基于數(shù)據(jù)挖掘探討膽南星成藥的配伍規(guī)律及應(yīng)用特點

武旭，王晶，鄒婷，馬曉蕾，劉曄，賀素容，4，張橋，趙重博，3*（. 陜西中醫(yī)藥大學(xué)，陜西 咸陽 72046；2. 陜西省中藥飲片工程技術(shù)研究中心，陜西 咸陽 72046；3. 陜西省中藥炮制技術(shù)傳承基地，陜西咸陽 72046；4. 西安大興醫(yī)院，西安 70000）

膽南星（Rhizoma Arisaema Cum Bile），是天南星的炮制品，味苦，微辛涼，歸肺、肝和脾經(jīng)，由主料和輔料組成，主料為天南星系天南星科植物天南星Arisaema erubescens（Wall.）Schott.、異葉天南星Arisaema heterophyllumBlume.或東北天南星Arisaema amurenseMaxim.的干燥塊根的細粉，輔料為牛、羊或豬膽汁，通過發(fā)酵或混合制得。膽南星擅于清化熱痰、息風(fēng)定驚，臨床多用于痰熱咳喘、癲癇及急驚風(fēng)等癥。膽汁處理可以減低或者消除天南星的毒性和燥性，古代醫(yī)家認為“天南星為燥痰之品，制以牛膽汁以殺其毒”[1]，“得牛膽則減燥性”[2]，“牛膽汁制去燥烈而清潤”[3]等記載?，F(xiàn)代醫(yī)家認為，膽汁味苦性寒，有清熱解毒的功效，可以使得天南星的性味變?yōu)榭鄾?，故善于治療痰熱驚風(fēng)、抽搐等疾病。

隨著中醫(yī)藥知識的普及和中藥產(chǎn)業(yè)現(xiàn)代化的發(fā)展，中成藥的臨床使用日益廣泛[4]。采用數(shù)據(jù)挖掘探尋中藥處方規(guī)律，擴大其臨床應(yīng)用范圍已成為探索中藥配伍和中藥新藥研發(fā)的重要手段[5-6]。膽南星的應(yīng)用歷史悠久，目前臨床上已經(jīng)研制出含有膽南星的中成藥，包括丸劑、片劑、膠囊等多種劑型，例如小兒鎮(zhèn)驚丸、小兒牛黃清肺片、哮喘寧片、小兒抗癇膠囊、麝香抗栓膠囊等。本文應(yīng)用數(shù)據(jù)挖掘的方法對含有膽南星的中成藥進行處方分析，梳理出藥物存在的潛在網(wǎng)絡(luò)關(guān)系和新的藥對組合，為膽南星現(xiàn)代臨床科學(xué)合理的應(yīng)用和新藥研究提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源

基于藥智網(wǎng)數(shù)據(jù)庫（https：//db.yaozh.com/）中的“中成藥處方數(shù)據(jù)庫”工具，數(shù)據(jù)來源為2020年版《中國藥典》。結(jié)合2015年版《中華人民共和國藥典臨床中藥飲片（卷）》對膽南星的功效應(yīng)用進行梳理。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn)

以“膽南星”為關(guān)鍵詞，篩選出所有含膽南星的中成藥；排除臨床應(yīng)用中與膽南星作對比，但藥物組成中不含膽南星的方劑。

1.3 數(shù)據(jù)處理

將納入方劑中所有的中藥錄入Excel 2017軟件中，一個方劑錄一行，一人錄一人審核。依照《中藥學(xué)》和2020年版《中國藥典》對錄入的中藥名稱進行規(guī)范化處理，如“麩炒僵蠶”統(tǒng)一為“僵蠶”，“酒炙大黃”統(tǒng)一為“大黃”，“炙附子”統(tǒng)一為“附子”，“醋炙乳香”統(tǒng)一為“乳香”，“酒炙威靈仙”統(tǒng)一為“威靈仙”，“麩炒白術(shù)”統(tǒng)一為“白術(shù)”，“炒杏仁”統(tǒng)一為“杏仁”，“炒酸棗仁”統(tǒng)一為“酸棗仁”，“炒牛蒡子”統(tǒng)一為“牛蒡子”，“炒紫蘇子”統(tǒng)一為“紫蘇子”，“炒萊菔子”統(tǒng)一為“萊菔子”，“燙水蛭”統(tǒng)一為“水蛭”，“煅龍骨”統(tǒng)一為“龍骨”，“炒牽牛子”統(tǒng)一為“牽牛子”，“麩炒枳殼”統(tǒng)一為“枳殼”，“水飛朱砂”統(tǒng)一為“朱砂”，“琥珀粉”統(tǒng)一為“琥珀”。若炮制前后功效或歸經(jīng)發(fā)生變化，則應(yīng)分別錄入。在性味歸經(jīng)統(tǒng)計時，若同一味中藥有多種性味歸經(jīng)應(yīng)分別錄入。在成藥劑型統(tǒng)計時如同一處方被研發(fā)成不同劑型，應(yīng)分別錄入；其他分析則視為一個處方。按照《中醫(yī)臨床診療術(shù)語》，對方劑中所敘述的疾病進行統(tǒng)計歸類。

1.4 統(tǒng)計分析

在Excel 2017軟件中分析中藥的性味歸經(jīng)，使用頻數(shù)。在BM SPSS Modeler 18.0軟件中，采用Apriori算法進行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，設(shè)置前項支持度閾值≥0.1，置信度閾值≥0.8，最大前項數(shù)為5[7]。在運用IBM SPSS Statistics 23.0軟件中進行系統(tǒng)聚類分析，并用皮爾森相關(guān)系數(shù)觀察變量之間的相似性[8]。

2 結(jié)果

2.1 含膽南星中成藥處方中藥材頻次及藥性分布

方劑中共涉及中藥325味，所有中藥累計使用2674次，其中高頻（使用頻次≥30）中藥有20味，四氣主要以寒、涼、微溫類藥物為主；藥味主要以苦、辛、甘類藥物為主；這些藥物多入肺、脾、肝、心、膀胱經(jīng)，見表1。另外統(tǒng)計膽南星高頻配伍中的功效使用情況。由表2可知膽南星常與息風(fēng)止痙藥、清熱瀉火藥、發(fā)散風(fēng)寒藥、開竅藥等進行聯(lián)合使用，見表2。

表1 含膽南星方劑中高頻(頻次≥30)中藥統(tǒng)計

表2 含膽南星方劑中藥功效分類統(tǒng)計(頻次≥40)

2.2 含膽南星中藥制劑歸納統(tǒng)計

含膽南星的中成藥制劑類型多樣，主要包括傳統(tǒng)的中成藥劑型如丸劑，散劑，膏劑，丹劑，片劑，膠囊劑，顆粒劑等，見表3。其中，多以丸劑、散劑為常見。中醫(yī)認為“丸者，緩也”，臨床上往往用于治療慢性疾病或者虛弱病證的調(diào)理。部分有毒、芳香走竄的藥物制成丸劑可用于治療急癥[9]。散劑可內(nèi)服和外用，運用于眾多病癥，急癥實證多用之。

表3 含膽南星的復(fù)方制劑

由含膽南星的中成藥功效，大致可將其分為2～3類，息風(fēng)止痙類，例如癇愈膠囊、珠珀驚風(fēng)散、廣羚散、抗栓再造丸、清熱鎮(zhèn)驚散等。膽南星配伍黃芪、黨參、天麻、酸棗仁，安神定驚，息風(fēng)解痙；配伍僵蠶、天竺黃、牛黃、琥珀，鎮(zhèn)靜安神，息風(fēng)化痰；配伍丹參、三七、紅花，活血化瘀，舒經(jīng)活絡(luò)，息風(fēng)鎮(zhèn)驚；配伍黃連、梔子、鉤藤，清熱解痙，鎮(zhèn)驚息風(fēng)。清肺熱化痰類，例如小兒牛黃清肺片、小兒珍珠鎮(zhèn)驚丸、乾元丸（酒炙膽南星）、五?；卮和瑁ň浦四懩闲牵⒈Ｍ低?、小兒解熱丸等。膽南星配法半夏、茯苓、黃芩、白前，清熱化痰，止咳；配伍麻黃、羌活、防風(fēng)，解熱化痰，鎮(zhèn)靜；配伍橘紅、赤芍、黃芩、前胡、陳皮，清熱化痰，定喘止咳；配伍金銀花、連翹、羌活，宣肺透表，清熱解毒。開竅類，例如豨薟通栓丸、九龍化風(fēng)丸、腦心安膠囊等，配伍麝香、冰片、豨薟草，開竅醒腦、祛風(fēng)舒筋；配伍石菖蒲、柴胡、遠志，豁痰開竅、平肝息風(fēng)；配伍麝香、三七、西紅花，開竅通絡(luò)、益氣活血。

2.3 含膽南星中成藥處方的主治疾病

初步檢索含有膽南星的方劑149首，經(jīng)過篩選，最終納入研究的方劑共143首，根據(jù)《中醫(yī)臨床診療術(shù)語》[10]中對疾病的分類標(biāo)準(zhǔn)，記錄方劑中的所有疾病共11種，如肺熱咳嗽、小兒熱驚厥、小兒癲癇、小兒夜啼、中風(fēng)、口眼歪斜、半身不遂、缺血性中風(fēng)、跌打損傷、支氣管哮喘、鼻炎等。用于治療肺熱咳嗽，膽南星常配伍半夏（法）、水牛角、麻黃、黃芩、陳皮等，用量為25～250 g；用于治療小兒急熱驚風(fēng)、癲癇，膽南星常配伍天竺黃、天麻、鉤藤、朱砂、琥珀、僵蠶等，用量為40～500 g；用于治療中風(fēng)、口眼歪斜、半身不遂、缺血性中風(fēng)，膽南星常配伍防風(fēng)、地黃、蘄蛇、人參、羌活、紅花、川芎、白芍、當(dāng)歸、三七等，用量為15～160 g；用于治療跌打損傷，膽南星常配伍狗脊、升麻、重樓、白芷等，用量為107～563 g；用于治療支氣管哮喘，膽南星常配伍五味子、川貝母、洋金花、半夏、百部、甘草（蜜）等，用量為8～45 g；用于治療慢性鼻炎引起的噴嚏、流涕、鼻塞、頭痛、頭昏，伴有耳鳴、流淚等，膽南星常配伍蒼耳子、野菊花、鵝不食草等，用量為70 g。

2.4 含膽南星中藥制劑中核心藥物組合關(guān)聯(lián)分析

通過關(guān)聯(lián)分析，得到中藥組合25項，其中2味中藥組合9項，3味中藥組合16項。在藥對關(guān)聯(lián)規(guī)則中，“膽南星-冰片”“膽南星-牛黃”“膽南星-朱砂”“膽南星-僵蠶”和“膽南星-天麻”的支持度較高。三味藥組合以“天麻-全蝎-膽南星”和“膽南星-牛黃-冰片”的支持度最高，詳見圖1、表4和表5。

表4 膽南星高頻中藥藥對關(guān)聯(lián)規(guī)則分析(2味)

表5 膽南星高頻中藥組合關(guān)聯(lián)規(guī)則(3味)

圖1 含膽南星高頻中藥關(guān)聯(lián)網(wǎng)絡(luò)（配伍頻次越多，節(jié)點連線越粗）

2.5 含膽南星中藥制劑中高頻藥物聚類分析

聚類分析可以直觀地篩選出核心藥物組方，被廣泛應(yīng)用于中藥處方用藥規(guī)律總結(jié)和中成藥新方劑開發(fā)等[11-12]。聚類分析采用皮爾遜相關(guān)性的組間連接，結(jié)果見圖2。由聚類分析可知，依據(jù)中醫(yī)基礎(chǔ)理論及方劑學(xué)知識，發(fā)現(xiàn)可將基礎(chǔ)方大概分為4類，詳見表6。第1類：當(dāng)歸，川芎，地龍等主要為補血活血，可用于血虛血瘀。第2類：防風(fēng)，羌活，甘草等主要為通痹止痛，可用于風(fēng)毒濕痹。第3類：天麻，全蝎，僵蠶等主要為息風(fēng)止痙，可用于解痙止痛。第4類：黃芩，川貝母，膽南星主要為清熱、化痰、燥濕，可用于清肺火，散癰結(jié)。

表6 高頻藥物聚類分析表

圖2 膽南星配伍使用聚類圖

3 討論

膽南星首次記載于《小兒藥證直訣》，炮制方法為：“臘月釀牛膽中陰干百日”，在《圣濟總錄》中記載了發(fā)酵法，炮制方法為：“黃牛膽內(nèi)浸三宿焙，牛膽煮一伏時暴干”。發(fā)展至今，膽南星的炮制方法主要分為發(fā)酵法和混合法兩種。膽南星苦、微辛、涼；歸肺、肝、脾經(jīng)。具有清熱化痰、息風(fēng)定驚的功效；其臨床使用近一千年，用于治療痰熱咳喘、癲癇及急驚風(fēng)等癥[13]。歷代醫(yī)家常用膽南星配伍不同類型中藥治療許多疾病，配伍朱砂清心鎮(zhèn)驚，治療痰癇；配伍瓜蔞降肺火、化熱痰；配伍石菖蒲化痰開竅醒神，治療痰熱癇證；配伍琥珀、茯神安神定志，治療一切驚癇；配伍附子溫散風(fēng)寒、消散瘀結(jié)；配伍柴胡疏肝理氣、化痰安神，治療少陽不和，痰熱阻竅型被迫害妄想癥；配伍全蝎祛痰通經(jīng)，活絡(luò)止痛；配伍大黃通腑泄熱止驚，治療緩解期的嬰兒痙攣性疾??；配伍冰片化痰定驚、開竅醒神，用于治療痰瘀阻竅型癲癇、痰瘀互結(jié)，脈絡(luò)壅滯型血管神經(jīng)性頭痛[14-18]。膽南星在應(yīng)用中只有得到合理配伍才能發(fā)揮較好的藥效。

通過頻數(shù)分析，關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，聚類分析對現(xiàn)代含膽南星的中成藥方劑的配伍規(guī)律及其應(yīng)用特點進行探討。結(jié)果顯示，關(guān)聯(lián)度較高的藥對組合有“膽南星-冰片”“膽南星-牛黃”“膽南星-朱砂”“膽南星-天麻”等，3味藥度值最高的組合有“膽南星-天麻-全蝎”“膽南星-牛黃-冰片”“膽南星-天麻-冰片”“膽南星-天竺黃-朱砂”等?！娥鹱C匯要》中記載：“牛黃丸，膽星、天竺黃各三錢，朱砂五分，牛黃四分......共為末，甘草水為丸......于治療痰涎喘急?！薄妒備洝酚性疲骸澳懶且粌?，丹砂一錢半......煉蜜和丸，治小兒風(fēng)熱壅毒，關(guān)膈滯塞，涼心壓驚?！薄吨敝感悍健酚涊d：“膽南星，僵蠶（炒），全蝎......末水煮半夏糊丸，主治慢性風(fēng)陽氣未甚脫者?！薄抖徽顐餍匿洝酚涊d：“膽南星天竺黃佐之.......伍天麻息內(nèi)風(fēng)，主治小兒脾氣虛有痰而多睡者?！?020年版《中國藥典》收錄的中成藥牛黃千金散由膽南星、冰片、黃連等9味藥組成，主要治療小兒驚風(fēng)高熱，手足抽搐，痰涎壅盛，神昏譫語。

膽南星的現(xiàn)代藥理研究表明，其具有良好的鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛和抗炎的作用，能顯著延長戊四氮驚厥模型小鼠的驚厥潛伏期和存活時間[18]。臨床上，膽南星、天麻、鉤藤等配伍以息風(fēng)滌痰開竅法專治兼有明顯熱證的癲癇，效果顯著[19]。膽南星、大黃、厚樸等組成的清熱化痰通腑湯與神經(jīng)內(nèi)科常規(guī)療法聯(lián)合使用，可顯著提高常規(guī)療法對急性腦梗死患者的治療效果[20]。膽南星與瓜蔞仁共為君藥制成清氣化痰丸加減方，能顯著改善慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者的臨床癥狀和肺部功能，并且可以有效抑制炎癥反應(yīng)[21]。膽南星在臨床應(yīng)用廣泛，療效顯著，用藥劑量在3～30 g，且多以湯劑使用[22]，但中成藥中膽南星最大使用量可達到563 g。隨著我國中醫(yī)藥現(xiàn)代化政策的推進與落實以及中藥制藥技術(shù)的不斷發(fā)展。中藥藥劑研發(fā)者在保證藥效的基礎(chǔ)上，將服用量大、患者不便居家煎煮的湯劑進行改良，現(xiàn)市場中含膽南星的中成藥主要為丸劑、散劑、膠囊劑、片劑等，便于患者服用、攜帶和儲存。綜上，本文對市場上含有膽南星的中成藥進行藥物組成、性味歸經(jīng)；處方中的高頻中藥和關(guān)聯(lián)規(guī)則等進行分析總結(jié)。歸納出含膽南星方劑的配伍特點和應(yīng)用規(guī)律，為臨床上科學(xué)和規(guī)范應(yīng)用膽南星及其創(chuàng)新使用提供參考。