腎周脂肪組織與心血管疾病的研究進(jìn)展

周 月，李 萌 綜述，左 瑩 審校

(川北醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院內(nèi)分泌代謝科，四川 南充 637000)

肥胖與高血壓、糖尿病、血脂異常、慢性炎癥性疾病等多種疾病的發(fā)展相關(guān)[1]。一項(xiàng)關(guān)于全球疾病的流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果表明，每年有400多萬(wàn)人死于超重或肥胖，其中死亡人數(shù)最多的是與肥胖有關(guān)的心血管疾病(CVD)[2]。研究表明，與肥胖本身相比，體脂分布與肥胖相關(guān)疾病的發(fā)生和發(fā)展更為密切[3]。脂肪組織作為主要的能量?jī)?chǔ)存和內(nèi)分泌器官，可以通過(guò)分泌各種脂肪因子或細(xì)胞因子參與多種生理過(guò)程，維持局部和全身的動(dòng)態(tài)平衡。脂肪組織分為內(nèi)臟脂肪組織(VAT)和皮下脂肪組織(SAT)，與SAT相比，VAT與胰島素抵抗、高血壓、動(dòng)脈粥樣硬化、代謝綜合征等疾病更為密切[4]。腎周脂肪組織(PRAT)是圍繞腎臟的VAT的組成部分，在血管和神經(jīng)支配方面具有獨(dú)特的解剖結(jié)構(gòu)，PRAT過(guò)度沉積與CVD的發(fā)展相關(guān)，PRAT也是一種代謝活躍的脂肪組織，可產(chǎn)生脂肪因子和細(xì)胞因子，通過(guò)旁分泌或內(nèi)分泌途徑調(diào)節(jié)心血管系統(tǒng)[5]。本文就PRAT與CVD的聯(lián)系及其參與CVD的調(diào)節(jié)機(jī)制進(jìn)行綜述。

1 PRAT起源

對(duì)人類不同脂肪庫(kù)中基因表達(dá)的分析表明，SAT和VAT的基因表達(dá)模式存在差異，在VAT中表達(dá)較高的基因大多與胰島素抵抗、脂肪形成和肥胖性疾病有關(guān)，而PRAT不同于VAT，其基因表達(dá)與SAT類似[6]。SAT與PRAT最初由前脂肪細(xì)胞組成，該細(xì)胞與棕色脂肪細(xì)胞的特征相似，包括棕色脂肪細(xì)胞標(biāo)志物[PRDM16、解偶聯(lián)蛋白-1(UCP1)]的表達(dá)、豐富的線粒體數(shù)量、基因表達(dá)模式及耗氧率[7]。在胎兒發(fā)育過(guò)程中，前脂肪細(xì)胞在PRAT中分化更快，可發(fā)育為棕色脂肪組織，而在SAT中則發(fā)育為白色脂肪組織，神經(jīng)纖維在分化過(guò)程中延伸至棕色脂肪組織中；出生后，PRAT主要由棕色脂肪組織組成，隨著年齡的增長(zhǎng)，棕色脂肪組織逐漸向白色脂肪組織轉(zhuǎn)變，成人PRAT主要由白色脂肪組織構(gòu)成，僅存留小部分棕色脂肪組織[4-5]。最近研究表明，成年P(guān)RAT由表達(dá)UCP1的單房性和多房性脂肪細(xì)胞組成，表達(dá)UCP1的單房性脂肪細(xì)胞均勻分布在PRAT內(nèi)，而表達(dá)UCP1的多房性脂肪細(xì)胞位于腎上腺周圍，主要在交感神經(jīng)末梢數(shù)量較多的區(qū)域，這2種類型的脂肪細(xì)胞與前脂肪細(xì)胞、間充質(zhì)干細(xì)胞和幾種炎性細(xì)胞有關(guān)[8]。

2 PRAT解剖及分布特點(diǎn)

對(duì)于特定的組織或器官，其解剖結(jié)構(gòu)和位置是其參與病理生理的基礎(chǔ)。PRAT是圍繞在腎臟周圍的脂肪墊，位于腹膜后間隙，腎纖維膜和腎筋膜之間[5]。腎筋膜是包裹腎臟和腎上腺的多層結(jié)構(gòu)，以腎筋膜為界，可將PRAT與其他鄰近的腹膜后組織(包括腎旁和腎竇脂肪組織)分隔開(kāi)，當(dāng)PRAT過(guò)度生長(zhǎng)并局限在腎筋膜內(nèi)時(shí)，可使筋膜內(nèi)部壓力升高，對(duì)腎臟造成壓迫[9]。腎周脂肪有完整的血液供應(yīng)、淋巴引流和神經(jīng)支配系統(tǒng)。腎周脂肪的動(dòng)脈供應(yīng)來(lái)自腎上腺動(dòng)脈、左結(jié)腸動(dòng)脈、腎動(dòng)脈、腰動(dòng)脈和卵巢/睪丸動(dòng)脈的分支，形成一個(gè)復(fù)雜的毛細(xì)血管網(wǎng)，為PRAT提供氧氣和營(yíng)養(yǎng)；PRAT周圍分布大量的淋巴管，腎周淋巴管與腎包膜下淋巴管相通，所有淋巴管最終流入腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)；PRAT不僅血供豐富，還有豐富的神經(jīng)支配[4,9]。綜上，這些解剖學(xué)特征為PRAT調(diào)節(jié)心血管系統(tǒng)提供了結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。

3 PRAT與CVD關(guān)系的研究

3.1PRAT與CVD的聯(lián)系 脂肪組織在身體特定部位的堆積與高血壓、血脂異常、胰島素抵抗、動(dòng)脈粥樣硬化等心血管危險(xiǎn)因素有關(guān)。BONJOCH等[10]在人類免疫缺陷病毒(HIV)患者中發(fā)現(xiàn)，動(dòng)脈粥樣硬化與腹膜前脂肪組織相關(guān)，而代謝綜合征與SAT相關(guān)，腹部脂肪層厚度可能是CVD的危險(xiǎn)因素。近年來(lái)研究表明，與SAT相比，VAT與CVD更為密切，特別是PRAT的增加，與血糖、血壓、血脂及胰島素抵抗相關(guān)[3-5]。還有研究發(fā)現(xiàn)，PRAT對(duì)代謝綜合征具有較強(qiáng)的預(yù)測(cè)價(jià)值[11]。因此，本文將從以下幾個(gè)方面總結(jié)PRAT與CVD的關(guān)系。

3.1.1PRAT與動(dòng)脈粥樣硬化的關(guān)系 頸動(dòng)脈內(nèi)膜-中膜厚度(CIMT)是亞臨床動(dòng)脈粥樣硬化公認(rèn)的一個(gè)指標(biāo)。心血管風(fēng)險(xiǎn)的增加與CIMT及亞臨床動(dòng)脈粥樣硬化血管損傷有關(guān)。研究表明，HIV感染的內(nèi)臟肥胖患者PRAT厚度和CIMT明顯高于非內(nèi)臟肥胖患者，以CIMT為因變量進(jìn)行回歸分析，結(jié)果顯示PRAT厚度是CIMT的獨(dú)立因素[12]。BASSOLS等[13]研究了702名兒童PRAT和其他腹部脂肪(包括腹膜前、腹腔內(nèi)和SAT)與CIMT的關(guān)系，結(jié)果表明，在整個(gè)研究對(duì)象中，CIMT與所有脂肪堆積相關(guān)，進(jìn)行多因素分析后，PRAT是CIMT的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。另一項(xiàng)研究得出了類似的結(jié)論，在不同體重指數(shù)的兒童中，PRAT、心外膜脂肪可作為CIMT的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[14]。在無(wú)CVD臨床證據(jù)的成年人中，PRAT與冠狀動(dòng)脈病變嚴(yán)重程度和心肌肥厚程度有顯著相關(guān)性[15]。KOO等[16]研究了PRAT厚度與合并動(dòng)脈粥樣硬化的6種動(dòng)脈血管之間的關(guān)系，結(jié)果表明PRAT厚度與腎動(dòng)脈和腹主動(dòng)脈的血管鈣化獨(dú)立相關(guān)。因此，評(píng)估PRAT厚度對(duì)CVD風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估是有用的。此外，PRAT分泌的細(xì)胞因子如γ干擾素(IFN-γ)、腫瘤壞死因子α(TNF-α)、白細(xì)胞介素(IL)等，與動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展有關(guān)。細(xì)胞因子通過(guò)誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞激活，引起內(nèi)皮功能障礙并伴黏附分子和趨化因子的上調(diào)，促進(jìn)免疫細(xì)胞向動(dòng)脈粥樣硬化部位遷移，最終使動(dòng)脈粥樣硬化斑塊失穩(wěn)、各種細(xì)胞凋亡和基質(zhì)降解，加速斑塊斷裂和血栓的形成[17]。

3.1.2PRAT與血壓的關(guān)系 前瞻性隊(duì)列研究表明，與總脂肪或SAT相比，NAT的增加與高血壓發(fā)病密切相關(guān)[18]。LI等[19]研究發(fā)現(xiàn)，PRAT與自發(fā)性高血壓大鼠維持高血壓有關(guān)，該研究證明了PRAT傳入神經(jīng)是一種通過(guò)抑制降鈣素基因相關(guān)肽維持高血壓的降壓節(jié)點(diǎn)，在該研究中還發(fā)現(xiàn)，PRAT消融可降低L1～L2背根神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元功能和促進(jìn)神經(jīng)元重構(gòu)，使自發(fā)性高血壓大鼠的血壓降低，但不影響對(duì)照組的正常血壓。另一研究表明，高血壓與PRAT中UCP1的表達(dá)有關(guān)，UCP1在PRAT中的表達(dá)明顯高于背部皮下脂肪，但其影響血壓的機(jī)制尚不清楚,可能與調(diào)節(jié)脂肪局部溫度進(jìn)而影響腎血管的溫度有關(guān)[20]。DE PERGOLA等[21]研究了42例超重或肥胖患者血壓與PRAT厚度的關(guān)系，結(jié)果表明PRAT厚度與24 h平均舒張壓呈正相關(guān)。RICCI等[22]研究發(fā)現(xiàn)，高血壓肥胖患者的PRAT明顯高于非高血壓肥胖患者，89例高血壓肥胖患者接受袖狀胃切除后PRAT厚度顯著降低，還觀察到術(shù)后這些患者需要的降壓藥物顯著減少，提示PRAT減少可能與高血壓病情改善有關(guān)。

3.1.3PRAT與胰島素抵抗的關(guān)系 胰島素抵抗是多種疾病的共同危險(xiǎn)因素，尤其是糖尿病、肥胖、代謝綜合征等。PRAT與CVD的聯(lián)系可能與胰島素抵抗、高胰島素血癥相關(guān)。在研究棕色脂肪組織與人類糖代謝關(guān)系時(shí)發(fā)現(xiàn)，棕色脂肪組織(+)組接受冷暴露后，靜息能量消耗、胰島素敏感性、全身葡萄糖處理能力顯著增加[23]。LIU等[24]發(fā)現(xiàn)，在糖尿病前期患者中，相比SAT而言，VAT與胰島素抵抗的相關(guān)性更高。在成年大鼠的研究中發(fā)現(xiàn)，PRAT的神經(jīng)肽Y基因mRNA的表達(dá)情況與胰島素抵抗有關(guān)[25]。最近一項(xiàng)在肥胖患者中的研究表明，PRAT與高胰島素血癥和胰島素抵抗獨(dú)立相關(guān)，與其他人體測(cè)量學(xué)指標(biāo)及代謝參數(shù)無(wú)關(guān)，這表明PRAT是胰島素抵抗的一個(gè)強(qiáng)標(biāo)志物[26]。PRAT可分泌多種脂肪因子和細(xì)胞因子，如TNF-α、脂肪酸結(jié)合蛋白4、IL-6等，作用于胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，降低胰島素敏感性，增加胰島素抵抗[27]。

3.2PRAT參與CVD的可能機(jī)制 PRAT與高血壓、動(dòng)脈粥樣硬化及胰島素抵抗等心血管風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)。PRAT介導(dǎo)心血管系統(tǒng)的調(diào)節(jié)是一個(gè)復(fù)雜的過(guò)程，與PRAT解剖、生理和定位特征密切相關(guān)。目前關(guān)于PRAT調(diào)節(jié)心血管系統(tǒng)的機(jī)制尚不完全清楚，可能通過(guò)以下途徑：(1)PRAT通過(guò)脂肪傳入反射(AAR)直接調(diào)節(jié)心血管系統(tǒng)的活動(dòng)，這可能是由于來(lái)自WAT的傳入活動(dòng)增加，使腎交感神經(jīng)傳出增加和血壓升高[28]。在大鼠的PRAT中注射瘦素可引起AAR，而不影響全身交感神經(jīng)活動(dòng)，表明PRAT可以直接調(diào)節(jié)心血管功能[29]。(2)PRAT過(guò)度沉積對(duì)血管、淋巴及神經(jīng)造成物理壓迫，導(dǎo)致靜水壓升高和腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)激活，這與CVD的發(fā)生發(fā)展有關(guān)[30]。PRAT壓迫腎臟，導(dǎo)致腎血流量減少、氯化鈉的重吸收增加，以及向致密斑輸送的氯化鈉減少,致密斑可感受氯化鈉含量的變化，反過(guò)來(lái)可引起由致密斑反饋介導(dǎo)的入球小動(dòng)脈擴(kuò)張、腎血流量增加及刺激入球小動(dòng)脈的腎小球球旁細(xì)胞分泌腎素。當(dāng)腎血漿流量減少時(shí)，可直接激活RAAS，促進(jìn)腎素的釋放及醛固酮的合成，這些可能是引起CVD的因素。(3)PRAT過(guò)量堆積造成組織缺氧可促進(jìn)脂肪分解，游離脂肪酸(FFA)生成增加，F(xiàn)FA可作為局部炎癥的觸發(fā)器，對(duì)靶器官造成損害。FFA過(guò)量釋放，四氫生物蝶呤的氧化增強(qiáng)，使超氧化物產(chǎn)生增加及一氧化氮合成減少，前者增加可直接損傷血管內(nèi)皮功能，后者減少則可能導(dǎo)致血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的代償機(jī)制障礙，最終導(dǎo)致CVD[31]。過(guò)多的FFA輸送到肝臟，還可導(dǎo)致胰島素抵抗，進(jìn)一步加重心血管系統(tǒng)的損傷[27]。(4)PRAT可通過(guò)體液調(diào)節(jié)心血管系統(tǒng)功能。PRAT在脂肪因子和細(xì)胞因子的合成中高度活躍，其分泌的這些因子可以調(diào)節(jié)心血管系統(tǒng)的功能[32]。高瘦素血癥會(huì)加重肥胖小鼠的心房纖維化、心房顫動(dòng)、高血壓及葡萄糖耐量受損[33]。LI等[34]研究發(fā)現(xiàn)，瘦素對(duì)肥胖相關(guān)性高血壓大鼠血管內(nèi)皮有影響，當(dāng)RAAS過(guò)度激活時(shí)，瘦素合成增加，促進(jìn)腎小球內(nèi)皮細(xì)胞的增殖，而當(dāng)瘦素通路或RAAS被阻斷時(shí)，這種作用被逆轉(zhuǎn)。因此，除了發(fā)揮全身作用外，PRAT來(lái)源的瘦素可直接作用于內(nèi)皮細(xì)胞，調(diào)節(jié)RAAS，從而影響血壓。循環(huán)中低水平的脂聯(lián)素與2型糖尿病、動(dòng)脈粥樣硬化、心臟損傷有關(guān)。過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體的激活可增加PRAT的脂聯(lián)素分泌，對(duì)腎小管上皮細(xì)胞起到保護(hù)作用，其主要是通過(guò)抑制鈉-葡萄糖同向轉(zhuǎn)運(yùn)體-2(SGLT2)的功能，從而影響尿鈉排泄和葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)[35]。由此可見(jiàn)，脂聯(lián)素通過(guò)調(diào)節(jié)腎小管中的SGLT2，在尿鈉排泄和葡萄糖穩(wěn)態(tài)方面發(fā)揮獨(dú)特作用。脂聯(lián)素缺乏的小鼠表現(xiàn)出心肌缺血損傷加重，而補(bǔ)充脂聯(lián)素可以保護(hù)心臟免受缺血/再灌注損傷[32]。PRAT分泌的細(xì)胞因子與動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展有關(guān)。與該疾病相關(guān)的細(xì)胞因子主要分為2類，一類為促動(dòng)脈粥樣硬化因子，如IFN-γ、TNF-α，前者可直接激活靶細(xì)胞促進(jìn)炎癥反應(yīng)，也可通過(guò)促進(jìn)巨噬細(xì)胞清除率受體-α的表達(dá)，增加氧化低密度脂蛋白的累積，后者通過(guò)上調(diào)黏附分子和單核細(xì)胞趨化蛋白-1(MCP-1)的表達(dá)，促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展；另一類為抗動(dòng)脈粥樣硬化因子，如IL-5、IL-6，可通過(guò)調(diào)節(jié)B細(xì)胞產(chǎn)生氧化低密度脂蛋白抗體、激活I(lǐng)L-1受體拮抗劑的表達(dá)等，抑制促炎癥分子的產(chǎn)生[17]。因此，這2類因子的平衡是決定動(dòng)脈粥樣硬化斑塊穩(wěn)定性的主要因素。研究表明，肥胖小鼠PRAT產(chǎn)生的纖溶酶原激活物抑制劑-1(PAI-1)通過(guò)招募大量的免疫細(xì)胞促進(jìn)炎癥發(fā)展，與胰島素抵抗、代謝綜合征和糖尿病腎病發(fā)展有關(guān)，當(dāng)PAI-1基因缺失或抑制時(shí)，PRAT炎癥減少，代謝紊亂及腎功能得到改善[36]。

4 小 結(jié)

PRAT與腎臟相鄰，位于腎纖維膜和腎筋膜之間，有獨(dú)立于交感神經(jīng)的AAR存在，其還具有完整的血液供應(yīng)、淋巴引流和神經(jīng)支配系統(tǒng)，這些特征為PRAT調(diào)節(jié)心血管系統(tǒng)提供了結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。PRAT也是一種代謝活躍的脂肪組織，可產(chǎn)生多種脂肪因子和細(xì)胞因子，在維持代謝及心血管穩(wěn)態(tài)方面發(fā)揮重要作用。隨著人們對(duì)PRAT過(guò)度積累在CVD中潛在有害影響的深入認(rèn)識(shí)，抗PRAT炎癥可能是CVD治療的一個(gè)潛在靶點(diǎn)。研究PRAT中棕色脂肪細(xì)胞譜系分化的分子機(jī)制是近年來(lái)的熱點(diǎn)，但具體機(jī)制尚不明確，還需大量的研究去探索及驗(yàn)證，以明確PRAT在CVD預(yù)防和治療中的作用。