丙泊酚導(dǎo)致圍手術(shù)期神經(jīng)認(rèn)知障礙機(jī)制的研究進(jìn)展*

田 雅 綜述，戴中亮審校

(暨南大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院，廣東 深圳 518020)

圍手術(shù)期神經(jīng)認(rèn)知障礙(PND)是麻醉和(或)手術(shù)引起的常見(jiàn)神經(jīng)精神并發(fā)癥，隨著年齡增長(zhǎng)，發(fā)病率也越來(lái)越高，嚴(yán)重威脅患者，尤其是老年人的生活質(zhì)量[1-2]。隨著當(dāng)今外科手術(shù)及麻醉學(xué)的發(fā)展，PND在全世界受到越來(lái)越多的關(guān)注。丙泊酚是一種短效靜脈全身麻醉劑，其主要在肝臟中迅速代謝，通過(guò)尿液排泄，停藥后患者可較快恢復(fù)意識(shí)，無(wú)明顯的蓄積作用[3]。目前在臨床中常用于全身麻醉誘導(dǎo)維持、外科手術(shù)及診斷時(shí)的清醒鎮(zhèn)靜，以及重癥監(jiān)護(hù)患者輔助通氣治療時(shí)的鎮(zhèn)靜[4]。近年來(lái)大量研究表明，丙泊酚能夠?qū)е翽ND[5-6]。因此，本文對(duì)丙泊酚導(dǎo)致PND機(jī)制的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 PND的概況

2018年，多學(xué)科專(zhuān)家組在手術(shù)和麻醉相關(guān)認(rèn)知改變的命名建議中推薦使用“圍手術(shù)期神經(jīng)認(rèn)知障礙(PND)”這一術(shù)語(yǔ)來(lái)描述患者圍手術(shù)期的認(rèn)知功能改變。PND包括術(shù)后認(rèn)知功能障礙(POCD)和術(shù)后譫妄(POD)[7]。PND是一種以記憶力受損、信息處理能力下降和注意力降低等為特征的并發(fā)癥，同時(shí)伴隨著情緒和個(gè)性的變化。越來(lái)越多的研究證實(shí)，PND與日?；顒?dòng)減少、增加對(duì)社會(huì)支持的依賴(lài)及死亡率增加有關(guān)[8]。PND的嚴(yán)重程度因人而異，認(rèn)知功能的變化可能持續(xù)幾天、幾個(gè)月或幾年，多數(shù)患者認(rèn)知功能的改變是短暫的，可以恢復(fù)到正常水平，但仍然有少部分患者的認(rèn)知功能改變可以持續(xù)較長(zhǎng)時(shí)間，甚至有進(jìn)一步惡化的可能[7，9]。長(zhǎng)期存在的PND可損害患者生存的持久性。目前診斷PND沒(méi)有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，主要依靠神經(jīng)心理學(xué)測(cè)試量表進(jìn)行評(píng)估，包括建議精神狀態(tài)檢查(MMSE)、蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估(MoCA)、韋氏成人智力量表(WAIS)等[10]。PND是手術(shù)麻醉后常見(jiàn)的并發(fā)癥，隨著持續(xù)時(shí)間的延長(zhǎng)，將會(huì)影響患者術(shù)后恢復(fù)質(zhì)量，延長(zhǎng)住院時(shí)間，給家庭和社會(huì)帶來(lái)嚴(yán)重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，已然成為當(dāng)今社會(huì)日趨嚴(yán)重的醫(yī)學(xué)問(wèn)題和社會(huì)問(wèn)題。

2 丙泊酚對(duì)PND的可能影響機(jī)制

2.1丙泊酚對(duì)Tau蛋白、β-淀粉樣蛋白(Aβ)的影響 Tau蛋白屬于微管相關(guān)蛋白家族，主要在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)元中表達(dá)，微管蛋白緊密結(jié)合作為微管組裝的亞基，進(jìn)而形成微管[11]。大多數(shù)微管處于動(dòng)態(tài)組裝和去組裝狀態(tài)，在維持細(xì)胞形態(tài)、軸突物質(zhì)運(yùn)輸?shù)确矫嬷陵P(guān)重要,Tau蛋白的異常磷酸化破壞了這一過(guò)程，因此可能導(dǎo)致突觸傳遞功能障礙及神經(jīng)元死亡[12]。ZHENG等[13]建立丙泊酚麻醉大鼠模型，發(fā)現(xiàn)大鼠海馬中磷酸化的Tau蛋白(p-Tau)表達(dá)更高，海馬中糖原合成酶激酶-3β(GSK-3β)、細(xì)胞周期蛋白D1(CyclinD1)、c-caspase-3蛋白和mRNA表達(dá)均上調(diào),由此認(rèn)為丙泊酚誘導(dǎo)大鼠認(rèn)知功能障礙可能與Tau蛋白的過(guò)度磷酸化有關(guān)，導(dǎo)致神經(jīng)元細(xì)胞重新進(jìn)入細(xì)胞周期，繼而引發(fā)細(xì)胞凋亡。HUANG等[14]研究表明，持續(xù)暴露于丙泊酚的大鼠通過(guò)激活GSK-3β和蛋白磷酸酶2A(PP2A)機(jī)制誘導(dǎo)海馬Tau蛋白過(guò)度磷酸化，進(jìn)而影響認(rèn)知功能。有研究表明，肥胖大鼠在丙泊酚暴露后可引起海馬神經(jīng)細(xì)胞凋亡、β-catenin核轉(zhuǎn)位增加及Tau蛋白磷酸化顯著增加，從而損傷認(rèn)知功能[15]。淀粉樣前體蛋白(APP)及其裂解產(chǎn)物Aβ在突觸、記憶喪失、細(xì)胞凋亡中發(fā)揮重要作用，APP是一種廣泛存在于全身組織細(xì)胞上的單次跨膜蛋白，其經(jīng)蛋白酶裂解后會(huì)產(chǎn)生具有毒性作用的Aβ，Aβ影響神經(jīng)傳遞、軸突運(yùn)輸、信號(hào)級(jí)聯(lián)、細(xì)胞器功能等，導(dǎo)致突觸丟失和神經(jīng)遞質(zhì)釋放功能障礙[16-17]。有文獻(xiàn)表明，早期母體大鼠接受丙泊酚全身麻醉可促使Aβ及白細(xì)胞介素1β(IL-1β)積累，進(jìn)而導(dǎo)致子代大鼠大腦發(fā)育不良，記憶功能受損[18]。陳嫻等[19]研究指出,麻醉劑量丙泊酚可以損害高血脂老年大鼠空間學(xué)習(xí)記憶能力，其機(jī)制可能與Aβ聚集密切相關(guān)。綜上所述，丙泊酚促使Aβ沉積及Tau蛋白磷酸化，對(duì)認(rèn)知功能產(chǎn)生影響。

2.2丙泊酚對(duì)海馬突觸可塑性的影響及可能機(jī)制 突觸可塑性是指神經(jīng)元突觸連接長(zhǎng)時(shí)間改變的能力，是神經(jīng)元間信息傳遞的重要生理調(diào)控機(jī)制[20]。長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)作用(LTP)作為突觸可塑性的研究模型和細(xì)胞基礎(chǔ)，也是海馬學(xué)習(xí)和記憶形成的機(jī)制，取決于神經(jīng)元細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度增加,進(jìn)而激活多種酶信號(hào)級(jí)聯(lián)途徑[21]。研究表明，丙泊酚可抑制海馬CA1區(qū)LTP，抑制海馬區(qū)突觸可塑性的產(chǎn)生，導(dǎo)致學(xué)習(xí)記憶功能減退[22]。突觸結(jié)構(gòu)的變化是突觸可塑性改變的重要指標(biāo)，p38MAPK-MK2信號(hào)通路通過(guò)控制AMPA受體(α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異惡唑丙酸受體)轉(zhuǎn)運(yùn)和樹(shù)突棘形態(tài)而影響突觸可塑性,這種信號(hào)傳導(dǎo)的破壞可能在介導(dǎo)中樞神經(jīng)系統(tǒng)認(rèn)知功能障礙中起重要作用[23]。有研究指出，多次丙泊酚暴露會(huì)導(dǎo)致持續(xù)性的神經(jīng)元凋亡，突觸缺失和長(zhǎng)期的認(rèn)知障礙[24]。丙泊酚通過(guò)抑制環(huán)腺苷酸反應(yīng)元件結(jié)合蛋白(CREB)的激活，降低海馬中腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(BDNF)和Bcl-2促生存因子的轉(zhuǎn)錄，誘導(dǎo)未成熟海馬神經(jīng)元凋亡，降低神經(jīng)元細(xì)胞活力[25-26]。γ-氨基丁酸(GABA)是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中一種重要的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，GABA受體至少有3種類(lèi)型：離子型通道GABA-A、GABA-C受體及代謝型GABA-B受體。丙泊酚的作用靶點(diǎn)主要是海馬CA1區(qū)神經(jīng)元GABA-A受體的β3亞基,導(dǎo)致細(xì)胞膜對(duì)氯離子的通透性增加,產(chǎn)生抑制性突觸后電位(IPSP)，繼而引起神經(jīng)元抑制[27-28]。N-甲基-D-天冬氨酸受體(NMDAR)包括 NMDAR1(NR1)、NMDAR2(NR2A-D)及 NMDAR3(NR3A-B),是離子型谷氨酸受體的一個(gè)亞型，在神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育過(guò)程中發(fā)揮重要的生理作用，是學(xué)習(xí)記憶過(guò)程中突觸傳遞可塑性的重要機(jī)制[29-30]。最近研究表明，孕中期大鼠實(shí)施丙泊酚麻醉可致子代大鼠前額皮質(zhì)NMDAR亞單位NR1、NR2A、NR2B及代入突觸后致密蛋白-95(PSD-95)表達(dá)均降低，神經(jīng)細(xì)胞凋亡增加及增殖減少,同時(shí)減少海馬CA1和CA3錐體神經(jīng)元樹(shù)突分支的數(shù)量和長(zhǎng)度，繼而影響突觸可塑性，提示丙泊酚可通過(guò)下調(diào)發(fā)育期大腦海馬細(xì)胞NMDAR不同亞基的表達(dá)，產(chǎn)生神經(jīng)毒性[31]。由此看出，丙泊酚抑制海馬區(qū)突觸可塑性的產(chǎn)生，從而影響認(rèn)知功能。

2.3丙泊酚對(duì)線(xiàn)粒體膜通透性及膜電位影響導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙 線(xiàn)粒體是一種具有2層膜的細(xì)胞器，是真核生物進(jìn)行能量代謝的主要場(chǎng)所，在細(xì)胞增殖、凋亡、維持氧化還原狀態(tài)等方面起著重要作用[32]。在各種凋亡信號(hào)作用下，線(xiàn)粒體會(huì)發(fā)生結(jié)構(gòu)及功能變化，線(xiàn)粒體通透性轉(zhuǎn)換孔開(kāi)放過(guò)度，導(dǎo)致膜電位下降、跨膜電位損耗，引起各種凋亡因子從線(xiàn)粒體釋放到細(xì)胞質(zhì)中，啟動(dòng)凋亡程序,最終引起細(xì)胞凋亡[33]。梅靜等[34]研究表明，孕早期大鼠丙泊酚暴露后子代大鼠海馬神經(jīng)元及線(xiàn)粒體數(shù)量減少，出現(xiàn)線(xiàn)粒體空泡,損害子代大鼠學(xué)習(xí)和記憶功能。同樣，孫茫[15]研究表明，肥胖情況下丙泊酚暴露大鼠線(xiàn)粒體形態(tài)腫脹、空泡樣變性，甚至破碎，抗凋亡指標(biāo)Bcl-2/Bax值進(jìn)一步降低，海馬細(xì)胞凋亡顯著增加，繼而損傷認(rèn)知功能。線(xiàn)粒體膜電位是線(xiàn)粒體活性指標(biāo)，在腺苷三磷酸(ATP)產(chǎn)生、氧化還原、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和代謝等方面發(fā)揮重要作用[35]。線(xiàn)粒體膜內(nèi)外的電勢(shì)差改變是引起神經(jīng)元凋亡的重要環(huán)節(jié)[36]。研究表明，丙泊酚通過(guò)線(xiàn)粒體膜電位的損耗、線(xiàn)粒體氧化磷酸化功能障礙等機(jī)制促進(jìn)了caspase-9和caspase-3等激活，繼而激活細(xì)胞凋亡通路[37]。在全身麻醉和手術(shù)的強(qiáng)應(yīng)激后，氧自由基的產(chǎn)生加快，超高的氧化應(yīng)激水平使神經(jīng)元線(xiàn)粒體膜通透性轉(zhuǎn)換孔保持持續(xù)開(kāi)放狀態(tài)，線(xiàn)粒體膜電位下降，影響線(xiàn)粒體功能、自由基產(chǎn)生和神經(jīng)元凋亡，導(dǎo)致POCD[38-39]。上述研究表明，丙泊酚通過(guò)影響線(xiàn)粒體膜通透性及膜電位等途徑，導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙。

2.4丙泊酚通過(guò)細(xì)胞自噬途徑影響認(rèn)知功能 自噬是一種保守的細(xì)胞內(nèi)過(guò)程，主要對(duì)蛋白質(zhì)和細(xì)胞器等大分子物質(zhì)封裝并運(yùn)送到溶酶體中進(jìn)行降解[40]。有研究表明，細(xì)胞自噬不僅對(duì)神經(jīng)健康至關(guān)重要，而且對(duì)發(fā)育和神經(jīng)退行性變過(guò)程有直接影響[41-42]。因此，細(xì)胞自噬在大腦細(xì)胞穩(wěn)態(tài)的維持中起著至關(guān)重要的作用。自噬是細(xì)胞自我防御和應(yīng)激調(diào)控的重要機(jī)制，能在細(xì)胞穩(wěn)態(tài)、衰老、免疫、腫瘤發(fā)生及神經(jīng)退行性疾病等多種生理病理過(guò)程中發(fā)揮重要作用[43-44]。常成等[45]研究發(fā)現(xiàn)，丙泊酚麻醉使新生大鼠海馬LC3B和Beclin-1表達(dá)上調(diào),逃避潛伏期延長(zhǎng),目標(biāo)象限停留時(shí)間百分比降低。因此，丙泊酚麻醉導(dǎo)致新生大鼠遠(yuǎn)期認(rèn)知功能障礙的機(jī)制可能與其促進(jìn)海馬神經(jīng)元自噬有關(guān)。在另一項(xiàng)研究中表明，丙泊酚麻醉4 h后可通過(guò)抑制海馬自噬而顯著影響認(rèn)知功能[46]。最近有研究指出，丙泊酚可以抑制HT22細(xì)胞的活性，增加乳酸脫氫酶釋放和caspase-3活性，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡和自噬，進(jìn)而導(dǎo)致長(zhǎng)期的神經(jīng)認(rèn)知障礙[47]。由此看出，丙泊酚通過(guò)調(diào)控細(xì)胞自噬，進(jìn)而影響認(rèn)知功能。

3 小結(jié)與展望

丙泊酚與PND有著密切的關(guān)系，丙泊酚可以通過(guò)誘導(dǎo)Tau蛋白的過(guò)度磷酸化、抑制海馬區(qū)突觸可塑性的產(chǎn)生、引起跨膜電位損耗、調(diào)節(jié)細(xì)胞自噬等途徑導(dǎo)致PND。因此，在臨床工作中，臨床麻醉醫(yī)生應(yīng)該根據(jù)患者個(gè)體化的情況，使用最低有效劑量的麻醉藥物，將不良反應(yīng)降到最低。目前，對(duì)認(rèn)知功能障礙研究多集中于動(dòng)物試驗(yàn)，臨床人體試驗(yàn)較少，今后應(yīng)開(kāi)展更多的臨床研究，為預(yù)防PND發(fā)生及發(fā)展提供更強(qiáng)有力的證據(jù)。本文僅從丙泊酚影響PND機(jī)制進(jìn)行探討，然而在臨床中，影響PND的因素有很多，如高齡、手術(shù)類(lèi)型、既往基礎(chǔ)疾病史等?；颊哌M(jìn)行手術(shù)治療，往往合并病理生理的改變，同時(shí)麻醉中不止使用丙泊酚單一藥物，復(fù)合麻醉對(duì)PND的影響還有待探討研究。未來(lái)有待于開(kāi)展進(jìn)一步的研究，最終闡明，丙泊酚對(duì)PND的具體機(jī)制，從而制定有效的干預(yù)和防治措施,改善患者預(yù)后及生存質(zhì)量。