從“毒瘀蝕心，肺失百脈”探討細(xì)胞焦亡與肺動(dòng)脈高壓右心衰竭的關(guān)系*

周瑞玲，張?chǎng)?，崔力心，唐雅倫，張新宇，張?/p>

1.北京中醫(yī)藥大學(xué)，北京 100029； 2.中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院，北京 100091

肺動(dòng)脈高壓(pulmonary hypertension，PH)是以肺血管重塑、肺動(dòng)脈壓力持續(xù)升高，最終導(dǎo)致右心衰竭為特征的惡性心肺疾病[1]，其發(fā)病率為每年2.0～7.6/100萬[2]。PH右心衰竭是慢性肺部疾病的終末事件，尤以慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)最多見，其中90%重度COPD患者患有PH，大約有70%PH患者最終死于右心衰竭[3-4]。本病病機(jī)復(fù)雜，臨床尚無特效藥物治療，因此尋找有效干預(yù)靶點(diǎn)及通路已成為臨床關(guān)注的重點(diǎn)和研究熱點(diǎn)。細(xì)胞焦亡(pyroptosis)是一種與炎癥反應(yīng)密切相關(guān)的新型細(xì)胞程序性死亡方式，具有高度促炎性，又稱細(xì)胞炎性壞死。NLRP3炎癥小體是細(xì)胞焦亡及炎癥反應(yīng)的關(guān)鍵調(diào)控因子。本文重點(diǎn)介紹NLRP3炎癥小體介導(dǎo)的經(jīng)典細(xì)胞焦亡途徑導(dǎo)致肺血管不良重塑，肺動(dòng)脈壓力升高，誘發(fā)右心衰竭。

基于中醫(yī)肺朝百脈生理功能，毒瘀致病特點(diǎn)，筆者認(rèn)為PH右心衰竭的根本病機(jī)為“毒瘀蝕心，肺失百脈”，濁毒致使肺損，百脈失朝，血滯成瘀，瘀久化毒，毒瘀膠結(jié)蝕心，以PH始發(fā)環(huán)節(jié)炎癥為切入點(diǎn)，以心肌焦亡為落腳點(diǎn)，右心衰竭為最終歸宿，認(rèn)為炎癥反應(yīng)乃“濁毒”，肺血管重塑為“血瘀”，與細(xì)胞焦亡通過調(diào)控NLRP3炎癥小體促進(jìn)PH右心衰竭的病理機(jī)制相契合。因此，從“毒瘀蝕心，肺失百脈”病機(jī)探討細(xì)胞焦亡在PH右心衰竭中的發(fā)病機(jī)制，以期為PH右心衰竭的治療提供新思路。

1 “毒瘀蝕心，肺失百脈”為PH右心衰竭的根本病機(jī)

1.1 肺朝百脈，調(diào)度于心，PH右心衰竭心肺相關(guān)之樞紐中醫(yī)學(xué)無PH右心衰竭之名，但根據(jù)其臨床表現(xiàn)及發(fā)病機(jī)制，將之歸屬于“肺脹”范疇。如《靈樞·脹論》言：“肺脹者，虛煩而喘滿?！薄督饏T要略》云：“咳逆倚息，短氣不得臥，其形如腫，謂之支飲?！薄夺t(yī)學(xué)實(shí)在易》曰：“肺之下為心，為五臟六腑之君主。心有系絡(luò)，上系于肺，肺受清氣?！毙姆谓栽谛刂?，二者密切相關(guān)。李偉[5]認(rèn)為PH責(zé)之于上焦心肺二臟，心主血，肺主氣，氣血同源，則肺之呼吸，心之搏動(dòng)，協(xié)調(diào)有序。劉玉金等[6]從心肺相關(guān)論治肺脹，臨床上取得了較好效果。由此可知，肺臟病變是導(dǎo)致心系疾病的重要原因，PH右心衰竭與心肺密切相關(guān)，肺主氣血，心主血脈，協(xié)同推動(dòng)血液正常運(yùn)行?！鹅`樞·經(jīng)脈》曰：“心手少陰之脈，起于心中，出屬心系……復(fù)從心系卻上肺?！苯?jīng)脈是PH心肺連接并發(fā)揮作用的通路，《瀕湖脈學(xué)》提出“脈”為“血之隧道”，脈裹血行，脈之所及，血亦行之，脈道相當(dāng)于PH之關(guān)鍵樞紐肺動(dòng)脈血管，若脈絡(luò)受損，肺血管內(nèi)皮增生，血管重塑?！睹}簡(jiǎn)補(bǔ)義》言：“百脈皆由肺以聚于心，由心以達(dá)四肢百骸。”PH核心在于肺血管重塑，肺動(dòng)脈壓力進(jìn)行性升高，認(rèn)為其血管重塑所發(fā)生的一系列病理變化過程高度契合肺朝百脈功能失調(diào)。

“肺朝百脈”最早源自《黃帝內(nèi)經(jīng)》，載：“脈氣流經(jīng)，經(jīng)氣歸于肺，肺朝百脈，輸精于皮毛。”張志聰有云：“百脈之經(jīng)氣，總歸于大經(jīng)，經(jīng)氣歸于肺，是以百脈之氣，皆朝會(huì)于肺也?！卑倜}朝會(huì)于肺，肺受百脈之朝會(huì)。孫廣仁[7]認(rèn)為，肺主治節(jié)，通過肺朝百脈和氣的升降出入運(yùn)動(dòng)，輔佐心臟，推動(dòng)和調(diào)節(jié)血液的運(yùn)行。故肺朝百脈即為血液匯聚于肺，肺通過宣降運(yùn)動(dòng)，輔心行血，周流全身。姚夢(mèng)茜等[8]認(rèn)為，“朝”通“潮”，古字通用，肺潮動(dòng)百脈，即指肺使百脈如潮，使血液如潮汐一般按照一定規(guī)律進(jìn)行周期運(yùn)動(dòng)，匯聚于心，布散周身，維系全身功能?！侗静菔鲢^元》言：“肺為血脈之所由始，為經(jīng)脈之所由通?！毖}的正常運(yùn)行始發(fā)于肺，源于肺調(diào)節(jié)百脈運(yùn)行，最終涌動(dòng)于心，潤(rùn)養(yǎng)心肌，搏動(dòng)有力，布散全身。PH患者由于嚴(yán)重的肺部炎癥，致使肺損，則百脈失朝，血流不暢，瘀滯不通，持續(xù)放大的炎癥反應(yīng)刺激肺動(dòng)脈血管，導(dǎo)致內(nèi)膜增殖、中膜肥厚收縮、外膜纖維化，血管重塑等病理改變，肺虛不能合心氣化，則血不循行，滯脈成瘀，不斷蓄積，導(dǎo)致肺動(dòng)脈壓力升高，血液滯留于心，繼而右心室負(fù)荷加重，心肌細(xì)胞凋亡，從而誘發(fā)心力衰竭。故肺朝百脈乃PH右心衰竭的關(guān)鍵所在，是血液循環(huán)的原動(dòng)力，亦是心肺正常運(yùn)行的樞紐。

1.2 濁毒、瘀血乃PH右心衰竭關(guān)鍵致病因素PH右心衰竭患者因早期環(huán)境暴露，啟動(dòng)肺部慢性炎癥反應(yīng)，產(chǎn)生系列“心肺效應(yīng)”，外來煙霧、粉塵、空氣污染、病原微生物等致病因素，中醫(yī)將其定義為比六淫邪氣損害性更強(qiáng)的病因性毒邪。《素問·五常政大論》有云：“夫毒者，皆五行暴烈之氣所為也?！绷臅r(shí)不正之氣，過于亢盛或蘊(yùn)結(jié)不解，即為濁毒?！稖?zé)嵴摗费裕骸皽匦吧鲜?，首先犯肺，逆?zhèn)餍陌?。”因肺在竅為鼻，喉為肺之門戶，又肺合皮毛，主人身之表，防御外邪，故毒邪侵襲，肺衛(wèi)先損，外來毒邪反復(fù)刺激肺部，釋放大量炎性因子，產(chǎn)生炎癥反應(yīng)，即為病理性濁毒。朱愛松等[9]認(rèn)為，內(nèi)毒是指人體在新陳代謝過程中產(chǎn)生的代謝毒物，因不能及時(shí)清除而留滯于體內(nèi)，損害人體。另外黃淑敏等[10]在慢性心力衰竭的治療中認(rèn)為，毒和炎癥反應(yīng)密切相關(guān)，炎癥因子則是痰濁、瘀血、水飲等毒邪痹阻心脈的微觀體現(xiàn)。

炎性細(xì)胞浸潤(rùn)肺血管，毒邪灼傷肺絡(luò)，肺失治節(jié)，血行受阻，循行遲滯，血液呈現(xiàn)高凝狀態(tài)，遂成瘀血，壅塞不通，導(dǎo)致肺血管痙攣收縮，血管壁重塑，肺動(dòng)脈管腔狹窄甚至閉塞，動(dòng)脈壓力升高而致右心衰竭。《說文解字》云：“瘀，積血也。”《諸病源候論·落床損瘀候》云：“血之在身，隨氣而行，常無停積。若因墜落損傷，墜傷之處即停積，若流入腹內(nèi)，亦積聚不散，皆成瘀血。”由此可知，血液運(yùn)行不暢或血液瘀滯不通造成血瘀，瘀滯不散，因寒熱虛實(shí)積而成塊形成損害人體的病理產(chǎn)物瘀血。陳可冀等[11]認(rèn)為，血瘀證與血液循環(huán)障礙、血液高黏滯狀態(tài)、血小板活化和黏附聚集、血栓形成等多種病理生理密切相關(guān)，可將血瘀的宏觀辨證與血液循環(huán)障礙的微觀通路相結(jié)合。有研究發(fā)現(xiàn)紅細(xì)胞分布寬度、心肌肌鈣蛋白、血小板、末端B型利鈉肽、D-二聚體在COPD合并PH患者中異?；钴S[12]。另一項(xiàng)研究表明，PH患者釋放大量炎性介質(zhì)損害了血管內(nèi)皮細(xì)胞，促進(jìn)血小板黏附聚集，導(dǎo)致肺循環(huán)阻力的增加。以上皆表明，濁毒、瘀血參與了PH右心衰竭的形成發(fā)展，乃其關(guān)鍵致病因素[13]。

1.3 “毒瘀蝕心，肺失百脈”為PH右心衰竭的核心病機(jī)PH右心衰竭始發(fā)于肺部炎癥，外來濁毒侵襲肺衛(wèi)，灼傷肺絡(luò)，肺損百脈失于調(diào)節(jié)，毒邪猖狂，循經(jīng)入血，火毒煎熬津血，血液黏稠，形成瘀血，《諸病源候論》言：“血瘀在內(nèi)，時(shí)時(shí)體熱面黃，瘀久不消，則變成積聚癥瘕也?！别鲅站?，變生毒邪，血毒相搏，即成瘀毒，致病更強(qiáng)，癥勢(shì)兇險(xiǎn)。東晉張湛撰寫的《養(yǎng)生要集》最早記載瘀毒，言其：“百病橫生，年命橫夭……觸其禁忌成瘀毒?！北砻鞫揪米兩?，瘀不利為毒，毒瘀凝滯，易成痼疾。有學(xué)者提出毒可致瘀，瘀可化毒，毒瘀膠結(jié)，肺絡(luò)受損導(dǎo)致COPD合并PH[14]。全身血液失于肺之調(diào)節(jié)難以規(guī)律性循行，最終涌動(dòng)蓄積于右心，導(dǎo)致容量負(fù)荷增加，又毒瘀損傷肺絡(luò)，肺動(dòng)脈壓力驟然升高，右心壓力負(fù)荷增加難以射血，加之毒瘀之邪深伏，腐蝕心臟，心主血脈，心損則血脈不運(yùn)，毒瘀之血不祛，新血難生，進(jìn)一步導(dǎo)致心肌缺血，不斷的炎性刺激下觸發(fā)心肌細(xì)胞產(chǎn)生異常電生理活動(dòng)，心臟功能失常，內(nèi)外夾擊之下最終導(dǎo)致右心肥大，心室重構(gòu)，繼而心力衰竭。正如鮑相傲在《驗(yàn)方新編》中記載：“毒瘀心包絡(luò)，更加兇險(xiǎn)，不待時(shí)日?！惫收J(rèn)為“毒瘀蝕心，肺失百脈”介導(dǎo)的心肺病理狀態(tài)為PH右心衰竭的核心病機(jī)。

2 NLRP3炎癥小體介導(dǎo)的細(xì)胞焦亡參與PH右心衰竭的形成與發(fā)展

近年來，隨著對(duì)PH復(fù)雜發(fā)病機(jī)制的深入研究，發(fā)現(xiàn)炎癥反應(yīng)在PH右心衰竭中發(fā)揮著重要作用，并貫穿疾病始終[15]。PH多見于慢性肺系疾病反復(fù)發(fā)作不愈的終末期并發(fā)癥，尤以COPD最常見。有關(guān)研究表明，慢性肺部炎癥，在肺血管內(nèi)聚集釋放白細(xì)胞介素-1β(Interleukin-1β，IL-1β)、IL-18、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)等細(xì)胞因子和趨化因子，浸潤(rùn)肺實(shí)質(zhì)及肺血管床，使肺血管內(nèi)皮細(xì)胞焦亡，導(dǎo)致肺血管重塑，肺動(dòng)脈壓力進(jìn)行性升高，炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)觸發(fā)心肌細(xì)胞焦亡，致使心肌肥大導(dǎo)致心力衰竭[16-17]。

細(xì)胞焦亡是一種新型細(xì)胞程序性死亡方式，具有高度促炎性，可引起強(qiáng)烈的炎癥反應(yīng)，又稱細(xì)胞炎性壞死[18]。細(xì)胞焦亡主要分為經(jīng)典的Caspase-1依賴型與非經(jīng)典的caspase-4/5/11依賴型兩種途徑。其中NLRP3炎癥小體是細(xì)胞焦亡及炎癥反應(yīng)的關(guān)鍵調(diào)控因子，由NLRP3(NOD樣受體熱蛋白結(jié)構(gòu)域相關(guān)蛋白3)、ASC(凋亡相關(guān)斑點(diǎn)樣蛋白)及pro-Caspase-1構(gòu)成[19-20]。各種信號(hào)刺激NLRP3炎癥小體，可使無活性pro-Caspase-1切割為有活性Caspase-1，半胱氨酸蛋白酶活化后，通過切割底物消皮素D(gasdermin D，GSDMD)產(chǎn)生GSDMD的N端結(jié)構(gòu)，使質(zhì)膜通透喪失，其完整性遭到破壞，細(xì)胞腫脹破裂形成質(zhì)膜小孔，細(xì)胞內(nèi)物質(zhì)流出，促使 Caspase-1 將無活性pro-IL-1β和pro-IL-18裂解，推進(jìn)IL-1β和IL-18的熟化，招募IL-1β、IL-18等大量促炎因子聚集，導(dǎo)致炎癥反應(yīng)呈瀑布式爆發(fā)，激活由Caspase-1介導(dǎo)的經(jīng)典焦亡途徑[21-24]，導(dǎo)致肺血管內(nèi)皮細(xì)胞焦亡[25]，肺血管重塑，肺血管阻力及肺動(dòng)脈壓力進(jìn)行性升高，右心室后負(fù)荷加重，同時(shí)觸發(fā)右心室心肌細(xì)胞內(nèi)源性炎癥反應(yīng)，過度炎癥反應(yīng)嚴(yán)重?fù)p傷心肌細(xì)胞，致使心肌細(xì)胞焦亡[26]，產(chǎn)生異常電生理活動(dòng)刺激右心室，心室內(nèi)膜增厚肥大，心室重構(gòu)，最終導(dǎo)致右心衰竭進(jìn)而致死。

近期大量研究表明，細(xì)胞焦亡在PH右心衰竭的研究中得到初步驗(yàn)證，NLRP3介導(dǎo)的經(jīng)典焦亡是PH右心衰竭的關(guān)鍵病理環(huán)節(jié)。在一項(xiàng)通過野百合堿誘導(dǎo)的PH大鼠研究中，發(fā)現(xiàn)肺動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞(PASMCs)焦亡可能通過分泌炎癥因子IL-1β和IL-18促進(jìn)自身增殖，促使肺血管重塑，進(jìn)一步采用雙硫侖焦亡抑制劑后，表明其可下調(diào)IL-1β和IL-18 的炎性水平，從而減輕PASMCs的增殖，Caspase-1抑制劑逆轉(zhuǎn)了PH血管重構(gòu)及右心室肥大[27]。亦有研究表明由Caspase-1激活的細(xì)胞焦亡存在于PH大鼠模型和缺氧的人肺動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞中，并指出抑制經(jīng)典焦亡途徑，可改善PH，防止右心衰竭[28]。另外有實(shí)驗(yàn)證明在缺氧條件下小鼠肺動(dòng)脈平滑肌中NLRP3炎癥小體可激活經(jīng)典焦亡，其通過Caspase-1/IL-18/IL-6信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)因子與激活因子3途徑誘導(dǎo)PASMCs增殖發(fā)生PH[29]。而在一項(xiàng)復(fù)方葶藶子湯對(duì)COPD相關(guān)性PH(chronic obstructive pulmonary disease-pulmonaryhypertension COPD-PH)大鼠肺血管重塑的實(shí)驗(yàn)中表明：中藥組大鼠的肺組織NLRP3、Caspase-1、GSDMD、IL-1β及IL-18的表達(dá)均下調(diào)，通過抑制NLRP3炎癥小體介導(dǎo)的細(xì)胞焦亡，COPD-PH大鼠的肺血管重塑得到明顯改善[30]。筆者團(tuán)隊(duì)長(zhǎng)期致力于COPD導(dǎo)致PH右心衰竭的研究，前期通過在血管緊張素Ⅱ誘導(dǎo)的大鼠H9c2心肌細(xì)胞焦亡及肥大的實(shí)驗(yàn)中，發(fā)現(xiàn)NLRP3炎癥小體、GSDMD-N、Caspase-1蛋白表達(dá)顯著升高，細(xì)胞活力下降，羥基紅花黃色素A干預(yù)后，表明其通過抑制NLRP3/Caspase-1/GSDMD-N/IL-8信號(hào)通路激活，減輕心肌細(xì)胞焦亡抑制心肌肥大[31]。以上實(shí)驗(yàn)研究充分表明NLRP3炎癥小體激活的細(xì)胞焦亡通路與肺血管重塑密切相關(guān)，炎癥引起肺血管內(nèi)皮細(xì)胞和心肌細(xì)胞炎性死亡即細(xì)胞焦亡可能是PH右心衰竭的重要發(fā)病機(jī)制。

3 從“毒瘀蝕心，肺失百脈”探討細(xì)胞焦亡與PH右心衰竭

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為，細(xì)胞焦亡介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)是PH右心衰竭病理機(jī)制的重大突破點(diǎn)，尤其是由NLRP3炎癥小體介導(dǎo)的經(jīng)典細(xì)胞焦亡是誘發(fā)PH右心衰竭的關(guān)鍵所在。有學(xué)者認(rèn)為，中醫(yī)毒邪、瘀血宏觀理論可能是細(xì)胞焦亡的微觀體現(xiàn)[32-33]。細(xì)胞焦亡過程與肺朝百脈失調(diào)，毒瘀膠結(jié)蝕心發(fā)生發(fā)展相一致。焦亡過程中，吸入煙草煙霧等外源性致病因素，即外毒致使NLRP3炎性小體的激活及IL-1β釋放，啟動(dòng)細(xì)胞焦亡，濁毒致使肺損，百脈失朝，血滯成瘀，瘀久化毒，毒瘀膠結(jié)損肺，最終導(dǎo)致細(xì)胞炎癥反應(yīng)瀑布式發(fā)生，深度浸潤(rùn)肺動(dòng)脈血管，血管內(nèi)皮細(xì)胞焦亡，動(dòng)脈內(nèi)膜增殖，管腔狹窄、閉塞，血管重塑，肺動(dòng)脈壓力持續(xù)增高；肺損百脈不朝，不能輔心行血，毒瘀之邪逆?zhèn)餍陌?，心臟炎癥信號(hào)不斷放大，觸發(fā)心肌異?；顒?dòng)，久伏毒瘀之邪即內(nèi)源性的危險(xiǎn)因素，進(jìn)一步消耗心肌細(xì)胞，導(dǎo)致心臟超負(fù)荷活動(dòng)，新血難續(xù)，心臟不養(yǎng)，日久心肌細(xì)胞焦亡后凋亡，不可逆性再生，當(dāng)肺動(dòng)脈壓力達(dá)峰值時(shí)，右心室無法射血，壓力負(fù)荷升高，血液超載，毒瘀蝕心，心肌細(xì)胞持續(xù)傷亡的狀態(tài)下難以承受過強(qiáng)的雙負(fù)荷，最終導(dǎo)致心力衰竭，在其發(fā)展過程中，外來濁毒即炎癥乃關(guān)鍵始發(fā)因素，內(nèi)生的毒瘀即血管重塑為核心因素，起于肺，終于心，連接點(diǎn)在肺朝百脈，NLPR3炎癥小體介導(dǎo)的細(xì)胞焦亡則是肺朝百脈失調(diào)，毒瘀蝕心宏觀機(jī)制上的微觀表現(xiàn)，引發(fā)炎癥反應(yīng)，產(chǎn)生“蝴蝶效應(yīng)”，參與了PH右心衰竭的形成發(fā)展。

4 活血解毒類中藥在細(xì)胞焦亡所致PH右心衰竭治療中的應(yīng)用

目前PH在一般治療的基礎(chǔ)上多采用靶向藥物治療，并取得一定的效果[34]，但是其無法有效控制PH誘發(fā)的心力衰竭，而且長(zhǎng)期服藥及不良反應(yīng)導(dǎo)致患者身體的不耐受，給患者身心造成了極大的傷害，因此尋找更為安全有效的治療藥物成為重中之重。通過抑制細(xì)胞焦亡信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的炎癥小體的激活或許可以成為PH右心衰竭治療的干預(yù)靶點(diǎn)。細(xì)胞焦亡參與了濁毒、瘀血的形成，以期從活血解毒類中藥作為細(xì)胞焦亡抑制劑入手，為PH右心衰竭提供新的治療思路。

有藥理學(xué)研究表明，多種活血解毒類中藥及組方分別從不同途徑抑制NLRP3炎癥小體的激活及下游炎癥因子的釋放，從而調(diào)控細(xì)胞焦亡。研究發(fā)現(xiàn)，紅景天苷通過 NLRP3/Caspase-1/GSDMD 軸介導(dǎo)細(xì)胞焦亡，降低IL-1β、IL-18等炎癥因子釋放，改善帕金森癥狀[35]。另外一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，丹參酮IIA預(yù)處理脂多糖(lipopolysaccharide，LPS)刺激心肌成纖維細(xì)胞構(gòu)建體外膿毒癥心肌損傷模型后，能有效抑制NLRP3和Caspase-1蛋白表達(dá)，減少 IL-1β 和IL-18釋放，顯示丹參酮IIA能通過作用于心臟成纖維細(xì)胞NLRP3信號(hào)通路觸發(fā)細(xì)胞焦亡來發(fā)揮心臟保護(hù)作用[36]。顏亮等[37]在LPS致敏的小鼠巨噬細(xì)胞中，以ATP激活NLRP3炎癥小體，表明黃芩苷能抑制Caspase-1活化所致的細(xì)胞焦亡。有關(guān)研究表明，經(jīng)四妙勇安湯干預(yù)ApoE小鼠后，發(fā)現(xiàn)小鼠主動(dòng)脈Caspase-1、IL-1β、IL-18、GSDMD mRNA等蛋白表達(dá)顯著降低，表明其能夠調(diào)控TLR4/NLRP3/Caspase-1通路，抑制細(xì)胞焦亡從而改善小鼠心功能[38]。另外在LPS誘導(dǎo)SD大鼠心肌炎癥損傷后心肌細(xì)胞活力下降，Caspase-1 activity表達(dá)顯著升高(P<0.01)，NLRP3、GSDMD、IL-1β、Caspase-1 mRNA表達(dá)升高(P<0.01)，予由乳香、沒藥、紅花、姜黃、當(dāng)歸、丹參、川芎等活血化瘀藥組成的瘀血痹方處理后，能降低HL-1細(xì)胞NLRP3、IL-1β、Caspase-1、裂解的GSDMD基因和蛋白的表達(dá)，表明NLRP3炎癥小體可能是瘀血痹方抑制細(xì)胞焦亡的確切靶點(diǎn)[39]。由此可知，通過對(duì)活血解毒類中藥的現(xiàn)代藥理研究表明，其可作為細(xì)胞焦亡抑制劑，通過NLRP3炎癥小體抑制炎癥反應(yīng)的啟動(dòng)，從而防治PH右心衰竭。因此在臨床治療中，解毒祛瘀、心肺同調(diào)法應(yīng)當(dāng)貫穿疾病始終，萬變不離其法。筆者團(tuán)隊(duì)自擬解毒祛瘀方(紅花、葛根、虎杖、薤白)治療PH右心衰竭，既往臨床療效顯著，將在后期動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中進(jìn)一步探索該方在NLRP3介導(dǎo)的細(xì)胞焦亡及其下游通路的具體機(jī)制，為其治療提供新靶點(diǎn)。再根據(jù)患者的具體癥狀，病情嚴(yán)重程度，辨證施治，重點(diǎn)關(guān)注，靈活對(duì)待，以期達(dá)到最好的療效。

5 結(jié)語

PH是以肺血管重塑、肺動(dòng)脈壓力持續(xù)升高為主要表現(xiàn)的疾病狀態(tài)，最終發(fā)展為右心衰竭。慢性肺部炎癥是PH右心衰竭的重要病機(jī)，NLRP3觸發(fā)的經(jīng)典焦亡通路與其發(fā)展密切相關(guān)，認(rèn)為其為PH右心衰竭肺朝百脈失調(diào)，毒瘀損肺蝕心的微觀通路，濁毒引發(fā)炎癥觸發(fā)細(xì)胞焦亡，百脈失調(diào)致使血液流變異常，瘀血導(dǎo)致肺血管重塑，毒瘀膠結(jié)，心肺俱損，誘發(fā)右心衰竭。“毒瘀蝕心，肺失百脈”病機(jī)與細(xì)胞焦亡在PH右心衰竭中的發(fā)病機(jī)制相一致，故采用活血解毒類中藥作為焦亡抑制劑，以期從多靶點(diǎn)、多途徑、多方面為其治療提供新思路。