傳播，但完成聯(lián)合免疫后仍有5%～10%新生兒感染HBV，而妊娠晚期孕婦HBV高病毒載量是導致聯(lián)合免疫阻斷失敗的主要原因[12-13]。因此，國內外多個權威指南推薦高病毒載量孕婦在妊娠中晚期口服核苷（酸）類似物降低HBV DNA水平，以期阻斷HBV母嬰傳播[14]，《中國乙型肝炎病毒母嬰傳播防治指南》推薦的首選藥物是富馬酸替諾福韋二吡呋酯[15-16]。

HBV高病毒載量孕婦于妊娠中晚期（孕24～28周）應用TDF結合標準的嬰兒HBV免疫預防，預防MTCT的成功率為99%[16]。本研究回顧性分析100例HBsAg陽性孕婦，顯示95%孕婦分娩前HBV DNA水平＜5.30 lg IU/mL；其中高病毒載量組76.19%孕婦在分娩前HBV DNA水平＜5.30 lg IU/mL，僅1例HBV高病毒載量組孕婦出現(xiàn)母嬰垂直傳播，提示妊娠28周時HBV病毒載量超過5.30 lg IU/mL孕婦是發(fā)生HBV母嬰垂直傳播高危人群。本研究中HBV高病毒載量組孕婦在孕28周啟動TDF抗HBV治療，分娩后12小時內完成新生兒乙肝疫苗和乙肝免疫球蛋白聯(lián)合免疫，從而明顯降低MTCT的發(fā)生，與文獻[17]報道TDF預防MTCT的效果一致。

本研究發(fā)現(xiàn)高病毒載量組孕婦對TDF耐受性良好，未出現(xiàn)妊娠期高血壓和產(chǎn)后出血，僅4例妊娠期糖尿病，3例胎膜早破，并發(fā)癥與其他兩組比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。有2例孕婦在TDF治療期間ALT升高，1例ALT為194 U/L，另1例為168 U/L，產(chǎn)后均恢復正常。高病毒載量組新生兒平均胎齡為38.86±0.24周，5 min Apgar評分10（10，10）分，也未出現(xiàn)胎兒窘迫、先天性缺陷及低體重兒，與其他兩組的差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

綜上所述，HBV高病毒載量孕婦在妊娠28周服用替諾福韋，聯(lián)合新生兒免疫治療可有效降低母嬰傳播的風險，安全性良好。

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[收稿日期] 2023-10-03

（本文編輯 ? 繆宏建）