鹽酸納布啡在圍手術(shù)期的應(yīng)用研究進(jìn)展

金紅利 綜述，趙秀梅 審校

(重慶市九龍坡區(qū)人民醫(yī)院麻醉科，重慶 400050)

鹽酸納布啡用于治療疼痛已有50余年的歷史，其特殊的藥理學(xué)性質(zhì)使其在疼痛管理方面具有一定的優(yōu)勢(shì)，1965年由美國(guó)杜邦公司合成，于1971 年首次應(yīng)用于臨床,為κ受體激動(dòng)劑/μ受體部分拮抗型鎮(zhèn)痛藥，對(duì)δ受體的作用較微弱[1]。以質(zhì)量單位計(jì)，鹽酸納布啡的鎮(zhèn)痛效果與嗎啡基本相當(dāng)，可用于預(yù)防和治療圍手術(shù)期疼痛，但納布啡在某些不良反應(yīng)方面，尤其是與瘙癢、呼吸抑制有關(guān)的不良反應(yīng)方面，安全性優(yōu)于嗎啡[2-3]。近年來(lái)的臨床研究顯示，納布啡除了鎮(zhèn)痛方面的作用外，還可減輕圍手術(shù)期炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激，有利于患者圍手術(shù)期的康復(fù)[4]?，F(xiàn)納布啡的圍手術(shù)期應(yīng)用范圍越來(lái)越廣泛，在臨床上具有廣闊的應(yīng)用前景。本文就鹽酸納布啡在圍手術(shù)期的應(yīng)用研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 鹽酸納布啡在手術(shù)中的應(yīng)用

1.1鹽酸納布啡在骨科手術(shù)中的應(yīng)用 疼痛是術(shù)后的主要并發(fā)癥之一，良好的鎮(zhèn)痛效應(yīng)能有效地優(yōu)化圍手術(shù)期管理，實(shí)現(xiàn)患者的快速康復(fù)[5]。超前鎮(zhèn)痛是在傷害性刺激傳入中樞前，預(yù)先采取有效的鎮(zhèn)痛方式來(lái)阻斷這種信號(hào)的傳遞，起到減輕術(shù)中和術(shù)后疼痛的作用[6]。已有研究明確了納布啡在超前鎮(zhèn)痛方面的安全性與有效性。在骨科人工關(guān)節(jié)置換術(shù)中探究發(fā)現(xiàn)，采用鹽酸納布啡超前鎮(zhèn)痛，即在全身麻醉誘導(dǎo)前，靜脈注射0.2 mg/kg的鹽酸納布啡可以獲得更好的術(shù)后鎮(zhèn)痛效果，且血流動(dòng)力學(xué)更穩(wěn)定，皮膚瘙癢、惡心等不良反應(yīng)發(fā)生率更低[7-8]。多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，在采用神經(jīng)阻滯麻醉或靜脈內(nèi)局部麻醉的骨科手術(shù)中，將納布啡作為佐劑加入局部麻醉藥中，能夠有效地縮短感覺(jué)及運(yùn)動(dòng)神經(jīng)阻滯的起效時(shí)間，減輕止血帶膨脹所帶來(lái)的疼痛，延長(zhǎng)術(shù)區(qū)的感覺(jué)及運(yùn)動(dòng)阻滯持續(xù)時(shí)間,以及延緩首次使用止痛藥物的時(shí)間，并減少鎮(zhèn)痛藥物的使用總量而無(wú)毒副作用[9-11]。在術(shù)后鎮(zhèn)痛領(lǐng)域方面，患者自控靜脈鎮(zhèn)痛泵是最為常用的術(shù)后鎮(zhèn)痛方法[12]。曹哲[13]研究證實(shí)，納布啡在腰椎手術(shù)患者的靜脈自控鎮(zhèn)痛中，鎮(zhèn)痛效果與舒芬太尼無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，鎮(zhèn)痛效果顯著，且惡心、瘙癢、頭暈等不良反應(yīng)發(fā)生率更低。對(duì)于下肢的手術(shù)，硬膜外鎮(zhèn)痛是一種很好的鎮(zhèn)痛方式，硬膜外聯(lián)合注射低劑量局部麻醉藥和阿片類藥物，為術(shù)后疼痛的管理提供了新的維度。CHATRATH等[14]在椎管內(nèi)麻醉下進(jìn)行擇期下肢骨科手術(shù)的患者，采用8 mL 0.25%的布比卡因復(fù)合2 mL納布啡(10 mg)硬膜外鎮(zhèn)痛，結(jié)果顯示，較對(duì)照組鞘內(nèi)注射納布啡術(shù)后鎮(zhèn)痛效果更好，惡心、嘔吐、鎮(zhèn)靜等不良反應(yīng)及并發(fā)癥發(fā)生率較低，患者滿意度評(píng)分更高。

1.2鹽酸納布啡在婦產(chǎn)科手術(shù)中的應(yīng)用 納布啡已被廣泛應(yīng)用于婦產(chǎn)科各類手術(shù)及術(shù)后鎮(zhèn)痛中，如婦科腹腔鏡手術(shù)、婦科開(kāi)腹手術(shù)、剖宮產(chǎn)手術(shù)等，其不僅具有良好的鎮(zhèn)痛效果，與其他阿片類藥物相比，還具有不良反應(yīng)少的優(yōu)點(diǎn)，可以安全地用于婦產(chǎn)科手術(shù)患者[15]。鹽酸納布啡藥品說(shuō)明書(shū)中提到，其與同等劑量的嗎啡產(chǎn)生相同程度的呼吸抑制作用，但其呼吸抑制作用具有“天花板”效應(yīng)，且其具有部分μ受體拮抗作用，在與μ激動(dòng)型鎮(zhèn)痛藥(如嗎啡、芬太尼)同用時(shí)，可部分逆轉(zhuǎn)或阻斷由這些阿片類藥物誘導(dǎo)的呼吸抑制。劉菊等[16]在100 例婦科腹腔鏡手術(shù)患者的研究中發(fā)現(xiàn)，術(shù)畢給予0.2 mg/kg的納布啡，可減輕婦科腹腔鏡手術(shù)患者全身麻醉蘇醒期舒芬太尼所引起的呼吸抑制，并明顯緩解術(shù)后內(nèi)臟疼痛，有利于術(shù)后早期拔管。王敦亮等[17]臨床研究顯示，2.0 mg/kg的鹽酸納布啡對(duì)剖宮產(chǎn)術(shù)后鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜的效果顯著，且產(chǎn)婦產(chǎn)后抑郁發(fā)生率和藥物不良反應(yīng)發(fā)生率較低，可給患者帶來(lái)更好的圍手術(shù)期結(jié)果。JACQZ-AIGRAIN等[18]觀察了應(yīng)用納布啡鎮(zhèn)痛后產(chǎn)婦乳汁中的納布啡濃度，嬰兒每日可能攝入的納布啡量約為母親的(0.59±0.27)%，證明只有少量藥物經(jīng)母乳排泄，因此研究者認(rèn)為納布啡可以安全地用于哺乳期產(chǎn)婦中。此外，國(guó)內(nèi)外研究顯示，納布啡同曲馬多一樣，在鎮(zhèn)痛的同時(shí)可安全有效地用于治療產(chǎn)婦的寒戰(zhàn)發(fā)生，且惡心、嘔吐的不良反應(yīng)發(fā)生率較曲馬多更低，能較好地提高患者圍手術(shù)期滿意度[19-20]。1例個(gè)案報(bào)道中提到，單劑量靜脈注射納布啡能夠迅速緩解產(chǎn)婦鞘內(nèi)注射嗎啡引起的體溫過(guò)低，因此，納布啡也是治療嗎啡誘導(dǎo)的神經(jīng)軸性低溫癥的一個(gè)有吸引力的新選擇[21]。

1.3鹽酸納布啡在普外科手術(shù)中的應(yīng)用 阿片類藥物作為鎮(zhèn)痛的首選，主要通過(guò)作用于阿片受體μ和κ產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用[22]。舒芬太尼通過(guò)激動(dòng)μ阿片受體產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用，主要作用于切口痛，對(duì)內(nèi)臟痛的效果欠佳；納布啡則是通過(guò)激動(dòng)κ受體、部分拮抗μ受體來(lái)實(shí)現(xiàn)鎮(zhèn)痛作用，使之既能改善軀體疼痛，又可改善內(nèi)臟痛，與NARVER等[23]的小鼠動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果相一致。臨床隨機(jī)雙盲實(shí)驗(yàn)也證實(shí)，在全身麻醉誘導(dǎo)前10 min靜脈注射0.2 mg/kg的納布啡進(jìn)行超前鎮(zhèn)痛，可安全有效地減少腹腔鏡膽囊切除術(shù)患者術(shù)后的內(nèi)臟疼痛，且能夠減輕術(shù)后瑞芬太尼引起的痛覺(jué)過(guò)敏現(xiàn)象[24-25]。嚴(yán)重的手術(shù)創(chuàng)傷及應(yīng)激反應(yīng)會(huì)導(dǎo)致患者術(shù)后免疫功能抑制、并發(fā)癥增多等，而良好的術(shù)后鎮(zhèn)痛能減輕術(shù)后患者的免疫抑制，加速患者的快速康復(fù)[26]。萬(wàn)濤等[27]在肝切除術(shù)中，復(fù)合應(yīng)用納布啡和舒芬太尼，用于肝切除患者的術(shù)后自控靜脈鎮(zhèn)痛，充分發(fā)揮藥物間的相互作用，使二者相得益彰，通過(guò)加強(qiáng)鎮(zhèn)痛來(lái)調(diào)節(jié)免疫因子T淋巴細(xì)胞亞群CD3+、CD4+及補(bǔ)體C3、C4的濃度，進(jìn)而減輕手術(shù)應(yīng)激反應(yīng)所導(dǎo)致的免疫抑制，加速患者圍手術(shù)期的快速康復(fù)。

1.4鹽酸納布啡在胸外科手術(shù)中的應(yīng)用 在生理狀態(tài)下，機(jī)體內(nèi)促炎性因子和抗炎性因子處于平衡狀態(tài)，手術(shù)創(chuàng)傷或麻醉刺激可打破這種平衡，激活全身炎癥反應(yīng)，繼而引起炎癥相關(guān)性疼痛，甚至一些慢性損害[28-29]，如腫瘤壞死因子α(TNF-α)、白細(xì)胞介素-6(IL-6)是炎癥反應(yīng)中的關(guān)鍵炎癥因子，而IL-10是重要的抗炎性因子之一，可抑制TNF-α和IL-6的合成與釋放，從而抑制炎癥反應(yīng)[30]。研究發(fā)現(xiàn)，在開(kāi)胸和胸腔鏡肺葉切除手術(shù)中，于麻醉誘導(dǎo)前靜脈注射納布啡20 mg進(jìn)行超前鎮(zhèn)痛，可使納布啡實(shí)驗(yàn)組TNF-α、IL-6 血清濃度及視覺(jué)模擬疼痛評(píng)分(VAS評(píng)分)低于生理鹽水對(duì)照組，而IL-10血清濃度高于對(duì)照組，說(shuō)明納布啡用于胸外科手術(shù)進(jìn)行超前鎮(zhèn)痛，可有效減輕患者術(shù)后疼痛的發(fā)生，并較好地控制手術(shù)創(chuàng)傷及麻醉刺激等傷害性因素引起的中樞敏化，抑制圍手術(shù)期炎癥反應(yīng)[31-33]。炎癥因子不但引起疼痛發(fā)生，同時(shí)還可損傷神經(jīng)突觸，干擾神經(jīng)活動(dòng)，進(jìn)而引起圍手術(shù)期神經(jīng)認(rèn)知障礙[34]。有學(xué)者的臨床研究顯示，胸腔鏡手術(shù)患者在麻醉誘導(dǎo)前應(yīng)用納布啡進(jìn)行預(yù)處理，不僅能抑制炎癥反應(yīng)的發(fā)生，還能降低圍手術(shù)期神經(jīng)認(rèn)知障礙的發(fā)生率，降低圍手術(shù)期并發(fā)癥的發(fā)生率[35-36]。

1.5鹽酸納布啡在泌尿外科手術(shù)中的應(yīng)用 在泌尿外科手術(shù)中，周建敏等[37]在術(shù)后靜脈鎮(zhèn)痛泵中加入100 mg納布啡用于后腹膜鏡下腎囊腫去頂術(shù)患者的術(shù)后鎮(zhèn)痛中，結(jié)果與加入100 μg舒芬太尼的鎮(zhèn)痛效果相當(dāng)，但納布啡組消化道不良反應(yīng)(惡心、嘔吐)者更少，患者總體滿意度更高，可能與納布啡降低不良反應(yīng)、適度鎮(zhèn)靜，從而降低患者緊張情緒有關(guān)。泌尿外科手術(shù)后通常需要留置導(dǎo)尿管，但是同時(shí)又會(huì)給患者帶來(lái)相應(yīng)的導(dǎo)尿管相關(guān)膀胱刺激征(CRBD)，嚴(yán)重的刺激癥狀可導(dǎo)致術(shù)后并發(fā)癥，如出血、心律失常等的增加，從而加劇術(shù)后疼痛，延長(zhǎng)住院時(shí)間。PRAJAPATI等[38]前瞻性地研究了布比卡因單獨(dú)和聯(lián)合芬太尼、納布啡用于骶管阻滯，對(duì)經(jīng)皮腎鏡碎石取石術(shù)后導(dǎo)尿管相關(guān)膀胱刺激征的影響。該研究于手術(shù)結(jié)束時(shí)，在超聲引導(dǎo)下對(duì)患者進(jìn)行骶管阻滯，分別采用單獨(dú)的0.125%布比卡因、0.125%布比卡因聯(lián)合1 μg/kg芬太尼、0.125%布比卡因聯(lián)合0.2 mg/kg納布啡。研究結(jié)果顯示，在術(shù)后前4 h內(nèi)，芬太尼組和納布啡組的CRBD評(píng)分顯著低于單獨(dú)應(yīng)用布比卡因組，且納布啡組鎮(zhèn)痛時(shí)間[(475±47)min]與芬太尼組[(320±68)min]較單獨(dú)布比卡因組[(104±40)min]顯著延長(zhǎng)。結(jié)果提示，納布啡作為佐劑用于骶管阻滯可降低CRBD的嚴(yán)重程度，并延長(zhǎng)骶管阻滯的鎮(zhèn)痛時(shí)間，有利于提高患者的舒適感和加快其圍手術(shù)期的康復(fù)。

1.6鹽酸納布啡在口腔科手術(shù)中的應(yīng)用 納布啡在圍手術(shù)期的應(yīng)用廣泛，除了應(yīng)用于上述手術(shù)中，還可應(yīng)用于口腔手術(shù)中，但報(bào)道數(shù)量相對(duì)較少。朱昊臻等[39]也是于麻醉誘導(dǎo)前10 min靜脈注射納布啡進(jìn)行超前鎮(zhèn)痛，結(jié)果顯示，納布啡可強(qiáng)化老年口腔頜面部腫瘤手術(shù)患者的術(shù)后鎮(zhèn)痛效果，減少鎮(zhèn)痛藥物的追加劑量，降低相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生率。XI等[4]研究也證實(shí)，納布啡在頜面手術(shù)后可提供更好的鎮(zhèn)痛和鎮(zhèn)靜，并提示納布啡似乎也能通過(guò)減少炎癥和氧化應(yīng)激來(lái)提供優(yōu)越的術(shù)后鎮(zhèn)痛效果。

2 鹽酸納布啡在兒科中的應(yīng)用

3 鹽酸納布啡在無(wú)痛門(mén)診中的應(yīng)用

無(wú)痛門(mén)診的核心理念是患者能夠獲得良好的圍手術(shù)期鎮(zhèn)痛、平穩(wěn)的術(shù)中麻醉、極短的術(shù)后蘇醒及快速的術(shù)后康復(fù)，納布啡突出的藥理學(xué)特性使其具備上述條件[44]。CHEN等[45]的前瞻性研究評(píng)估了納布啡在門(mén)診無(wú)痛人工流產(chǎn)術(shù)期間抑制體動(dòng)的95%有效劑量(0.128 mg/kg)及其與等價(jià)舒芬太尼(0.128 μg/kg)比較的臨床療效。結(jié)果顯示，納布啡和等價(jià)舒芬太尼在門(mén)診人工流產(chǎn)術(shù)中和術(shù)后均有良好的鎮(zhèn)痛效果，但是，納布啡組術(shù)后頭暈的發(fā)生率低于舒芬太尼組，蘇醒時(shí)間和出院時(shí)間也明顯短于舒芬太尼組。因此，納布啡用于門(mén)診人工流產(chǎn)術(shù)的臨床效果優(yōu)于舒芬太尼，與FANG等[46]的研究結(jié)果相一致。納布啡的κ受體激動(dòng)效應(yīng)使納布啡在鎮(zhèn)痛的同時(shí)，也具有一定程度的鎮(zhèn)靜作用[47]。張曉琴等[48]研究也證實(shí)，在門(mén)診人工流產(chǎn)術(shù)中，納布啡復(fù)合丙泊酚靜脈麻醉，能有效抑制體動(dòng)反應(yīng)及術(shù)后宮縮痛,并減少丙泊酚的用藥量。在無(wú)痛胃鏡檢查中，LI等[49]研究顯示，納布啡聯(lián)合丙泊酚用于無(wú)痛胃鏡檢查的95%有效劑量為0.162 mg/kg，并且納布啡聯(lián)合丙泊酚用于無(wú)痛胃鏡檢查可有效降低患者咳嗽、干嘔、吞咽、肢體運(yùn)動(dòng)的發(fā)生率，提高胃鏡檢查的成功率。因此，在傳統(tǒng)無(wú)痛胃鏡檢查用藥中加入一定劑量的納布啡，可使無(wú)痛胃鏡檢查更加安全高效。在無(wú)痛結(jié)腸鏡檢查中，有研究顯示，與舒芬太尼相比，納布啡同丙泊酚復(fù)合用于無(wú)痛腸鏡檢查發(fā)生更少的呼吸窘迫，極大地降低了呼吸暫停的發(fā)生率，更適合于伴有呼吸道疾病的門(mén)診患者[50]。甚至有研究證實(shí)，0.3 mg/kg的納布啡復(fù)合丙泊酚聯(lián)合給藥，可安全有效地用于小兒無(wú)痛結(jié)腸鏡檢查[51]。另外，別小敏等[52]研究發(fā)現(xiàn)，10～20 mg的低劑量鹽酸納布啡復(fù)合丙泊酚用于無(wú)痛纖維支氣管鏡檢查，對(duì)血流動(dòng)力學(xué)影響較小，同時(shí)可有效抑制操作過(guò)程中的嗆咳反射，相比于單純使用丙泊酚，未增加呼吸抑制的發(fā)生率，且患者術(shù)后蘇醒較快。

4 鹽酸納布啡在分娩鎮(zhèn)痛中的應(yīng)用

在硬膜外分娩鎮(zhèn)痛中加入小劑量的阿片類藥物，可增強(qiáng)鎮(zhèn)痛效果，減少所需的局部麻醉藥劑量，并減少運(yùn)動(dòng)阻滯。分娩鎮(zhèn)痛專家共識(shí)推薦，硬膜外分娩鎮(zhèn)痛使用0.062 5%～0.150 0%羅哌卡因加舒芬太尼0.4～0.6 μg/mL的配伍用藥[53]。吳慧紅等[54]研究發(fā)現(xiàn)，0.2 mg/mL納布啡復(fù)合0.1%羅哌卡因與0.5 μg/mL舒芬太尼復(fù)合0.1%羅哌卡因用于分娩鎮(zhèn)痛，能夠取得相似的臨床效果，且納布啡組瘙癢發(fā)生率更低，對(duì)新生兒臍動(dòng)脈血的血?dú)夥治觥⑷樗嶂?、Apgar評(píng)分無(wú)影響，說(shuō)明納布啡聯(lián)合羅哌卡因用于硬膜外分娩鎮(zhèn)痛較少影響母嬰安全，不良反應(yīng)發(fā)生率低，能夠安全有效地用于臨床。

5 小 結(jié)

納布啡作為一種激動(dòng)-拮抗混合型阿片類鎮(zhèn)痛藥，在發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用的同時(shí)又具有一定的鎮(zhèn)靜作用，加之其獨(dú)特的藥理學(xué)特性，使其瘙癢、惡心、嘔吐，甚至呼吸抑制等不良反應(yīng)發(fā)生率相對(duì)較低，使用安全范圍更廣，可以廣泛應(yīng)用于臨床各大手術(shù)、無(wú)痛門(mén)診、分娩鎮(zhèn)痛等多個(gè)領(lǐng)域。同時(shí)，納布啡與其他阿片類藥物協(xié)同使用，既可有效地提高鎮(zhèn)痛效果，又可以降低不良反應(yīng)的發(fā)生率，甚至降低炎癥反應(yīng)、免疫抑制等的發(fā)生，有利于患者圍手術(shù)期的快速康復(fù)，在圍手術(shù)期具有廣闊的應(yīng)用前景，但其作用機(jī)制及臨床各方面應(yīng)用的有效性仍需進(jìn)一步研究。