益腎疏肝法治療圍絕經(jīng)期驚恐障礙臨床療效觀察*

劉鶴玢，宋玉娟，姚曉玲，周夢蘭，韓延華

1 廣東省深圳市龍華區(qū)中心醫(yī)院 廣東 深圳 518000

2 黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院 黑龍江 哈爾濱 151000

驚恐障礙（panic disorder， PD）是一種典型的心身疾病，主要特征為驚恐、呼吸急促、頭暈心悸、震顫汗出等癥狀反復(fù)發(fā)作，常伴瀕死感、失控感，具有預(yù)期焦慮和回避行為[1]。圍絕經(jīng)期女性因特殊的生理心理特點(diǎn)成為本病的高發(fā)人群，嚴(yán)重影響其身心健康和生活質(zhì)量[2]。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為，神經(jīng)系統(tǒng)中谷氨酸（Glutamic acid， Glu）和γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric， GABA）是維持大腦興奮/抑制最重要的神經(jīng)遞質(zhì)，二者參與介導(dǎo)大腦中90%以上的神經(jīng)傳導(dǎo)。GABA含量減少導(dǎo)致Glu/GABA平衡失調(diào)可能是情志障礙發(fā)生的病理生理基礎(chǔ)[3]。神經(jīng)解剖學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，杏仁核、下丘腦、海馬等腦組織共同組成“恐懼環(huán)路”，該系統(tǒng)異?？赡芘c驚恐障礙發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)[4]。針對本病治療，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)多采用激素替代療法、非激素藥物治療、認(rèn)知行為治療等方法，但各存在諸多局限，如不良反應(yīng)多、復(fù)發(fā)率高、易藥物依賴等[5-6]。因此，找尋有效的中醫(yī)藥防治方法具有十分重要的意義。本臨床研究旨在以中醫(yī)臟腑理論、西醫(yī)腦功能興奮/抑制理論為基礎(chǔ)，采用小樣本隨機(jī)對照方法，將西藥鹽酸舍曲林作為對照，觀察益腎疏肝法治療圍絕經(jīng)期PD的臨床療效。

資料與方法

1 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.1 驚恐障礙診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照《中國精神障礙分類與診斷標(biāo)準(zhǔn)》第3版[7]。圍絕經(jīng)期定義標(biāo)準(zhǔn)[8]：指女性絕經(jīng)前后的一段時(shí)期。從開始出現(xiàn)卵巢功能衰退征兆起，至最后一次月經(jīng)后1年。

1.2 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》、《中醫(yī)婦科學(xué)》、《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》制定：月經(jīng)不調(diào)或閉經(jīng)，烘熱汗出，腰膝酸軟，頭暈耳鳴，或伴天旋地轉(zhuǎn)感，緊張、易受驚嚇，心中悸動(dòng)不安，胸悶，甚則呼吸困難，舌質(zhì)淡紅，苔薄少，脈沉細(xì)無力或弦細(xì)數(shù)。

2 納入、排除標(biāo)準(zhǔn)

2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合診斷標(biāo)準(zhǔn)；②年齡40～60歲女性；③自愿加入并簽署知情同意書。

2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①合并其他精神障礙或軀體形式障礙繼發(fā)PD；②合并軀體疾病，如癲癇、甲亢、自發(fā)性低血糖等繼發(fā)PD；③合并嚴(yán)重心肝腎功能不全，或惡性腫瘤者；④近半年內(nèi)使用過抗精神病藥、抗抑郁藥、性激素類藥物；⑤近一年有酒精、藥品濫用史或依賴史；⑥妊娠或哺乳期女性。

3 一般資料

選取2017年5月至2019年5月在深圳市龍華區(qū)中心醫(yī)院中醫(yī)科門診就診的 70例圍絕經(jīng)期PD患者，采用簡單隨機(jī)數(shù)字法[9]， 中藥組35例，西藥組35例，治療后，中藥組 HAMA、PDSS、PASS、Kuppermann評分較治療前均明顯下降，差異具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）。

4 方法

3.1 中藥組 予益腎疏肝方（五味子、石菖蒲、枳實(shí)各12g，枸杞子、龍齒、茯神、珍珠母、白芍各20 g，山藥、益智仁、遠(yuǎn)志、合歡皮各15g，郁金10g，炙甘草6g）。1劑/d早晚兩次分服，治療3個(gè)月。治療期間脫落5例。

3.2 西藥組 予鹽酸舍曲林片（商品名：左洛復(fù)，瑞輝制藥有限公司生產(chǎn)），50mg，1次/d口服，根據(jù)病情逐漸遞增或遞減，劑量范圍50～150mg/d，治療 3個(gè)月。治療期間脫落5例。

6 觀察指標(biāo)

分別于療程開始與結(jié)束當(dāng)日，對病人進(jìn)行量表評分及各項(xiàng)觀察指標(biāo)檢測。具體包括：臨床癥狀及生活質(zhì)量評估：絕經(jīng)期癥狀Kuppermann評分、驚恐障礙嚴(yán)重度量表（Panic Disorder Severity Scale， PDSS）、驚恐相關(guān)癥狀量表（Panic-Associated Symptom Scale，PASS）、漢密爾頓焦慮量表（Hamilton Anxiety Scale，HAMA）評分；應(yīng)用電化學(xué)發(fā)光免疫學(xué)法檢測血清性激素E2、FSH、LH水平；應(yīng)用高效液相色譜熒光法測定血清神經(jīng)遞質(zhì)GABA、Glu水平。

7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

定量指標(biāo)采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差描述。兩組對比分析，定性資料釆用χ2檢驗(yàn)；定量資料用t檢驗(yàn)。所有數(shù)據(jù)均采用SPSS 21.0進(jìn)行分析，P<0.05認(rèn)為有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，P<0.01認(rèn)為有明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

結(jié) 果

1 2組治療前后 HAMA、PDSS、PASS、Kuppermann評分比較

治療后，兩組患者HAMA總分及各癥狀評分較同組治療前均明顯下降，差異具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）。中藥組HAMA總分較西藥組明顯下降，差異具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）；中藥組患者緊張、失眠、認(rèn)知障礙、心血管系統(tǒng)、胃腸道、生殖泌尿系統(tǒng)、植物神經(jīng)癥狀、會(huì)談時(shí)行為表現(xiàn)得分均較西藥組明顯降低，差異具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）；中藥組患者害怕、感覺系統(tǒng)癥狀得分均較西藥組降低，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表1。

表1 2組治療前后HAMA評分比較（）

表1 2組治療前后HAMA評分比較（）

注：組內(nèi)治療前后比較，△P<0.05，△△P<0.01 兩組治療后比較 *P<0.05，**P<0.01。

癥狀 中藥組西藥組治療前 治療后 治療前 治療后1.焦慮心境 2.50±0.62 1.57±0.62△△ 2.53±0.72 1.87±0.62△△2.緊張 2.57±0.56 1.60±0.49△△** 2.60±0.55 1.97±0.31△△3.害怕 2.20±0.54 1.37±0.55△△* 2.26±0.51 1.67±0.47△△4.失眠 1.30±0.53 0.53±0.49△△** 1.33±0.59 0.87±0.43△△5.認(rèn)知障礙 1.67±0.75 0.90±0.39△△** 1.63±0.66 1.33±0.59△△6.抑郁心境 1.37±0.75 0.63±0.60△△ 1.33±0.75 0.77±0.62△△7.肌肉系統(tǒng) 1.40±0.76 0.70±0.53△△ 1.47±0.85 0.87±0.62△△8.感覺系統(tǒng) 2.07±0.63 1.13±0.62△△* 2.07±0.57 1.47±0.56△△9.心血管系統(tǒng) 2.17±0.69 1.33±0.69△△** 2.10±0.54 1.80±0.48△△10.呼吸系統(tǒng) 1.97±0.55 1.30±0.53△△ 1.93±0.68 1.57±0.49△△11.胃腸道 1.97±0.55 0.93±0.51△△** 1.77±0.42 1.43±0.56△△12.生殖泌尿系統(tǒng) 1.13±0.67 0.43±0.56△△** 1.20±0.65 0.97±0.55△△13.植物神經(jīng)癥狀 2.17±0.52 1.20±0.54△△** 2.13±0.43 1.73±0.44△△14.會(huì)談時(shí)行為表現(xiàn) 1.47±0.49 0.50±0.50△△** 1.50±0.56 1.03±0.55△△HAMA 總分 25.77±2.5 14.13±1.84△△** 25.83±2.00 19.30±1.99△△

治療后，兩組患者 PDSS、PASS、Kuppermann評分較同組治療前均明顯下降，差異具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）。中藥組患者 PDSS、PASS、Kuppermann評分均明顯低于西藥組，差異具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）。見表 2、表 3。

表2 2組治療前后PDSS、PASS評分比較（）

表2 2組治療前后PDSS、PASS評分比較（）

注：組內(nèi)治療前后比較，△P<0.05，△△P<0.01 兩組治療后比較 *P<0.05，**P<0.01。

PDSS治療前 治療后 治療前 治療后中藥組 15.10±3.22 8.70±2.72△△** 14.03±3.22 7.03±2.75△△**西藥組 14.73±3.34 11.27±3.36△△ 14.07±3.21 10.83±3.22△△組別 PASS

表3 2組治療前后Kuppermann評分比較（）

表3 2組治療前后Kuppermann評分比較（）

組內(nèi)治療前后比較，△P<0.05，△△P<0.01 兩組治療后比較，*P<0.05，**P<0.01。

組別 治療前 治療后中藥組 40.17±10.04 28.90±9.02△△*西藥組 39.20±7.76 33.37±7.64△△

2 兩組治療前后血清性激素水平比較

治療后，兩組血清E2水平均高于同組治療前，F(xiàn)SH、LH水平均低于同組治療前，差異具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）。中藥組E2水平均明顯高于西藥組，F(xiàn)SH、LH均明顯低于西藥組，差異具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）。見表 4、表 5。

表4 2 組治療前后E2水平比較（pmol/L，）

表4 2 組治療前后E2水平比較（pmol/L，）

組內(nèi)治療前后比較，△P<0.05 ，△△P<0.01 兩組治療后比較*P<0.05，**P<0.01。

組別 治療前 治療后中藥組 163.47±10.68 232.59±4.32△△**西藥組 163.56±9.21 189.84±6.13△△

表5 2組治療前后FSH、LH水平比較（U/L，）

表5 2組治療前后FSH、LH水平比較（U/L，）

組內(nèi)治療前后比較，△P<0.05，△△P<0.01兩組治療后比較*P<0.05，**P<0.01。

組別 FSH LH治療前 治療后 治療前 治療后中藥組 81.04±5.01 56.19±3.85△△** 48.21±6.76 35.12±7.38△△**西藥組 81.57±4.64 71.10±3.60△△ 47.93±4.61 43.70±5.29

3 治療前后血清神經(jīng)遞質(zhì)水平比較

治療后，兩組血清GABA水平均高于同組治療前，Glu水平均低于同組治療前，差異具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）。中藥組GABA水平明顯高于西藥組，Glu水平明顯低于西藥組，差異具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P<0.01）。見表6.

表6 2組治療前后血清Glu、GABA水平比較（ （umol/L，）

表6 2組治療前后血清Glu、GABA水平比較（ （umol/L，）

組內(nèi)治療前后比較，△P<0.05 ，△△P<0.01 兩組治療后比較 *P<0.05，**P<0.01。

GABA治療前 治療后 治療前 治療后中藥組 78.58±5.92 55.01±5.00△△** 70.89±5.72 81.91±3.66△△**西藥組 78.37±6.06 63.72±5.42△△ 69.46±4.43 76.77±3.94△△組別 Glu

討 論

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為，雌激素具有調(diào)節(jié)女性生殖內(nèi)分泌、調(diào)控情緒認(rèn)知、調(diào)節(jié)大腦神經(jīng)傳導(dǎo)、影響神經(jīng)遞質(zhì)功能，通過一系列復(fù)雜的生理學(xué)、心理學(xué)機(jī)制，影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)，雌激素受體基因轉(zhuǎn)錄也有助于調(diào)節(jié)情緒行為變化[10]。雌激素在與情緒認(rèn)知密切相關(guān)的腦區(qū)（杏仁核、海馬等）發(fā)揮作用，從而影響神經(jīng)遞質(zhì)產(chǎn)生及其效能發(fā)揮[11-12]。雌激素缺乏與腦功能之間的關(guān)系已受到普遍關(guān)注[13]。圍絕經(jīng)期女性卵巢功能逐漸衰退，下丘腦-垂體-卵巢軸功能失調(diào)，雌激素合成分泌減少。大腦是雌激素重要靶器官，雌激素水平減少勢必直接影響神經(jīng)元功能發(fā)揮，導(dǎo)致大腦功能逐漸衰退，神經(jīng)遞質(zhì)活性下降，出現(xiàn)恐懼、焦慮等負(fù)性情緒[14-15]。與同期健康者比較，情志障礙者雌激素水平降低更為顯著[16]。由此可見，圍絕經(jīng)期PD發(fā)生與卵巢功能衰退、雌激素水平低下導(dǎo)致大腦功能退化密切相關(guān)。

Glu/GABA分別為中樞神經(jīng)系統(tǒng)中最重要的興奮/抑制氨基酸類神經(jīng)遞質(zhì)。二者平衡對于穩(wěn)定中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)元結(jié)構(gòu)、維持大腦神經(jīng)細(xì)胞興奮/抑制平衡狀態(tài)發(fā)揮重要作用[17]。GABA通過GABA能通路包括GABA受體、GABA的合成代謝或Glu/GABA穩(wěn)定發(fā)揮中樞興奮性神經(jīng)元抑制作用產(chǎn)生鎮(zhèn)靜作用[18]。當(dāng)平衡狀態(tài)被破壞時(shí)會(huì)出現(xiàn)焦慮、抑郁、恐懼等情緒障礙等精神類疾病的發(fā)生[19]。應(yīng)激損傷發(fā)生時(shí)，HPA軸被過度激活，糖皮質(zhì)激素水平顯著升高，Glu釋放含量增加，GABA水平明顯下降[20]。本研究以Glu/GABA這一角度作為切入點(diǎn)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)：治療前，兩組患者抑制性神經(jīng)遞質(zhì)GABA均處于較低水平，GABA含量減少導(dǎo)致Glu/GABA平衡狀態(tài)被打破，Glu水平較高。治療后，兩組患者GABA水平較治療前明顯提高，而Glu水平較治療前明顯降低，且兩個(gè)指標(biāo)水平變化均以中藥組更為顯著，說益腎疏肝法治療更有助于改善病情，調(diào)節(jié)Glu/GABA平衡之恢復(fù)。

祖國醫(yī)學(xué)認(rèn)為，女子“七七”，腎精虧損，“腎通于腦”，腎腦失濟(jì)，腦髓漸空，髓海失于濡養(yǎng)，則出現(xiàn)精神及情志異常疾病。若恰值“天癸竭”之時(shí)，再遇驚恐，耗傷腎氣，使原本虧虛的腎氣與腎精更加不足，則神失所養(yǎng)，志無所用，意無所存。本病雖屬情志異常疾病，發(fā)病之根本在于腎精虧虛。

導(dǎo)師韓延華教授自擬“益腎疏肝方”，牢牢抓住“腎虛”之根本，調(diào)補(bǔ)腎之陰陽，益腎疏肝并重。重視心腎病機(jī)，予重鎮(zhèn)安神、養(yǎng)心安神、清心除煩，使心腎交通，心神安寧。膽虛則心神不安，膽怯則善驚易恐，故配伍入膽經(jīng)藥物，使膽司其職。同時(shí)注意顧護(hù)“后天之本”“氣血生化之源”。該方配伍既強(qiáng)調(diào)重點(diǎn)，又各臟腑兼顧，所用藥物平和，無峻猛之劑，祛邪者不傷正，扶正者無留邪，滋陰者不寒涼，溫陽者無剛燥。在此基礎(chǔ)上，根據(jù)患者具體情況隨證加減：心煩、失眠者，加酸棗仁，以育陰潛陽，養(yǎng)血安神；烘熱汗出甚者，加生地黃、牡丹皮、浮小麥、金櫻子，以清熱涼血，養(yǎng)陰斂汗；頭暈耳鳴、腰膝酸軟者，酌加當(dāng)歸、女貞子、鹿角膠、紫河車，以滋陰補(bǔ)腎，化生精血；胸脅不舒、善太息者，加香附、王不留行、通草，以疏肝解郁，通利沖任。

本研究結(jié)果證實(shí)，益腎疏肝法能夠有效緩解圍絕經(jīng)期PD患者精神焦慮狀態(tài)，改善軀體不適癥狀，更大程度調(diào)節(jié)驚恐嚴(yán)重程度，提高患者生活質(zhì)量與社會(huì)適應(yīng)能力；有助于調(diào)節(jié)性激素合成與轉(zhuǎn)化，促進(jìn)圍絕經(jīng)期雌激素分泌，抑制促性腺激素水平，調(diào)節(jié)大腦神經(jīng)元功能，恢復(fù)Glu/GABA之平衡。