單形性嗜上皮腸道T細(xì)胞淋巴瘤的臨床特征分析

張煉 喻芳 韋菊英 謝萬(wàn)灼 葉琇錦 許改香 俞文娟 佟紅艷

原發(fā)性胃腸道淋巴瘤少見，且大多來(lái)源為B 細(xì)胞譜系，T 細(xì)胞淋巴瘤僅占13.0%～14.5%。單形性嗜上皮性腸道T 細(xì)胞淋巴瘤（monomorphic epitheliotropic intestinal T-cell lymphoma，MEITL）為臨床罕見的原發(fā)性胃腸道T 細(xì)胞淋巴瘤，在胃腸道淋巴瘤中占比低于5.0%，在所有非霍奇金淋巴瘤中占比不到1.0%。2008年WHO 根據(jù)流行病學(xué)和臨床病理學(xué)特征的差異，并且被命名為Ⅱ型腸病相關(guān)T 細(xì)胞淋巴瘤（enteropathyassociated T-cell lymphoma，EATL），在2016 年WHO 淋巴瘤分類標(biāo)準(zhǔn)中被稱為MEITL[1]。MEITL 缺乏特異性臨床表現(xiàn)、侵襲性強(qiáng)、預(yù)后極差，如何正確診斷和治療均是難題。本研究回顧性分析7 例MEITL 患者的臨床表現(xiàn)、組織病理特點(diǎn)、相關(guān)的分子生物學(xué)特征及診治過程，并進(jìn)行相關(guān)文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，以期幫助臨床醫(yī)生減少對(duì)該疾病的漏診、誤治，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象 選取2020 年1 月至2022 年1 月浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院血液科收治的經(jīng)病理檢查確診的MEITL 患者7 例?；颊吲R床診斷采用1961 年Dawson 等[2]提出的原發(fā)性胃腸道淋巴瘤的診斷標(biāo)準(zhǔn)，病理診斷符合2016 年WHO 淋巴瘤分類標(biāo)準(zhǔn)[1]。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 方法 回顧7 例患者的基本人口學(xué)特征，臨床表現(xiàn)、內(nèi)鏡及（或）影像學(xué)資料，病理和免疫組化檢查，EB 病毒編碼mRNA（epstein-barr virus encoded RNA，EBER）原位雜交、T 細(xì)胞抗原受體（T cell antigen receptor，TCR）基因重排，基因檢測(cè)（二代測(cè)序），診斷方法，治療及隨訪結(jié)果。

2 結(jié)果

2.1 MEITL 患者臨床特征 7 例患者中男2 例，女5例；發(fā)病年齡55～67 歲，中位年齡64 歲。患者確診前起病病程1～6 個(gè)月，中位數(shù)2 個(gè)月；腹痛6 例，低蛋白血癥2 例，腹瀉合并低鉀血癥1 例，合并肺部浸潤(rùn)、惡性胸水1 例，體重下降1 例，下降幅度5 kg；無(wú)乳糜瀉病史。初發(fā)部位以小腸多見，累及結(jié)腸4 例（局限于結(jié)腸1 例），腸梗阻及腸穿孔各3 例，膀胱穿孔1 例，同時(shí)合并直腸癌1 例。美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）體能評(píng)分為2 級(jí)2 例，3 級(jí)3 例，1 級(jí)及4 級(jí)各1 例。輕度貧血2 例，糞便隱血陽(yáng)性2 例，CRP 升高3 例，乳酸脫氫酶升高3 例。腫瘤標(biāo)志物：鱗狀細(xì)胞癌抗原SCCA、癌胚抗原和甲胎蛋白均無(wú)明顯升高，糖類抗原125、糖類抗原19-9 及血清鐵蛋白各有2 例有異常升高。7 例均行骨髓學(xué)檢查，骨髓學(xué)檢查未顯示淋巴瘤受累的證據(jù)。行結(jié)腸鏡檢查2 例，其中異常1 例，病變示連續(xù)的和明顯的深部潰瘍，腸壁僵硬感，腸腔狹窄，另1 例腸腔黏膜未見明顯異常。7 例均行腹部CT 檢查，提示受累腸壁增厚或腹腔腫塊、周圍淋巴結(jié)腫大；3 例在手術(shù)前行PETCT 檢查，發(fā)現(xiàn)受累處18F-氟脫氧葡萄糖（18F-nuomdeoxyglucose，18F-FDG）明顯攝取增高，最大標(biāo)準(zhǔn)化攝取值（mximal standardized uptake value，SUVmax）波 動(dòng) 在15.2～18.46。見表1。

表1 7 例MEITL 患者臨床特征

2.2 MEITL 患者病理、免疫組化表型、EBER 原位雜交、TCR 受體基因重排檢測(cè)及基因檢測(cè)結(jié)果 2 例患者為內(nèi)鏡下的活檢病理證實(shí)，5 例行外科腫物切除手術(shù)病理證實(shí)。其中病變腫瘤直徑5～10 cm 1 例，直徑＞10 cm 2 例。光鏡觀察：鏡下7 例均可見大量單一小至中等大小腫瘤細(xì)胞浸潤(rùn)；免疫組化表型提示CD3（7/7）、CD8（7/7）、CD56（6/7）、TIA-1（5/7）陽(yáng)性表達(dá)；CD5（6/6）、CD30（5/5）均為陰性表達(dá)。EBER 原位雜交檢測(cè)7 例均為陰性。Ki-67 指數(shù)中位數(shù)為70%，平均68.6%（50%～80%）。2 例T 細(xì)胞受體γ（Tcell receptor γ，TCRγ）和T 細(xì)胞受體δ（Tcell receptor δ，TCRδ）基因呈現(xiàn)單克隆性重排，其中1 例初發(fā)部位空腸中上段占位、潰瘍，外院行小腸鏡檢查發(fā)現(xiàn)，小腸鏡下活檢病理考慮淋巴瘤可能，經(jīng)本院病理科會(huì)診，行免疫表型復(fù)核、EBER 原位雜交及TCR 受體基因重排證實(shí)轉(zhuǎn)入本院，另1 例CD20 反常表達(dá)陽(yáng)性，無(wú)乳糜瀉病史，TCR 受體基因重排等檢測(cè)明確MEITL，見表2。1 例行淋巴瘤基因檢測(cè)：檢測(cè)到高頻的突變基因?yàn)镵RAS、FAT1、KMT2A、KMT2B、SETD2。突變基因主要以錯(cuò)義突變?yōu)橹?，突變豐度分別為28.6%、27.7%、33.2%、31.6%、45.5%；其中，KMT2A 基因p.P3665T 第30 外顯子錯(cuò)義突變、KMT2B 基因p.T1389I 第16 外顯子錯(cuò)義突變、SETD2 基因p.V1820E 第12 外顯子錯(cuò)義突變，見表3。

表2 7 例MEITL 患者的免疫表型、EBER 原位雜交及TCR 受體基因重排檢測(cè)結(jié)果

表3 例6 患者的基因檢測(cè)序結(jié)果（高通量測(cè)序法）

2.3 患者治療及隨訪情況 患者確診時(shí)，Lugano Ⅱ-1 期1 例、Ⅲ期1 例、Ⅳ期5 例；T 細(xì)胞淋巴瘤預(yù)后指標(biāo)（prognostic index for T-cell lymphoma，PIT）評(píng)分2 分1 例、3 分6 例。6 例行外科手術(shù)，其中1 例為初發(fā)部位空腸中上段占位，后又因并發(fā)腸梗阻行小腸腫物切除手術(shù)及腸粘連松解和腸重排手術(shù)，1 例同時(shí)合并有直腸腫物者，先行內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)切除直腸病變，病理示中低分化腺癌，2 例行剖腹探查+小腸腫物切除及腸粘連松解手術(shù)，3 例因繼發(fā)小腸腸穿孔或梗阻行急診腸切除、腸粘連松解手術(shù)，3 例加結(jié)腸病變部分切除手術(shù)，加破裂膀胱行部分切除及修補(bǔ)1 例。7 例均行化療，化療方案包括：CHOP、ECOP、ECHOP、AZA+CHOP、AZA+ECHOP、GEMOX、GVD 及西達(dá)苯胺等聯(lián)合方案，1 例后續(xù)行自體干細(xì)胞移植治療。5 例在手術(shù)后及化療后4～6 個(gè)療程接受PET-CT 檢查8 例次，其中3 例提示復(fù)發(fā)，SUVmax波動(dòng)在5.7～12.4 ，見圖1。本組7 例患者均得到隨訪（末次隨訪時(shí)間2022 年1 月），死亡4 例（生存時(shí)間5、7、13、16 個(gè)月)、存活3 例(生存時(shí)間1、12、15 個(gè)月）。其中3 例死于復(fù)發(fā)和多重感染及全身衰竭，1 例死于嚴(yán)重消化道出血。

圖1 患者術(shù)后隨訪全身18F-FDG PET-CT 掃描所見[腹腔各吻合口腸壁未見明顯增厚，放射性攝取未見升高；中腹部小腸后方（空腸起始段）大小1.2 cm×1.4 cm 結(jié)節(jié)陰影，與腸壁分界不清，放射性攝取增高，SUV 最大值12.4，提示腫瘤復(fù)發(fā)（白箭頭所示）；A、B、C 為術(shù)后6 個(gè)月；D、E、F 為術(shù)后11 個(gè)月]

3 討論

雖然原發(fā)性結(jié)外非霍奇金淋巴瘤（non-hodgkin lymphoma，NHL）好發(fā)于胃腸道，但發(fā)生于胃腸道的外周T 細(xì)胞淋巴瘤（peripheral T-cell lymphoma，PTCL）相對(duì)較少。直到上世紀(jì)90 年代，腸道PTCL 被認(rèn)為是長(zhǎng)期乳糜瀉的后遺癥。然而，沒有腸病的腸道PTCL 的病例報(bào)道表明存在另一種具有不同形態(tài)特征的亞型，在2008 年WHO 淋巴瘤分類中，被稱為EATL。其中，10%～20%的患者表現(xiàn)為單形的中小型細(xì)胞，無(wú)腸病，被歸類為Ⅱ型變異。與Ⅰ型EATL 相比，免疫表型和分子特征也存在差異。MEITL 是一種新的臨床實(shí)體，與乳糜瀉缺乏關(guān)聯(lián)，MEITL 為在2016 年WHO 淋巴瘤分類中的重新稱謂。MEITL 的表型與EATL 不同，MEITL 通常對(duì)CD3、CD8、CD56 和TCR-γδ 呈陽(yáng)性，但對(duì)CD30、CD103 和TCR-αβ 呈陰性，具有小到中等大小的細(xì)胞。另一方面，大多數(shù)EATL 患者是胞質(zhì)（cy）CD3、CD30、CD103 和TCR-αβ 陽(yáng)性，但CD8、CD56 和TCR-γδ 陰性，伴有大細(xì)胞腫瘤細(xì)胞[1，3-4]。MEITL 臨床少見，有報(bào)道對(duì)3 780 例NHL 診治資料回顧性評(píng)估，MEITL 僅占同期診療NHL 病例的0.08%[5]。MEITL 原發(fā)病變部位主要在小腸、大腸；少見胃[6]、十二指腸，偶見 于 闌 尾[7]，或 乳 腺[5]、皮 膚[8]、心 臟[9]等 腸 外 器 官。MEITL 男性多見，本組7 例中女性5 例，與文獻(xiàn)不同。MEITL 臨床表現(xiàn)不典型，常見有腹痛、腹瀉、惡心、嘔吐等非特異性胃腸道癥狀，或有盜汗，體重減輕和其他全身表現(xiàn)，也可因急性腸穿孔或腸梗阻就診，其他較少報(bào)道的表現(xiàn)包括腹水、癲癇發(fā)作和精神狀態(tài)改變、周圍神經(jīng)浸潤(rùn)、阻塞性黃疸、雙側(cè)卵巢腫塊、腎臟浸潤(rùn)引起的腎功能衰竭、嗜酸性粒細(xì)胞增多癥、自身免疫性溶血性貧血和噬血細(xì)胞性淋巴組織細(xì)胞增多癥[10]，甚至可有擴(kuò)散至腦、肺[11]。本組MEITL 腹痛6 例，1 例腹瀉合并低鉀血癥，無(wú)乳糜瀉，與文獻(xiàn)報(bào)道相同[1，4]。因繼發(fā)小腸腸穿孔或梗阻行急診手術(shù)3 例。Hong 等[12]認(rèn)為因該病的罕見性，許多患者（＞80%）需要就診時(shí)手術(shù)切除，由于阻塞和（或）穿孔，一部分患者（＞40%）將手術(shù)作為緊急手術(shù)進(jìn)行。

組織學(xué)上，瘤細(xì)胞單形、小至中等、圓形為主，核仁清晰，胞質(zhì)稀疏，有核分裂象和壞死，有明顯的嗜上皮性和（或）嗜血管表現(xiàn)。免疫表型CD3、CD8、CD56陽(yáng)性，EBER 陰性，本組7 例患者形態(tài)學(xué)與文獻(xiàn)報(bào)道相同[1]。1 例免疫表型為反常陽(yáng)性表達(dá)CD20，其CD3、CD8、CD56、TIA-1 陽(yáng)性表達(dá)，EBER 陰性，沒有乳糜瀉，TCR 受體基因重排明確MEITL。檢索2016 至2021 年文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)，MEITL 中文文獻(xiàn)15 篇，英文文獻(xiàn)77 篇，其中異常表達(dá)CD20 陽(yáng)性MEITL 6 篇僅8 例被報(bào)道[13-18]。提示CD20 陽(yáng)性MEITL 更加少見，極易漏診、誤治[13]。有學(xué)者認(rèn)為MEITL 病例中如出現(xiàn)CD20 陽(yáng)性的反常表達(dá)，應(yīng)考慮疾病進(jìn)展或復(fù)發(fā)，預(yù)后相對(duì)差[16]。但本組此例隨訪至今已存活15 個(gè)月（GVD 方案化療，存活時(shí)間最長(zhǎng)），分析這種情況可能與病變局限于右半結(jié)腸，Lugano 分期Ⅱ-1 期有關(guān)，也說(shuō)明MEITL 早發(fā)現(xiàn)、及時(shí)治療是預(yù)后良好的關(guān)鍵。

由于MEITL 無(wú)特異臨床表現(xiàn)，病例散發(fā)，普通的實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)和CT 掃描可無(wú)明確提示，MEITL 的診斷有時(shí)非常困難，但內(nèi)鏡檢查是診斷MEITL 的重要手段，本組2 例行結(jié)腸鏡檢查，1 例腸鏡見潰瘍深大，病變連續(xù)，腸壁僵硬感，腸腔狹窄，另1 例結(jié)腸鏡檢查中受累結(jié)腸未發(fā)現(xiàn)明顯黏膜異常。1 例外院行小腸鏡檢查發(fā)現(xiàn)空腸中上段占位、潰瘍，小腸鏡下活檢病理考慮淋巴瘤可能，經(jīng)本院病理科會(huì)診，行免疫表型復(fù)核、EBER 原位雜交及TCR 受體基因重排明確診斷。舒慧君等[19]報(bào)道9 例MEITL 患者，8 例行內(nèi)鏡檢查，1 例為潰瘍型，其中3 例內(nèi)鏡下黏膜輕微病變，肉眼看似正常，活檢證實(shí)。這說(shuō)明MEITL 的內(nèi)鏡下存在著復(fù)雜表現(xiàn)，對(duì)診斷未明的患者應(yīng)警惕輕微侵襲性病變的內(nèi)鏡表現(xiàn)，并應(yīng)在多個(gè)部位進(jìn)行活檢。近年來(lái)有認(rèn)為PETCT 檢查結(jié)果淋巴瘤診斷中起著主要作用，幾乎所有淋巴瘤多富含F(xiàn)DG，尤其在侵襲性NHL 對(duì)FDG 更高親和力[20]，明顯高于胃腸道癌，由于PET-CT 可表示病灶代謝的活動(dòng)，因此能比常規(guī)CT 有更好分辨力[21]。Chan等[22]報(bào)道12 例MEITL 患者中PET-CT 影像學(xué)特征，認(rèn)為MEITL 在疾病進(jìn)展或復(fù)發(fā)時(shí)PET-CT 檢查有良好評(píng)估價(jià)值，并可以清楚地將這種淋巴瘤與經(jīng)典EATL 區(qū)分開來(lái)。Li 等[23]報(bào)道1 例MEITL 患者，腹部CT 平掃、泌尿系統(tǒng)彩超檢查未見異常，而PET-CT 檢查發(fā)現(xiàn)回盲部、結(jié)腸和直腸壁彌漫性增厚，18F-FDG 活性增加和前列腺中的異常高代謝。本組3 例手術(shù)前行PET-CT檢查，發(fā)現(xiàn)受累處FDG 明顯攝取增高，SUVmax 波動(dòng)在15.2～18.46。5 例在手術(shù)后及化療后4～6 個(gè)療程接受PET-CT 檢查8 例次，其中3 例SUVmax 波動(dòng)在5.7～12.4，報(bào)告復(fù)發(fā)。這說(shuō)明PET-CT 對(duì)MEITL 的原發(fā)病灶的發(fā)現(xiàn)、腫瘤病灶的活躍程度和軟組織、器官等遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移等有獨(dú)特的臨床價(jià)值。

由于MEITL 疾病的罕見性和地域性的差異，前瞻性和隨機(jī)臨床試驗(yàn)評(píng)估治療新的藥物或新的方案的療效顯得很困難。因此，MEITL 目前還沒有有效的標(biāo)準(zhǔn)治療方法。文獻(xiàn)報(bào)道CHOP 為MEITL 最常用的化療方案，但最近有報(bào)道它在MEITL 中的效果較差[24]。本組使用CHOP 或CHOP 樣方案，與依托泊苷[25]、來(lái)那度胺、吉西他濱[26]、西達(dá)本胺[27]等聯(lián)合化療。有報(bào)道CHOP 樣化療聯(lián)合普拉曲沙治療MEITL 獲得緩解[28]。一些研究表明，使用聯(lián)合化療繼以自體造血干細(xì)胞移植可能有更好的生存率[29]，本組有1 例行HSCT，隨訪至今12 個(gè)月存活，也說(shuō)明HSCT 可能為治療MEITL 提供新的方向。本組7 例MEITL 均得到隨訪，死亡4 例（5、7、13、16 個(gè)月），其中3 例死于復(fù)發(fā)和并發(fā)多重嚴(yán)重感染及全身衰竭，1 例死于嚴(yán)重消化道出血。文獻(xiàn)報(bào)道中位總生存期為7 個(gè)月[4，30]，表明MEITL 為高度侵襲性的惡性淋巴瘤，病死率高，應(yīng)引起重視。