耳毒性物質(zhì)復(fù)合噪聲致聽(tīng)力損失的研究進(jìn)展

邱昕 楊仕明 于寧

隨著現(xiàn)代工業(yè)、軍事等發(fā)展，耳毒性物質(zhì)與噪聲普遍存在于人類生存環(huán)境，并對(duì)聽(tīng)力有不利影響[1～6]，導(dǎo)致全球聽(tīng)力損失問(wèn)題日漸嚴(yán)重。到2050年，全球聽(tīng)力損失發(fā)生率將翻一番，超過(guò)9億人[7]。雖然相應(yīng)的預(yù)防措施可以盡量減少相關(guān)接觸，但無(wú)法完全避免。有時(shí)往往出現(xiàn)復(fù)合因素暴露，其協(xié)同作用會(huì)加劇個(gè)體聽(tīng)力損失[2，3，5，6]。本文就這一問(wèn)題的國(guó)內(nèi)外研究進(jìn)展進(jìn)行簡(jiǎn)要綜述。

1 耳毒性因素

耳毒性因素主要包括重金屬、化學(xué)品、耳毒性藥物、噪聲等[7]。

1.1 重金屬

主要為鉛、鎘（工業(yè)化環(huán)境中常見(jiàn)污染物），主要針對(duì)耳蝸毛細(xì)胞，多導(dǎo)致永久性聽(tīng)力損失[2，7，8]。鉛存在于供水、土壤、玩具、食物等。鉛會(huì)破壞聽(tīng)覺(jué)系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)和功能，血鉛水平≥2 μg/dl（遠(yuǎn)低于美國(guó)疾病控制與預(yù)防中心目前建議的健康水平(5 μg/dl)）與高頻聽(tīng)力損失相關(guān)[2]；鉛損傷機(jī)制可能與氧化應(yīng)激有關(guān)，鉛暴露會(huì)擾亂耳蝸膜迷路屏障，引起毛細(xì)胞退變，影響聽(tīng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度[8]；同時(shí)，在發(fā)育過(guò)程中暴露于低水平的鉛會(huì)降低電壓依賴性陰離子通道蛋白的表達(dá)，擾亂聽(tīng)性腦干的單胺能系統(tǒng)[7]。鎘存在于土壤、灰塵、煙霧、食物等[7]。長(zhǎng)期接觸鎘可導(dǎo)致聽(tīng)力損失[2]，鎘可在軟組織和骨骼中積累，改變細(xì)胞穩(wěn)態(tài)，誘導(dǎo)氧化應(yīng)激并損害耳蝸毛細(xì)胞，但具體機(jī)制仍待研究。

1.2 化學(xué)品

化學(xué)品主要為職業(yè)或環(huán)境中接觸的有機(jī)溶劑，如苯乙烯、BTEX(苯、甲苯、乙苯和二甲苯)。主要針對(duì)耳蝸中頻區(qū)域，可顯著損害聽(tīng)力[7]。苯乙烯存在于塑料、合成橡膠、包裝食物等，并可經(jīng)口、呼吸道、皮膚暴露吸收[7]。接觸苯乙烯會(huì)損害聽(tīng)力[3～5，7]。導(dǎo)致Corti器官、螺旋神經(jīng)節(jié)和血管紋中產(chǎn)生超氧化物自由基，加重氧化應(yīng)激；升高血管紋和螺旋神經(jīng)節(jié)中8-異前列腺素(脂質(zhì)過(guò)氧化的生物標(biāo)志物)水平；通過(guò)caspase依賴的凋亡途徑觸發(fā)外毛細(xì)胞死亡等，從而損傷耳蝸組織。BTEX是原油和石油產(chǎn)品中天然存在的高可溶性和揮發(fā)性有機(jī)化合物的混合物。室外環(huán)境主要源自機(jī)動(dòng)車、加油站排放；室內(nèi)環(huán)境主要源自油漆、化妝品和藥品等[7]。BTEX也是聽(tīng)力損失的一個(gè)重要風(fēng)險(xiǎn)因素[7]，室內(nèi)外水平即可引起耳毒性，但具體機(jī)制尚待研究。

1.3 耳毒性藥物

迄今已知有200多種耳毒性藥物，主要包括氨基糖甙類、抗腫瘤藥等，前者如慶大霉素、卡那霉素等最常見(jiàn)，由于生產(chǎn)成本極低、廣譜抗菌等優(yōu)勢(shì)，至今仍廣泛使用，其中尤以慶大霉素為著，其作為治療結(jié)核病、軍團(tuán)菌病等的首選與必選之藥，造成的藥物性聾發(fā)生率最高[6]。

1.3.1 劑量及時(shí)間依賴性 此類藥物毒性具有劑量依賴性[9]，Hongzhe Li等[6]針對(duì)豚鼠的研究表明，慶大霉素100 mg/kg/天重復(fù)服用10天，具有明顯耳毒性，會(huì)導(dǎo)致大量毛細(xì)胞損傷并顯著提高聽(tīng)力閾值，而50 mg/kg/day重復(fù)服用10天(比成人臨床劑量高10倍)則不然。此類毒性作用過(guò)程可在停藥后持續(xù)4周[6]。此類藥物初期主要影響8 kHz以上的高頻聽(tīng)力，后逐步影響低頻段[7]。由于語(yǔ)言頻率（500 Hz、1 kHz、2 kHz）早期較少受累，人們常忽略用藥初期的聽(tīng)覺(jué)損傷。

1.3.2 與遺傳性聾相關(guān) 到目前為止，所有的線粒體基因（mtDNA）變異都被證實(shí)與氨基糖苷類藥物性聾相關(guān)[10]。但mtDNA突變的患病率低于此類藥物性聾的總發(fā)生率，提示核基因的變異也可能參與了后者的調(diào)控，因而近幾年核基因等修飾基因的研究得到了廣泛關(guān)注，具體發(fā)現(xiàn)總結(jié)如下：①線粒體相關(guān)基因[11]：目前發(fā)現(xiàn)5個(gè)12S核糖體RNA基因（12SrRNA）突變與此類藥物性聾具有顯著相關(guān)性, 分別是A1555G、C1494T、T1095C、A839G、A1027G,我國(guó)新生兒線粒體12SrRNA基因變異率為0.22%。②核基因[10]：可分為兩類，第一類為伴隨線粒體基因突變而修飾耳聾表型的修飾基因，如TRMU、TFB1M、MTO1和GTPBP3；第二類為進(jìn)一步加重此類藥物性聾的直接致聾基因，如GJB2，突變后導(dǎo)致內(nèi)耳鉀離子循環(huán)及縫隙連接介導(dǎo)的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)受阻，從而增加此類藥物性聾的發(fā)生率和損傷。

1.4 噪聲

噪聲（世界范圍內(nèi)聽(tīng)力殘疾的一個(gè)主要原因）源自眾多環(huán)境，例如職業(yè)(工業(yè)、軍事)、娛樂(lè)(音樂(lè)會(huì)、耳機(jī)等)[3]。聽(tīng)力損傷取決于噪聲類型和接觸時(shí)間，發(fā)病機(jī)制主要包括直接機(jī)械損傷和間接代謝損傷[3，6]。

當(dāng)噪聲強(qiáng)度超過(guò)140 dB SPL時(shí)為爆震聲，以機(jī)械損傷為主。來(lái)自火炮爆炸或槍擊的超高強(qiáng)度脈沖噪聲，直接在耳蝸感覺(jué)上皮產(chǎn)生離散病變，對(duì)毛細(xì)胞纖毛及胞體產(chǎn)生不可逆的物理?yè)p傷，引起聽(tīng)覺(jué)閾值永久改變[7]。

噪聲強(qiáng)度在85 dB SPL～130 dB SPL時(shí)，主要干擾耳蝸內(nèi)新陳代謝而引起細(xì)胞損傷。導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)鈣濃度升高、活性氧產(chǎn)生、脂質(zhì)過(guò)氧化、線粒體病變并引起細(xì)胞凋亡和/或壞死、毛細(xì)胞纖毛和Corti器完整性的破壞等。短期暴露損傷尚可逆；長(zhǎng)期暴露損傷卻是永久的。上述影響會(huì)在接觸噪聲后持續(xù)近30天[7]。

噪聲有時(shí)會(huì)導(dǎo)致隱性聽(tīng)力損失[12]，雖引起耳蝸病變，但不會(huì)影響絕對(duì)聽(tīng)覺(jué)敏度，即常頻及8 kHz純音聽(tīng)閾正常，僅表現(xiàn)為復(fù)雜環(huán)境中言語(yǔ)識(shí)別率下降。原因可能是：①毛細(xì)胞部分損傷，但耳蝸輸出無(wú)減少；②耳蝸輸出減少，但反應(yīng)閾值無(wú)變化；③耳蝸輸出減少，中樞增益增強(qiáng)。噪聲早期主要損傷耳蝸底回，導(dǎo)致8 kHz以上聽(tīng)力損失，不易被檢測(cè)到，患者自覺(jué)聽(tīng)力正常，忽視了此類疾病，為進(jìn)一步聽(tīng)力損失埋下隱患。

2 流行病學(xué)研究

目前常見(jiàn)復(fù)合聽(tīng)力損傷臨床病例報(bào)道[7]多見(jiàn)于職業(yè)健康研究領(lǐng)域，例如采石場(chǎng)、化工廠等。耳毒性物質(zhì)多為重金屬、化學(xué)品；噪聲多為工作環(huán)境噪聲，強(qiáng)度85 dB SPL-110 dB SPL。在復(fù)合因素作用下往往出現(xiàn)聽(tīng)力明顯下降，并且遠(yuǎn)超單一因素作用。

2.1 重金屬與噪聲復(fù)合損傷

長(zhǎng)時(shí)間單獨(dú)暴露于鉛或噪聲中，可導(dǎo)致中度聽(tīng)力損失，而兩者復(fù)合暴露（即使是亞毒性水平）則會(huì)引起更為嚴(yán)重的聽(tīng)力損失，兩者具有協(xié)同作用[13]。職業(yè)性接觸汞復(fù)合噪聲也會(huì)產(chǎn)生協(xié)同作用，加重聽(tīng)力損失[14]。接觸噪聲后，聽(tīng)力損失會(huì)隨著體內(nèi)鉛水平的升高而增加[15]。接觸鉛和鎘較多的美國(guó)青少年暴露于噪聲后更易出現(xiàn)聽(tīng)力損失；體內(nèi)鉛水平與高頻聽(tīng)力閾值升高顯著相關(guān)[16]。隨著研究范圍的擴(kuò)大，Carlson在全球范圍調(diào)查[2]表明，中低收入國(guó)家的成年人面臨較高水平的噪聲及鉛和鎘等重金屬暴露，并進(jìn)一步證實(shí)了兩者之間的協(xié)同耳毒性。隨著研究的細(xì)化，Samson Jamesdaniel等[17，18]提出，部分職業(yè)更容易出現(xiàn)此類復(fù)合暴露，例如消防隊(duì)員經(jīng)常暴露在巨大的噪聲及重金屬污染物中，加重了之后出現(xiàn)的聽(tīng)力損失。

2.2 化學(xué)品與噪聲復(fù)合損傷

美國(guó)消防人員由于長(zhǎng)期接觸警報(bào)器、風(fēng)笛等設(shè)備噪聲，以及耳毒性化學(xué)品[17]。40%人員在4 kHz和6 kHz的噪聲敏感頻率上有聽(tīng)力損失，36%稱自己有聽(tīng)力障礙。Jamesdaniel等[18]針對(duì)澳大利亞國(guó)防部隊(duì)人員的研究發(fā)現(xiàn)，每天接觸一種以上耳毒性物質(zhì)，如噪聲、煙霧、尾氣等，會(huì)增加中重度耳鳴的風(fēng)險(xiǎn)；暴露于2種污染物會(huì)使相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)增加2倍，涉及4種污染物，風(fēng)險(xiǎn)會(huì)增加4倍。

2.3 耳毒性藥物與噪聲復(fù)合損傷

長(zhǎng)期接觸噪聲的礦工如果有肺結(jié)核治療史（應(yīng)用氨基糖甙類藥物），其高頻聽(tīng)力閾值較無(wú)肺結(jié)核治療史者差[19]。同年，Sarah M等[20]針對(duì)美國(guó)部隊(duì)人員的研究發(fā)現(xiàn),隨著訓(xùn)練任務(wù)不斷增多，爆震性聾是常見(jiàn)訓(xùn)練病之一，部分人員因治療需要，接觸耳毒性藥物，從而發(fā)生更為嚴(yán)重的復(fù)合聽(tīng)力損失。對(duì)個(gè)人及社會(huì)造成了嚴(yán)重影響[7]。

目前針對(duì)兒童復(fù)合性聽(tīng)力損失的調(diào)研較少。Bernard證明接觸氨基糖苷類藥物的早產(chǎn)兒會(huì)出現(xiàn)聽(tīng)力損失[21]；此后很長(zhǎng)一段時(shí)間兒科醫(yī)生認(rèn)為此類藥物性聾在新生兒中的發(fā)病率低于成人[22]。重癥監(jiān)護(hù)室的早產(chǎn)兒常暴露于機(jī)械通氣噪聲(＞80 dB SPL，＞30 min)中，當(dāng)結(jié)合應(yīng)用7天以上氨基糖苷類藥物后，聽(tīng)力損失發(fā)生率高達(dá)68%[23]。雖然尚未發(fā)現(xiàn)其它專門設(shè)計(jì)的實(shí)驗(yàn)研究噪聲和藥物在新生兒中的協(xié)同作用，但上述證據(jù)表明，兩者同時(shí)作用于嬰兒，導(dǎo)致的危害可能遠(yuǎn)大于單一因素[6]。

3 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)與潛在機(jī)制分析

目前大多數(shù)研究是評(píng)估單一因素耳毒性，用于確定暴露閾值和設(shè)計(jì)聽(tīng)力保護(hù)方案。關(guān)于耳毒性因素之間潛在協(xié)同效應(yīng)的研究非常少[2，6，8]，但這恰恰是現(xiàn)實(shí)中常見(jiàn)的暴露類型。針對(duì)復(fù)合因素暴露，利用動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，進(jìn)行功能學(xué)、形態(tài)學(xué)分析的同時(shí)，研究其基因、蛋白及代謝組具體機(jī)制，具有重要意義。

3.1 重金屬?gòu)?fù)合噪聲

Samson Jamesdaniel等[8]針對(duì)成年小鼠的研究發(fā)現(xiàn)，獲得性聽(tīng)力損失是多種耳毒性因素相互作用的結(jié)果。長(zhǎng)期接觸鉛會(huì)增強(qiáng)噪聲誘發(fā)的聽(tīng)力損傷，即使是亞損傷劑量，兩者復(fù)合作用仍遠(yuǎn)大于單一因素。如鉛暴露通過(guò)下調(diào)耳蝸Sod1、Gpx1和Gstk1等20余個(gè)基因(編碼關(guān)鍵抗氧化酶)，上調(diào)ApoE、Hspa1a、Ercc2、Prnp、Ccl5和Sqstm1等基因（提示細(xì)胞凋亡），調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激和凋亡相關(guān)基因與蛋白的表達(dá)及后續(xù)代謝，誘發(fā)耳蝸氧化應(yīng)激和毛細(xì)胞凋亡，增強(qiáng)噪聲損傷。Krystin Carlson等[2]針對(duì)成年小鼠的研究發(fā)現(xiàn)，暴露于環(huán)境或工作水平的鎘和/或鉛不會(huì)引起明顯聽(tīng)力缺陷，但如果復(fù)合噪聲，則具有顯著協(xié)同作用，導(dǎo)致明顯的聽(tīng)力下降。

3.2 化學(xué)品復(fù)合噪聲

Chen等[4，5]針對(duì)苯乙烯和噪聲相互作用的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，兩者復(fù)合作用可明顯加重氧化應(yīng)激及毛細(xì)胞損失和聽(tīng)力下降；在苯乙烯耳毒性機(jī)制中deiters細(xì)胞起重要作用，是一個(gè)高度脆弱靶點(diǎn)，其與外毛細(xì)胞之間的關(guān)系尚待研究。

Fetoni等[3]利用Wistar大鼠評(píng)估噪聲和苯乙烯單一和聯(lián)合暴露對(duì)聽(tīng)力的影響，也發(fā)現(xiàn)兩者有協(xié)同作用。苯乙烯可增強(qiáng)噪聲誘導(dǎo)的耳蝸氧化應(yīng)激，造成更嚴(yán)重的毛細(xì)胞損傷；噪聲增強(qiáng)了苯乙烯對(duì)deiter細(xì)胞的損害（這種損傷也可能是聯(lián)合暴露中SGN損失增加的主要原因），其毒性作用可能導(dǎo)致鉀離子流中斷，進(jìn)而引起耳蝸內(nèi)電位紊亂并造成外毛細(xì)胞大量死亡。抗氧化處理增強(qiáng)了外毛細(xì)胞抗氧化能力，但未能改善deiter細(xì)胞氧化失衡和細(xì)胞死亡。這表明尚有未發(fā)現(xiàn)的deiter細(xì)胞損傷機(jī)制。

3.3 耳毒性藥物復(fù)合噪聲

自20世紀(jì)60年代以來(lái)，人們就一直在研究?jī)烧叩膹?fù)合耳毒性，應(yīng)用此類藥物的動(dòng)物加重了噪聲誘導(dǎo)的聽(tīng)力損失[24]；Gannon等[25，26]在1969年和隨后的動(dòng)物研究中得出了相同結(jié)論。

3.3.1 復(fù)合組聽(tīng)力損失更重 Jack Vernon等[27，28]在豚鼠身上發(fā)現(xiàn)了新霉素和噪聲的顯著協(xié)同效應(yīng)，復(fù)合組聽(tīng)力損失遠(yuǎn)超單一組，毛細(xì)胞損失接近100%，遠(yuǎn)超單一組的17%和26%。Collins等[29]也在豚鼠上發(fā)現(xiàn)了亞損傷劑量慶大霉素復(fù)合噪聲性耳蝸損傷，復(fù)合組毛細(xì)胞損失超過(guò)單一組之和，相當(dāng)于降低了慶大霉素安全劑量。無(wú)獨(dú)有偶，Tan等[30]報(bào)道，亞損傷劑量阿米卡星會(huì)加重噪聲引起的耳蝸損傷及DPOAE振幅變化。

3.3.2 兩因素協(xié)同作用無(wú)需同時(shí)暴露 隨著研究的深入，Ryan等[31，32]發(fā)現(xiàn)，復(fù)合因素協(xié)同作用無(wú)需同時(shí)暴露。他們研究了先噪聲后藥物這一模式，發(fā)現(xiàn)噪聲兩個(gè)月后應(yīng)用卡那霉素仍會(huì)出現(xiàn)明顯復(fù)合聽(tīng)力損失，這意味著噪聲對(duì)耳蝸有長(zhǎng)期影響。

而針對(duì)先藥物后噪聲模式，Gannon等[26]發(fā)現(xiàn)，當(dāng)卡那霉素治療1個(gè)月后接觸噪聲，未觀察到進(jìn)一步毛細(xì)胞損失或聽(tīng)力下降；治療后20天內(nèi)接觸噪聲，則會(huì)產(chǎn)生協(xié)同作用[25]。Collins[6]也證實(shí)了這一協(xié)同作用（損傷間隔10天），并發(fā)現(xiàn)與同時(shí)暴露相比，前者造成的毛細(xì)胞損失顯著減少。這些觀察結(jié)果表明，先藥物后噪聲的協(xié)同作用依賴于藥物從耳蝸清除的速度明顯較緩慢[6]。

綜上所述，眾多動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，已證實(shí)了工作環(huán)境噪聲與氨基糖苷類之間不同類型的協(xié)同耳毒性[6，9，18，19，21]：①兩者同時(shí)暴露；②亞損傷劑量藥物增強(qiáng)噪聲損傷；③先前接觸噪聲會(huì)增強(qiáng)隨后的藥物毒性；④先藥物后噪聲的協(xié)同作用依賴于前者在耳蝸中的清除速度。

3.3.3 機(jī)制分析 ①噪聲增強(qiáng)了毛細(xì)胞對(duì)氨基糖苷類的攝取及耳毒性。強(qiáng)噪聲會(huì)破壞血管紋通透性，導(dǎo)致耳蝸內(nèi)電位(endocochlear potential，EP)喪失，致使血管紋和內(nèi)淋巴內(nèi)氨基糖苷類快速負(fù)荷，進(jìn)而加重?fù)p傷[33]。早先的噪聲暴露會(huì)增強(qiáng)未來(lái)幾周氨基糖苷類的耳毒性，因?yàn)樵肼暠┞犊烧T導(dǎo)ATP從支持細(xì)胞排出，增加外毛細(xì)胞表面P2X2通道的表達(dá)（噪聲損傷保護(hù)機(jī)制），而氨基糖苷類可通過(guò)P2X2通道，這無(wú)形中增強(qiáng)了毛細(xì)胞對(duì)氨基糖苷的攝取[34，35]。低水平噪聲可提高EP（K+離子進(jìn)入內(nèi)淋巴的轉(zhuǎn)運(yùn)增強(qiáng)），并伴有輕微的急性內(nèi)淋巴水腫(維持滲透性)，這種細(xì)胞活性的提高無(wú)意中增加了氨基糖苷類進(jìn)入內(nèi)淋巴的跨壁運(yùn)輸；此外，EP的提高會(huì)增強(qiáng)內(nèi)淋巴內(nèi)氨基糖苷類進(jìn)入毛細(xì)胞的電泳驅(qū)動(dòng)力[36]。毛細(xì)胞頂膜電位差約為150 mV，其糖萼帶負(fù)電荷，陽(yáng)離子氨基糖苷類會(huì)被靜電吸引到毛細(xì)胞的頂端表面；加之聲刺激增加了根尖內(nèi)吞作用及靜纖毛頂端機(jī)械敏感傳導(dǎo)通道開放（后者翻倍），這促進(jìn)了氨基糖甙類攝取[37]。②氨基糖甙類如何加強(qiáng)噪聲損傷？氨基糖苷類進(jìn)入毛細(xì)胞后，很可能會(huì)加劇噪聲導(dǎo)致的胞內(nèi)變化，包括與PIP2和其他氨基糖苷結(jié)合分子相互作用；提高細(xì)胞內(nèi)鈣水平和活性氧種類；削弱毛細(xì)胞抗氧化能力；促進(jìn)各種細(xì)胞死亡過(guò)程[27]。③線粒體是否參與復(fù)合損傷機(jī)制？有些家族由于mtDNA的突變，對(duì)氨基糖苷類毒性非常敏感，此類藥物有可能跨越線粒體膜，參與活性氧和線粒體通透性過(guò)渡孔的生成，后者向細(xì)胞質(zhì)釋放線粒體促凋亡因子，導(dǎo)致毛細(xì)胞凋亡[38]。

此外，強(qiáng)噪聲還會(huì)降低線粒體電勢(shì)(減少ATP的產(chǎn)生)，增加活性氧的產(chǎn)生，同樣會(huì)釋放線粒體促凋亡因子，導(dǎo)致毛細(xì)胞凋亡[39]。

4 防治措施

目前，預(yù)防措施是盡量避免接觸噪聲與耳毒性藥物、化合物。為預(yù)防噪聲和氨基糖苷類復(fù)合損傷，可以使用非耳毒性藥物；或是在必須使用此類藥物時(shí)，避免噪聲環(huán)境；在爆炸傷等特殊條件下建議使用廣譜抗生素治療[6]。其它防治研究稀缺，主要是針對(duì)已知機(jī)制防控。例如：使用抗氧化劑，減輕氧化應(yīng)激，改善復(fù)合損傷[39]。

目前，已有28類針對(duì)氧化應(yīng)激學(xué)說(shuō)開展的藥物防治研究[1，7，40]，但尚無(wú)藥物通過(guò)FDA的批準(zhǔn)，多數(shù)物質(zhì)存在局限性，例如：有效含量低，需長(zhǎng)期服用；難以通過(guò)血迷路屏障；半衰期較短；給藥途徑復(fù)雜；安全性未得到認(rèn)證。

近年來(lái)在耳科醫(yī)生與聽(tīng)力學(xué)家的不斷探索下，氫氣、芹黃素等藥物顯示良好的預(yù)防作用[40]，例如氫氣，其分子量小，可通過(guò)血迷路屏障，具有抗氧化、抗炎的雙重作用，并可防治噪聲性聾等。在目前缺少防治復(fù)合性聽(tīng)力損失，尤其是耳毒性物質(zhì)復(fù)合強(qiáng)噪聲的相關(guān)研究的情況下，氫氣等新型治療方式越來(lái)越受到關(guān)注。

5 展望

為了更好地了解復(fù)合聽(tīng)力損失的危害和現(xiàn)狀，流行病學(xué)與動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究仍需深入，例如：復(fù)合損傷對(duì)新生兒聽(tīng)力的影響；對(duì)于成年人，耳毒性物質(zhì)（如氨基糖甙類）復(fù)合強(qiáng)噪聲（例如，強(qiáng)度＞140 dB SPL，脈沖噪聲）導(dǎo)致的聽(tīng)力下降（例如軍事訓(xùn)練等環(huán)境）的研究尚缺乏；探索聽(tīng)覺(jué)神經(jīng)元中信號(hào)和胞體的復(fù)雜通路，以便更好的了解復(fù)合損傷機(jī)制。

基于目前防治研究進(jìn)展，筆者提出以下臨床與機(jī)制研究方向。氧化應(yīng)激在聽(tīng)力障礙中起著至關(guān)重要的作用，抗氧化治療可能是目前的主流防治思路。除了毛細(xì)胞外，針對(duì)其他細(xì)胞（如支持細(xì)胞）的治療能否防治或減輕復(fù)合聽(tīng)力損失；了解耳毒性物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)方式，研究轉(zhuǎn)運(yùn)抑制劑；了解耳毒性物質(zhì)如何加重噪聲誘導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)外變化；了解噪聲如何加強(qiáng)耳毒性物質(zhì)的吸收和轉(zhuǎn)運(yùn)。

綜上所述，耳毒性因素眾多，既往研究主要針對(duì)單一因素。但現(xiàn)實(shí)生活中，此類因素往往有潛在協(xié)同效應(yīng)，加重了對(duì)聽(tīng)力的損傷，這方面國(guó)外研究較少，國(guó)內(nèi)研究更是缺乏。流行病學(xué)調(diào)研提供了部分?jǐn)?shù)據(jù)[2，7，13～23]，初步揭示了復(fù)合損傷的嚴(yán)重影響，強(qiáng)調(diào)了研究的必要性，耳毒性藥物復(fù)合強(qiáng)噪聲（例如，強(qiáng)度＞140 dB SPL，脈沖噪聲）的研究亟待進(jìn)行[7]。

未來(lái)，亟需流行病學(xué)與動(dòng)物實(shí)驗(yàn)共同提供框架，用于指導(dǎo)開發(fā)全面、有效且公認(rèn)的防治方法，以減輕環(huán)境或職業(yè)復(fù)合暴露引起的聽(tīng)力損傷。這一問(wèn)題意義重大，且任重而道遠(yuǎn)。