膽南星炮制方法研究進展

金貴詩，許彤

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天南星為天南星科植物天南星Arisaema erubescens（Wall.）Schott.、異葉天南星Arisaema heterophyllum Blume.或東北天南星的干燥塊根[1]。膽南星（Arisaema Cum Bile），又名膽星，是天南星的炮制品，味苦，微辛涼，歸肺、肝和脾經(jīng)，由主料和輔料組成，主料為生天南星細粉，輔料為牛、羊或豬膽汁。膽南星長于清化熱痰、息風(fēng)定驚，臨床多用于痰熱咳喘、癲癇及急驚風(fēng)等癥。與同樣功效的枇杷葉或貝母相比，膽南星在治療熱證的痰迷具有明顯的優(yōu)勢，現(xiàn)代藥理學(xué)研究顯示膽南星具有鎮(zhèn)痛、抗炎和鎮(zhèn)靜等作用，無明顯的不良反應(yīng)，因而在臨床具有不可替代的作用[2-3]。膽南星的炮制應(yīng)用已超過900年，一方面，炮制方法也隨時代的延續(xù)而有沿用、發(fā)展與創(chuàng)新，另一方面，膽南星既有主料也有輔料，致使膽南星的品質(zhì)也存在差異，如何評價或控制膽南星質(zhì)量業(yè)內(nèi)尚無統(tǒng)一的觀點[4-5]。本文搜集和整理古代本草著作、《中國藥典》收載的與膽南星炮制及質(zhì)量相關(guān)的內(nèi)容，為膽南星的研究提供文獻依據(jù)。

膽南星炮制史

因歷史原因，膽南星的炮制方法并不統(tǒng)一，大致可分為發(fā)酵法和混合法，前者多在北方流行，后者多在南方。

1 發(fā)酵制備膽南星

生天南星具有散結(jié)消腫的作用。 生天南星的毒性較大，不能直接服用。經(jīng)過膽汁的炮制不僅可借助膽汁苦寒的清解將天南星的溫化寒痰轉(zhuǎn)為清熱化痰，還可明顯消除天南星的毒性，充分發(fā)揮鎮(zhèn)靜和抗驚厥的作用[6]。最早的膽南星炮制見于宋代，文獻記載的炮制輔料主要為牛膽汁，北宋錢乙的弟子閆孝忠所作《小兒藥證直訣》有云：“臘月釀牛膽中陰干百日”。 進一步，《圣濟總錄》[5]提到膽南星采用發(fā)酵制備：“黃牛膽內(nèi)浸三宿焙，牛膽煮一伏時暴干”，即釀牛膽長時間陰干法與浸牛膽煮后曝干法，可能是現(xiàn)代人們采用發(fā)酵制膽南星的最早來源。自宋代直至民國，膽南星炮制法也逐漸被沿用及調(diào)整，有關(guān)膽南星炮制的相關(guān)報道，發(fā)酵法記錄最多。發(fā)酵制膽南星應(yīng)用較廣的工藝為七制和九制膽南星，其中九制膽南星更為廣泛，將生南星粉與凈膽汁（或膽膏粉）攪拌均勻，置于溫暖地方發(fā)酵1~2周，再連續(xù)蒸9天9夜，且間隔2h攪拌1次，呈黑色浸膏狀，這種九制膽南星改變了膽南星的性味、功能主治。另外，也有將生南星磨粉并置于釉缸，將膽汁分次放入，首次加膽汁蒸制，第2 次加膽汁日曬夜露發(fā)酵，再行蒸制，第 3 次加入膽汁，發(fā)酵至色澤變黑，至無腥臭氣即可。膽南星所以采用發(fā)酵進行炮制，原因在于膽南星經(jīng)發(fā)酵后增強了消食和消痰的功效，蒸制后便于保存且干凈衛(wèi)生[7，8]，正如明代李時珍《本草綱目》在“天南星”項下記載“得牛膽則不燥”，明代繆希雍在《神農(nóng)本草疏》所云“南星得牛膽則燥氣減”。

發(fā)酵制備膽南星最關(guān)鍵的變量是時間，但古代本草著作在記錄發(fā)酵制備膽南星的時間沒有一致的標(biāo)準(zhǔn)，大致分為短期和長期兩種，前者為1月至數(shù)月，后者如1年至數(shù)年或十年。支持短期炮制的證據(jù)如宋代蘇頌《本草圖經(jīng)》記載：“置當(dāng)風(fēng)處，逾月，取以合涼風(fēng)丸”；《小兒藥證直訣》有云：“臘月釀牛膽中百日”。支持長期炮制的證據(jù)如《本草蒙筌》：“風(fēng)干過年成塊”；《頤生微論》記述“懸風(fēng)處經(jīng)年用，換膽而再經(jīng)年者尤佳”；《保嬰攝要》曰：“來年方可用，重制二三次者尤妙”；《藥性會元》云：“收十年已上者，勝于牛黃”等等。個別醫(yī)家沒指出明確的時間，如李時珍在《本草綱目》記錄“天南星......系懸風(fēng)處干之......年久者彌佳”。即使今天，膽南星的發(fā)酵時間尚未統(tǒng)一，如《全國中藥炮制規(guī)范》里發(fā)酵7~15d，浙江省的發(fā)酵時間為3~4d，北京發(fā)酵時間為20天，發(fā)酵2次[9]。湖南的發(fā)酵時間為1年[10]。近年來也有關(guān)于膽南星發(fā)酵時間的報道，主要集中在以下2方面，也是膽南星工藝研究的重點與難點：1）如何縮短發(fā)酵時間，但是否會因縮短發(fā)酵時間而犧牲膽南星的質(zhì)量與藥效，仍需更多數(shù)據(jù)證實；2）傳統(tǒng)的重要發(fā)酵多在常溫常壓的條件，借助自然環(huán)境的微生物進行發(fā)酵，尤其是發(fā)酵時間較長者，難以對溫度、濕度、菌種及pH等重要參數(shù)進行控制，膽南星的質(zhì)量隨著環(huán)境的變化而波動，質(zhì)量控制多靠經(jīng)驗，因而可控性有限，一定程度地影響了膽南星的質(zhì)量及臨床療效。

2 混合法制備膽南星

混合法制備膽南星是基于發(fā)酵基礎(chǔ)上發(fā)展而來的，其實質(zhì)是以液體發(fā)酵代替固體發(fā)酵，液體發(fā)酵較固體發(fā)酵具有較高的物質(zhì)傳遞效率，不僅縮短了制備時間，同時因為混合蒸制法制備的膽南星微帶腥氣，易于保存[11，12]。最早采用混合法制備膽南星也在宋代，《太平惠民和劑局方》有云：“湯洗，焙，為末，用牛膽汁和作餅，焙干”。明代也沿用了牛膽汁混合法，《本草綱目》曰“以天南星研末，臘月取黃牯牛膽和劑。納入膽中，系懸風(fēng)處干之”。明代醫(yī)家對混合法也有創(chuàng)新，典型表現(xiàn)在增加輔料，如《萬病回春》有云“生姜汁浸透切片，姜汁浸炒，用一兩研末，臘月黑牯牛膽將末拌勻，系懸風(fēng)處吹干”，上述“生姜汁浸透”并不是切制生姜來潤，而是取生姜汁浸潤天南星，也是一種制天南星的方法，因此又有“滾湯姜汁拌和泡用”的說法，再用“炒”法的目的是濃縮姜汁，進一步降低天南星的毒性，該法也符合《本草綱目》在“天南星”項下所述的“得火炮則不毒”的說法，清代也延續(xù)了明代的制法，將生天南星加入其它輔料制后，再研末入牛膽，陰干。同時，清代在混合法基礎(chǔ)上增加了酒蒸的炮制步驟，即“膽南星酒蒸七日夜”。現(xiàn)代膽南星的炮制工藝也在于混合法，即用研磨好的制天南星粉（細粉），輔料用凈膽汁（或膽膏粉及適量水）加入到研磨好的制天南星細粉攪拌均勻，進行蒸制為主，如1988版的全國中藥炮制規(guī)范[13]，2005版的安徽炮制規(guī)范，2008版的上海市中藥炮制規(guī)范皆為此法[14]，該制法的膽南星極大程度上縮短了時間，而且該法炮制的膽南星還易于日常的保存，并且其因使用的膽汁較傳統(tǒng)發(fā)酵方法少，味道上更易為廣大患者所能夠接受[15]。

炮制膽南星的輔料變遷

古代醫(yī)家認(rèn)為膽南星的重點在于膽汁，古代本草著作多記載采用牛膽汁制備膽南星，如《丹溪心法》有云“須用黃牯牛膽，臘月粉南星親手修和，風(fēng)干，隔一年用。牛膽須入三四次者佳”。牛膽汁制法由此沿用；明代 《本草綱目》記載：“造南星法，以南星生研末，臘月取黃牯牛膽汁，和劑納入膽中，系懸風(fēng)處干之，年久者彌佳”。明代晚期的醫(yī)家發(fā)展了膽南星采用牛膽汁炮制方法，如《景岳全書》中的抱龍丸方的膽南星以 “九制”制得；在明代基礎(chǔ)上，清代醫(yī)家有進一步推進了牛膽汁炮制膽南星方法，使得制備更具有可操作性，如《幼幼集成》記錄：“取牛膽一枚，傾出膽汁于碗內(nèi)，將南星末和勻，仍復(fù)裝入膽皮內(nèi)，懸有風(fēng)無日處使其陰干，有膽之時將前膽剖破取出，南星末仍以膽汁和勻裝入懸之，能裝過九膽誠為至寶任彼真正牛黃莫能及此?！?/p>

后續(xù)的本草醫(yī)家又陸續(xù)增加采用羊或豬膽汁作為輔料，如《普濟本事方》 中首次提到 “羊膽制”，《奇效良方》也有羊膽制膽南星的記述，但因羊膽量少見而后世應(yīng)用也較少?！吨兴幣谥私?jīng)驗集成》書中描述可加豬膽汁炮制膽南星，因豬膽汁價廉易得，市售膽南星以豬膽汁所制的明顯多于以羊膽制。《中國藥典》[16]1977 年版首次收載膽南星，并把牛膽汁、羊膽汁、豬膽汁同時收載作為制作膽南星的炮制輔料，至2020版《中國藥典》[17]也延續(xù)了羊或豬膽汁炮制膽南星。牛、羊及豬膽汁均有與膽南星炮制的古籍記載，但三種膽汁的性味、性能、功用及所含化學(xué)成分均有所不同[18-20]，因而天南星炮制時，應(yīng)選擇哪一種膽汁可最大程度地對天南星的功效起到協(xié)同增效或減毒的作用，是否符合臨床治療的要求，仍需深入研究[21]。

另外，膽汁與南星粉的比例或是否存在膽汁過量也一直沒有統(tǒng)一觀點[22]。一種觀點認(rèn)為膽汁為重，天南星僅用于收集膽汁，如清代汪紱《醫(yī)林纂要探源》記載：“膽南星......入黑牛膽中，風(fēng)干取出，復(fù)入鮮牛膽中，如此七次，色黃黑滋潤”膽汁在膽南星的中比例較高。這種反復(fù)在南星中添加膽汁的制法在于將功效近似牛黃，如清代顧元交在《本草匯箋》有云“《本草》言其功如牛黃者，即膽汁之精華耳”。甚至有醫(yī)家將牛膽的染色作為評價天南星的標(biāo)準(zhǔn)，如曹炳章在《增訂偽藥條辨》記載 “至次年將皮剝?nèi)?，再研細，用新臘牛膽同前制法，曾手制至三年，其色猶黃白，至九年才褐色耳”。另外一種觀點批評過度添加膽汁的膽南星因過于苦寒，有害無益，甚至有太高物價的嫌疑，因而不宜用于臨床，如清代許豫和在《小兒諸熱辨》有言：“天南星味辛而性燥猛，慮其過，故以膽汁之苦寒抑之?！鼻宕愋迗@在《醫(yī)學(xué)三字經(jīng)》寫下：“膽南星，寒膩大傷胃氣，且能引痰入于心包、肝、膽，以成痼疾。制一二次者力尚輕，若九制則為害愈酷”。膽汁是否過度添加一定程度還取決與膽南星的功效重在熄風(fēng)定驚還是清熱化痰，如是前者，則重天南星，如是后者，則重膽汁。因而膽汁不再是單純的發(fā)酵輔料而是可以影響南星的理化性質(zhì)，可以改變南星的性味。

膽南星質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的研究

受限于科學(xué)的研究手段，傳統(tǒng)的本草著作多研究膽南星的炮制，少有在膽南星的質(zhì)量進行探討[23-25]。自1977 年至現(xiàn)行版《中國藥典》均將膽南星按獨立品種列項，但收載的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)只有性狀、顯微與理化鑒別，并沒有明顯的改進，難以全面反映或控制膽南星的質(zhì)量。膽南星質(zhì)量評價存在難度，原因有兩大方面[26-30]，一方面，膽南星在炮制過程中發(fā)生了復(fù)雜的化學(xué)變化，如膽南星的發(fā)酵可將膽汁中的結(jié)合型膽汁酸類成分?jǐn)噫湻纸廪D(zhuǎn)化為游離型膽汁酸，混合法制膽南星多含有大量的結(jié)合型膽汁酸類成分；另一方面，膽南星的炮制尚未完全統(tǒng)一，盡管1988年的《全國中藥炮制規(guī)范》[31]收載了膽南星的兩種制法，繼承了古法的發(fā)酵法與混合法，在制法也進一步細化，量化了天南星與膽汁的投料比、發(fā)酵/蒸制時間及發(fā)酵/蒸制次數(shù)，但全國各地仍有不同的制法。

盡管困難重重，但國內(nèi)的學(xué)者陸續(xù)開展了膽南星質(zhì)量研究，從檢查項目看，建議增加灰分及黃曲霉素的檢查，其中灰分檢查可鑒別藥品中的泥沙等雜質(zhì)，限定黃曲霉素含量可確保發(fā)酵法膽南星的安全性。從鑒別項目看，大多數(shù)研究推薦采用薄層色譜鑒定膽南星中膽汁的成分，如賁永光等[32]以環(huán)己烷-乙酸乙酯-冰醋酸為薄層色譜展開劑鑒別膽南星的成分，張超[33]以異辛烷-乙醚-冰醋酸-正丁醇-水為展開劑鑒別膽南星的膽酸、豬去氧膽酸和鵝去氧膽酸等成分。從含量檢測項目看，萬軍等[34]采用紫外分光光度法測定膽南星中總膽酸含量；李先端等[35]采用HPLC蒸發(fā)光散射法測定膽南星中的膽酸；赫炎等[36]采用HPLC-ELSD法測定了發(fā)酵法與混合法得到的膽南星中游離的豬去氧膽酸含量，他認(rèn)為發(fā)酵過程可能促進游離豬去氧膽酸的生成的結(jié)論；曹帥[37]認(rèn)為HPLCELSD 法對膽酸類成分的定性定量分析準(zhǔn)確，簡便，可有效地檢測牛膽粉、牛膽汁及膽南星中膽酸類成分的含量。盡管天南星的有效或毒性成分尚不明確，大量的研究偏重于鑒定和定量膽南星的膽汁類成分，但膽南星膽汁類成分的含量與藥效尚缺乏系統(tǒng)研究，大多數(shù)研究對采用膽酸、去氧膽酸成分用于評價膽汁質(zhì)量，但膽酸類成分對膽南星的藥效發(fā)揮怎樣的效果尚無報道，且不同種類的膽汁的膽酸存在方式也存在差異，因而以膽汁類成分作為質(zhì)量控制成分是否能夠作為全面控制膽南星的質(zhì)量仍需要數(shù)據(jù)支持。

總結(jié)與思考

本文對膽南星的炮制及質(zhì)量研究進行了梳理，自古至今，膽南星大致分為發(fā)酵和混合法兩種炮制法，膽南星的主要輔料包括牛膽汁、羊膽汁和豬膽汁，其中羊膽汁因為供應(yīng)量有限而較少使用。盡管膽南星的臨床使用及炮制歷史超過900年，但其質(zhì)量控制卻是現(xiàn)代才真正意義提出來。從檢查、鑒別及含量測定等多個項目著手提出了制定及提高膽南星的質(zhì)量控制的關(guān)鍵點。同時也提出幾個膽南星相關(guān)的問題，如受歷史影響，膽南星的發(fā)酵時間尚未統(tǒng)一，發(fā)酵過程受到溫度、濕度和微生物等多種因素影響而使得質(zhì)量難以受控；膽南星質(zhì)量控制的含量測定多與膽汁類成分關(guān)聯(lián)，但天南星植物成分少有報道，與膽南星作為一個有機整體存在矛盾，加之膽汁炮制前后膽南星的化學(xué)成分發(fā)生怎樣的變化，化學(xué)成分的變化與清化熱痰、息風(fēng)定驚的關(guān)聯(lián)怎樣，這些問題使得膽南星的質(zhì)量控制提出了難題。如何利用現(xiàn)代技術(shù)及線材中醫(yī)學(xué)的理論指導(dǎo)和控制膽南星的炮制及質(zhì)量仍面臨巨大的機遇和挑戰(zhàn)。