中醫(yī)藥在腎移植領(lǐng)域的應(yīng)用現(xiàn)狀與展望*

程豐，王鎖剛

1.河南中醫(yī)藥大學(xué)，河南 鄭州 450046； 2.河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，河南 鄭州 450000

經(jīng)過半個多世紀(jì)的臨床實踐，腎移植取得了巨大成功，我國腎移植進(jìn)入了穩(wěn)定發(fā)展時期，移植受者/腎存活率顯著提升，然而腎移植的長期存活率仍未得到明顯改善。雖然免疫抑制劑的廣泛應(yīng)用很大程度上減少了移植后排斥反應(yīng)的發(fā)生，但無法從根本上防治術(shù)后并發(fā)癥，影響了腎移植受者的存活率[1-2]。自1975年起，我國學(xué)者就將中藥及其復(fù)方聯(lián)合免疫抑制劑應(yīng)用，以實現(xiàn)作用互補(bǔ)。中醫(yī)藥在腎移植領(lǐng)域的應(yīng)用使我國腎移植具有鮮明的中國特色[3-4]。中醫(yī)藥展現(xiàn)了防治腎移植并發(fā)癥的巨大潛力。本文分析了中醫(yī)藥在腎移植中的應(yīng)用現(xiàn)狀，展望中醫(yī)藥在腎移植中應(yīng)用的發(fā)展方向，旨在推動中醫(yī)藥在腎移植領(lǐng)域的廣泛應(yīng)用，為探索其有中醫(yī)特色的腎移植優(yōu)化治療方案提供借鑒。

1 我國臨床腎移植發(fā)展概況

回顧腎移植的歷史，人類在這一坎坷而又充滿挑戰(zhàn)性的領(lǐng)域進(jìn)行了艱難的探索，我國腎移植的發(fā)展大致可歸納為3個階段：①起始準(zhǔn)備期：1960年由吳階平教授開展了我國首例腎移植，1972年廣州中山醫(yī)院的梅驊教授成功完成我國第一例親屬活體腎移植并獲長期存活，自此我國正式進(jìn)入臨床腎移植的探索和實踐；②快速發(fā)展期：上世紀(jì)80年代，新型免疫抑制劑問世，腎移植技術(shù)逐漸定型、專業(yè)化，腎移植數(shù)量逐漸增加，成功率接近國際水平[5]；③規(guī)范成熟期：2007年5月1日，我國正式頒布并施行了《人體器官移植條例》，標(biāo)志著我國腎移植步入法制化、規(guī)范化階段。2015年1月1日，全面禁止司法途徑器官來源。目前，我國公民逝世后器官捐獻(xiàn)與腎移植例數(shù)居世界第二，腎移植技術(shù)和管理已經(jīng)成熟[6]。盡管腎移植近期存活率顯著提高，但遠(yuǎn)期預(yù)后并未得到相應(yīng)改善，免疫抑制劑的廣泛應(yīng)用在一定程度上減少了排斥反應(yīng)的發(fā)生，但由于腎功能延遲恢復(fù)、移植腎臟病、不良反應(yīng)、感染等問題，仍未能改變移植腎失功的最終結(jié)局[7-9]。面對腎移植后的各種問題，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)常常顯得無奈，而中醫(yī)藥在腎移植領(lǐng)域的應(yīng)用和研究不斷深入，在該領(lǐng)域扮演了重要的角色，為攻克腎移植后并發(fā)癥等困擾移植受者/腎存活的難題提供了新的治療手段。

2 中醫(yī)藥參與腎移植的優(yōu)勢和特色

當(dāng)前，整合醫(yī)學(xué)、精準(zhǔn)醫(yī)療與精準(zhǔn)健康管理等腎移植的新發(fā)展理念與整體觀念、辨證論治和治未病思想等中醫(yī)的精髓和內(nèi)涵一脈相承。我國腎移植研究兼具現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的微觀分析及中醫(yī)的宏觀理念。全面把握腎移植患者機(jī)體變化的整體規(guī)律，調(diào)整整體內(nèi)環(huán)境的平衡，可在一定程度上減少免疫抑制劑帶來的不良反應(yīng)，從而有效提高腎移植的臨床效果。中醫(yī)藥廣泛參與防治腎移植后排斥反應(yīng)、腎功能延遲恢復(fù)、移植腎臟病、免疫抑制劑的不良反應(yīng)、感染等，療效確切，毒副反應(yīng)低，對提高腎移植受者/腎的存活作出了一定的貢獻(xiàn)[10]。通過長期的臨床研究，采用益氣補(bǔ)腎、活血通絡(luò)類等中藥辨證論治慢性移植腎損傷取得了滿意的療效，進(jìn)一步證實了中醫(yī)藥參與腎移植并發(fā)癥防治的有效性和安全性[11]。

3 中醫(yī)藥在腎移植領(lǐng)域應(yīng)用中取得的成就

自1975年起，我國學(xué)者開始將中醫(yī)藥應(yīng)用于腎移植領(lǐng)域，單味中藥及復(fù)方聯(lián)合傳統(tǒng)西藥，相互補(bǔ)充，相得益彰，使我國的腎移植具有了鮮明的中醫(yī)特色。研究表明，五酯軟膠囊與環(huán)孢素/他克莫司在腎移植術(shù)受者中聯(lián)合使用，能明顯改善肝功能，減少移植排斥血藥濃度[12-13]，同時Meta分析表明移植患者長期使用該藥物不會對移植腎產(chǎn)生不良反應(yīng)[14]。研究發(fā)現(xiàn)，黃連素與環(huán)孢素在移植患者中聯(lián)合使用可顯著提高腎移植受者血中環(huán)孢素的藥物濃度[15-16]。針灸治療可以調(diào)節(jié)自主神經(jīng)的興奮性、增強(qiáng)系統(tǒng)免疫力，且針灸療法簡便、價廉，免疫抑制劑加用針灸治療能很好地改善移植患者蛋白尿[17-19]。免疫抑制劑具有肝毒性、腎毒性等不良反應(yīng)，而這些藥物與中藥聯(lián)合使用，可降低排斥藥用量，中藥高效低毒的特點(diǎn)可消除或減輕免疫抑制劑不良反應(yīng)，對提高腎移植的存活做出了一定的貢獻(xiàn)?？梢姡兴幣c免疫抑制劑聯(lián)用在腎移植的應(yīng)用有一定的優(yōu)勢，也充分體現(xiàn)了中國特色，但如何合理地將中醫(yī)藥與西藥聯(lián)用以有效發(fā)揮其抗排斥反應(yīng)的作用有待研究，中醫(yī)藥對腎移植患者的作用機(jī)制仍需進(jìn)一步明確。

4 中醫(yī)藥參與腎移植并發(fā)癥防治

如今，腎移植的外科技術(shù)已經(jīng)成熟，但如何解決腎移植后的排斥反應(yīng)、腎功能延遲恢復(fù)、免疫抑制劑的不良反應(yīng)、感染、移植腎臟病等問題，仍是改善移植腎長期存活的關(guān)鍵。免疫抑制劑的廣泛應(yīng)用在一定程度上改善了移植術(shù)后排斥反應(yīng)發(fā)生，但仍不能避免藥物毒性及不良反應(yīng)的發(fā)生。長期使用免疫抑制劑最終可引起腎纖維化，甚至導(dǎo)致移植物丟失，而大量研究證明，黃芪與丹參可以通過腸腎軸減輕環(huán)孢素引起的腎纖維化[20]，姜黃素亦可以通過激活自噬來減輕慢性移植腎損傷[21-23]。腎移植術(shù)后重視對患者調(diào)理脾胃、健脾祛濕，能有效減少免疫抑制劑的藥量，預(yù)防感染，改善患者的預(yù)后[24]。筆者所在科室從事腎移植工作多年，長期對腎移植患者使用益腎康顆粒(主要由積雪草顆粒、白芍顆粒、川芎顆粒等組成)聯(lián)合西藥三聯(lián)療法，可明顯改善移植術(shù)后腎功能的恢復(fù)，降低術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生[25]?？傊?，中醫(yī)藥在改善術(shù)后蛋白尿、急性排斥反應(yīng)、防治腎缺血再灌注損傷等方面具有顯著療效，在防治移植并發(fā)癥中扮演著舉足輕重的角色。

5 單味中藥在腎移植中的應(yīng)用研究

5.1 冬蟲夏草冬蟲夏草具有補(bǔ)肺益腎、陰陽雙補(bǔ)的功效，是一味傳統(tǒng)中藥，在中國腎移植受者的維持治療中被用作輔助免疫抑制劑。Ding等[26]對99例腎移植術(shù)后患者常規(guī)使用免疫抑制劑作為對照組，治療組予低劑量免疫抑制劑+冬蟲夏草服用，共83例，隨訪1年后，結(jié)果兩組患者存活率、移植物存活率、BUN、SCr均無顯著差異，提示在腎移植中冬蟲夏草可減少免疫抑制劑的用量。有研究表明，冬蟲夏草可減少尿蛋白，抑制淋巴增殖，誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞凋亡，拮抗CsA不良反應(yīng)，進(jìn)而促進(jìn)腎小管上皮細(xì)胞修復(fù)，具有免疫調(diào)節(jié)、改善移植腎功能的作用，腎移植患者服用冬蟲夏草不僅能減少環(huán)孢素劑量，還能降低感染的發(fā)生率[27-28]。

5.2 雷公藤雷公藤多苷是從中藥雷公藤中提取的主要活性成分，雷公藤多苷片近幾年才在腎移植患者中得到廣泛使用。研究表明，雷公藤多苷具有良好的免疫抑制、抗炎等作用[29-31]，被廣泛應(yīng)用于器官移植中。Yuan等[32]對30例24小時蛋白尿大于1 g的移植患者服用雷公藤多苷的臨床研究證明，患者尿蛋白含量顯著減少，說明雷公藤多苷能夠改善腎移植受者蛋白尿，且無明顯不良反應(yīng)，其機(jī)制可能與抑制NF-κB、IL-2、VEGF、誘導(dǎo)T細(xì)胞凋亡，進(jìn)而改變基底膜電荷、消除基底膜免疫復(fù)合物有關(guān)。

5.3 積雪草積雪草最早記載于《神農(nóng)本草經(jīng)》中，歸屬肝、腎、脾經(jīng)，可生食，性寒，味苦、辛，具有利濕清熱、活血療瘡的功效[33]。積雪草苷是積雪草中的重要活性成分，前期研究證實，積雪草苷能夠調(diào)控SIRT1/FOXO3/PINK1/Parkin通路，介導(dǎo)線粒體自噬以減輕腎缺血再灌注損傷，從而改善腎臟功能[34]，也可以通過激活Nrf2/HO-1 通路改善腎缺血再灌注損傷[35]。可見，積雪草苷能通過多靶點(diǎn)多途徑對腎功能產(chǎn)生保護(hù)作用。如果能對此類具有免疫抑制作用的中藥進(jìn)行有效分離、純化，并開展活性及作用機(jī)制相關(guān)研究，將對促進(jìn)我國中藥現(xiàn)代化具有重要意義。

5.4 丹參丹參是傳統(tǒng)活血化瘀中藥，在《神農(nóng)本草經(jīng)》中被列為上品，研究表明其主要成分丹參酮ⅡA可以有效抑制氧化應(yīng)激水平，減輕腎臟的缺血再灌注損傷[36-37]。田曉輝等[38]對腎移植術(shù)后患者在常規(guī)使用免疫抑制劑的基礎(chǔ)上聯(lián)合丹參注射液，治療后患者內(nèi)生肌酐清除率升高，且腎功能延遲恢復(fù)發(fā)生率顯著降低，表明丹參注射液對移植術(shù)后腎臟功能的恢復(fù)有明顯促進(jìn)作用。

5.5 南五味子南五味子用藥歷史悠久，是華中五味子的成熟干燥果實，《神農(nóng)本草經(jīng)》記載其具有寧心補(bǔ)腎、澀精止瀉等功效。五酯軟膠囊是南五味子醇浸膏制成的膠囊，主要活性成分為五味子甲素，具有保肝、護(hù)腎、抗炎等功效[39-40]。大量研究表明，五酯軟膠囊可以降低免疫抑制劑在體內(nèi)的代謝，減少其在腸道首過效應(yīng)，對于長期使用免疫抑制劑導(dǎo)致肝功能受損的患者，在常規(guī)使用免疫抑制劑的情況下聯(lián)合使用五酯軟膠囊不僅可以改善其肝功能，而且可以明顯提高免疫抑制劑的血藥濃度[41-12]。

6 中藥復(fù)方在腎移植中的應(yīng)用研究

中藥復(fù)方是傳統(tǒng)中藥形式，通過多種中藥的合理配伍，既突出彼此主要功效，又可以減弱相互之間的不良反應(yīng)，是一種較理想的途徑，最常用的治則有補(bǔ)腎安胎、活血化瘀、清熱解毒、益氣養(yǎng)陰等。王光策等[42]應(yīng)用益腎康顆粒治療慢性移植物腎病取得良好的效果。益腎康顆粒主要由積雪草、川芎、白芍等組成，其中積雪草可調(diào)節(jié)免疫、抗炎、改善微循環(huán)、抗腎間質(zhì)纖維化；川芎可改善抗炎、抗纖維化、改善微循環(huán)、改善腎功能[43]；白芍可抑制淋巴細(xì)胞的增殖和白細(xì)胞介素-2的產(chǎn)生，并抑制巨噬細(xì)胞分泌炎癥介質(zhì)[44]。翟瓊瑤等[45]研究證實，腎移植術(shù)后蛋白尿的患者在常規(guī)服用免疫抑制劑的同時聯(lián)合益腎康顆粒，可顯著降低尿蛋白水平，同時降低血肌酐等相關(guān)指標(biāo)。張翥教授經(jīng)驗方益腎活血解毒方(由川芎、生白芍、當(dāng)歸、黃芪、積雪草、白花蛇舌草、甘草等組成)，方中川芎、白芍活血化瘀，當(dāng)歸、黃芪養(yǎng)血益氣，白花蛇舌草、積雪草解毒清熱，組方具有活血益腎、利濕解毒之功效[46]。研究表明，腎移植術(shù)后患者使用益腎活血解毒方聯(lián)合免疫抑制劑可提高免疫抑制劑療效，有效減輕蛋白尿水平，改善移植腎功能[47-48]。芪萸仲柏湯是國家名老中醫(yī)蔣文照教授治療蛋白尿的經(jīng)驗方，由牡蠣、黃芪、茯苓、杜仲、白茅根、金櫻子、山茱萸、黃柏等組成，方中茯苓、白茅根淡滲利濕，黃芪、杜仲補(bǔ)益中氣，山茱萸養(yǎng)陰，黃柏清熱燥濕，金櫻子斂精止遺，補(bǔ)益腎臟。趙曉燕等[49]研究發(fā)現(xiàn)，腎移植受者在常規(guī)使用免疫抑制劑的基礎(chǔ)上聯(lián)合使用芪萸仲柏湯輔助治療，可明顯降低各項腎功能受損指標(biāo)，顯著改善患者蛋白尿情況，明顯提高腎移植受者的長期預(yù)后[50]。

7 拓展中醫(yī)藥在腎移植領(lǐng)域應(yīng)用研究的展望

中醫(yī)藥在腎移植領(lǐng)域的廣泛應(yīng)用具有明確的特色和優(yōu)勢，在腎移植術(shù)后并發(fā)癥防治方面已取得顯著的成效，但我們?nèi)孕鑿囊韵?個方面拓展中醫(yī)藥在腎移植領(lǐng)域的研究：①加強(qiáng)臨床基礎(chǔ)研究：規(guī)范相關(guān)研究，基于循證醫(yī)學(xué)進(jìn)行多中心、大樣本的前瞻性對照研究，并建立統(tǒng)一的療效標(biāo)準(zhǔn)；②加強(qiáng)臨床應(yīng)用研究：采用中醫(yī)藥傳統(tǒng)理論對大樣本的腎移植受者進(jìn)行分析研究，總結(jié)腎移植受者的中醫(yī)證候和辨證分型規(guī)律；③加強(qiáng)基礎(chǔ)實驗研究：從臨床、動物實驗、免疫作用機(jī)制、分子生物學(xué)機(jī)制等方面系統(tǒng)研究中醫(yī)藥的作用機(jī)制；④加強(qiáng)開發(fā)中藥新藥：從有效的復(fù)方或單味藥中分離提純有效成分，結(jié)合藥理明確構(gòu)效關(guān)系并作結(jié)構(gòu)改進(jìn)，分析其藥代動力學(xué)過程，提純合成，開發(fā)高效低毒的中藥新藥。多措并舉，發(fā)揮中醫(yī)藥的特色和優(yōu)勢，堅持走中西醫(yī)結(jié)合之路，辨病與辯證相結(jié)合，在傳承的基礎(chǔ)上創(chuàng)新發(fā)展，充分挖掘中醫(yī)藥在腎移植應(yīng)用與研究的巨大潛力，是提高移植受者/腎長期存活率的重要途徑。