納美芬輔助治療顱腦損傷意識障礙的研究進展

吳光銘，許德榮，黃艷，何海梅，馮敏，姚潔文（.廣西醫(yī)科大學(xué)第七附屬醫(yī)院/梧州市工人醫(yī)院藥劑科，廣西 梧州 54300；2. 廣西醫(yī)科大學(xué)第七附屬醫(yī)院/梧州市工人醫(yī)院神經(jīng)外科，廣西 梧州 54300）

1 創(chuàng)傷性顱腦損傷（TBI）意識障礙的康復(fù)治療概述

顱腦受到嚴(yán)重創(chuàng)傷常造成腦缺氧、腦水腫、大腦皮層之間功能的連接中斷[1]；對腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)及其廣泛投射的損害，導(dǎo)致網(wǎng)狀激活系統(tǒng)受損，影響皮質(zhì)功能傳遞與整合，致使患者陷入意識障礙狀態(tài)[2]，包括昏迷、持續(xù)性植物狀態(tài)、最小意識狀態(tài)。意識障礙患者的中樞神經(jīng)系統(tǒng)在早期受損階段，其結(jié)構(gòu)與功能有較大的可塑性，部分細胞功能經(jīng)過及時治療可得到一定的恢復(fù)。

目前，針對意識障礙患者的主要手段是神經(jīng)康復(fù)綜合治療，其常用方法包括康復(fù)訓(xùn)練、高壓氧、針灸治療、經(jīng)顱磁刺激、神經(jīng)電刺激、音樂刺激及藥物治療等[3-5]，其中藥物治療在臨床上的運用主要是促進中樞神經(jīng)代謝、促進腦循環(huán)代謝、營養(yǎng)神經(jīng)等，常用的藥物有金剛烷胺、溴隱亭、巴氯芬、唑吡坦、納洛酮、納美芬（nalmefene，Revex）、神經(jīng)節(jié)苷脂、胞磷膽堿、腦蛋白水解物等；有研究表明，部分患者在使用上述藥物后，意識在一定程度上有所恢復(fù)或改善[6-8]。但是，目前尚無足夠的證據(jù)支持使用藥物能提高患者意識水平的觀點；迄今為止，僅有金剛烷胺獲得美國意識障礙實踐指南的推薦用于TBI意識障礙患者[9-10]；我國的慢性意識障礙診斷與治療專家共識[11]提及以上部分藥物對意識障礙具有較好的改善作用，但未就應(yīng)用方法展開詳細討論。

2 納美芬的藥理學(xué)特性

納美芬是新一代高選擇性阿片受體拮抗劑，為6位亞甲基的納曲酮類似物，于1975年合成，1995年上市，分子式為C21H25NO3，化學(xué)名稱為（5α）-17-（環(huán)丙基甲基）-4，5-環(huán)氧-6-亞甲基嗎啡喃-3，14-二醇。

納美芬起效快，能夠快速突破血腦屏障，在體內(nèi)迅速分布。靜脈給藥后2 min即產(chǎn)生阿片受體拮抗作用，5 min內(nèi)達血藥濃度高峰，可阻斷80%以上的大腦阿片受體[12]。作為阿片受體調(diào)節(jié)劑，納美芬競爭性拮抗μ受體和δ受體，因其對μ受體的強大親和力及拮抗作用，被用作替代解毒劑用于逆轉(zhuǎn)與急性阿片類藥物過量相關(guān)的呼吸抑制。對κ受體具有部分激動親和力，因占據(jù)κ受體拮抗激動藥的部分生理效應(yīng)反而導(dǎo)致凈拮抗作用[12]。κ受體也是參與神經(jīng)損傷的主要受體系統(tǒng)[13]。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，納美芬與μ受體的結(jié)合力是納洛酮的4倍，與κ受體的結(jié)合力是納洛酮的28倍[14]，能夠產(chǎn)生強效的阻斷內(nèi)阿片肽的病理效應(yīng)，在神經(jīng)保護方面可能存在更大優(yōu)勢。納美芬相較納洛酮消除半衰期更長（8～11 hvs30～120 min[12]），多次給藥后不需要進行用藥監(jiān)測。納美芬的安全性與納洛酮基本相同，對μ受體無激動活性，不產(chǎn)生依賴性、耐受性。綜合上述，納美芬具有速效、強效、長效、安全的特性，能夠更方便地應(yīng)用于臨床。

3 納美芬在TBI意識障礙治療中的有效性研究

一項旨在評價納美芬治療急性重度顱腦損傷療效和安全性的Meta分析研究中共納入8項研究，共計879例患者，其結(jié)果顯示，納美芬能明顯改善重度顱腦損傷患者的格拉斯哥昏迷（GCS）評分和格拉斯哥預(yù)后（GOS）評分；然而該項研究納入的文獻較少，可能存在一定的發(fā)表偏倚，筆者也承認(rèn)其納入的文獻質(zhì)量較低，因此，其評價結(jié)果存在一些局限性[15]。在既有的納美芬輔助治療TBI意識障礙的臨床研究中，仍然缺乏大樣本、多中心的研究資料。

近年來，大量的小樣本研究表明，納美芬應(yīng)用于TBI意識障礙患者有著積極的輔助治療作用。季騁遠等[16]的研究表明，納美芬注射液可改善顱腦損傷患者意識狀態(tài)，對神經(jīng)系統(tǒng)有較好的保護作用；其結(jié)果來源于臨床的回顧性分析，可能存在證據(jù)等級不足。張艷玲等[17-18]的多項前瞻性研究表明，納美芬能夠保護重度顱腦損傷患者的腦功能，逆轉(zhuǎn)患者的意識障礙狀態(tài)，該研究納入了2012—2014年收治的204例重度顱腦損傷患者，將患者隨機分為對照組（個性化循證護理輔助神經(jīng)節(jié)苷脂治療14 d）與研究組（個性化循證護理輔助神經(jīng)節(jié)苷脂聯(lián)合納美芬治療14 d），治療后研究組患者昏迷發(fā)生率低于對照組（20.59%vs37.25%，P＜0.05），研究組患者昏迷時間短于對照組[（11.22±6.31）dvs（23.51±7.33）d，P＜0.05][17]；2015年，該研究再次納入90例重度顱腦損傷患者，隨機分為對照組（個性化康復(fù)訓(xùn)練聯(lián)合神經(jīng)節(jié)苷脂治療14 d）和研究組（個性化康復(fù)訓(xùn)練聯(lián)合神經(jīng)節(jié)苷脂+納美芬治療14 d），結(jié)果研究組患者的平均昏迷時間顯著短于對照組患者[（11.20±6.28）dvs（23.52±7.14）d，P＜0.05][18]。

在實際臨床中，對顱腦損傷意識障礙患者的治療，單一促醒方法往往達不到理想的效果，需要采取多種治療方法相結(jié)合的綜合措施[3]。一項探討針灸療法聯(lián)合鹽酸納美芬藥物療法在顱腦損傷昏迷患者促醒治療的應(yīng)用效果研究顯示，將94例患者隨機分為對照組（醒腦開竅針法治療7 d）和觀察組（醒腦開竅針法聯(lián)合鹽酸納美芬治療7 d），觀察組一個療程后GCS評分高于對照組[（12.31±0.87）vs（8.53±0.68），P＜0.05]；神經(jīng)功能障礙（DRS）評分低于對照組[（4.21±0.49）vs（10.49±0.98），P＜0.05]，說明鹽酸納美芬輔助治療顱腦損傷能改善患者昏迷狀態(tài)，減少神經(jīng)損傷[19]。另一項旨在觀察納美芬聯(lián)合高壓氧治療急性重型顱腦損傷臨床療效的隨機研究顯示，將92例急性重型顱腦損傷患者分為對照組（常規(guī)治療聯(lián)合高壓氧療法治療4周）和觀察組（常規(guī)治療聯(lián)合高壓氧療法+納美芬治療4周），結(jié)果兩組存活者的GCS評分較治療前顯著升高，且觀察組高于同期對照組[（12.72±1.61）vs（10.41±2.31），P＜0.05）]；表明納美芬聯(lián)合高壓氧療法療效比單一高壓氧療法更好，GCS評分改善情況更優(yōu)，說明在綜合療法下，納美芬能充分發(fā)揮其輔助治療作用，促使患者自我意識的恢復(fù)，改善GCS評分[20]。

與同類藥物納洛酮相比，納美芬在改善顱腦損傷昏迷患者意識狀態(tài)方面略有優(yōu)勢。一項旨在對比納洛酮、納美芬在重型顱腦損傷后遷延性昏迷患者療效的臨床觀察中，納入126例重型顱腦損傷患者隨機分為對照組（鹽酸納洛酮治療2周）和觀察組（鹽酸納美芬治療2周），觀察組患者治療后生命體征較快恢復(fù)穩(wěn)定，GCS評分和GOS評分均明顯優(yōu)于對照組，患者清醒率較高（50.79%vs30.16%，P＜0.05），表明納美芬對顱腦損傷后意識狀態(tài)有積極的治療作用，能改善患者創(chuàng)傷后的昏迷狀態(tài)，對患者的預(yù)后起到促進作用[21]。

4 納美芬在TBI意識障礙治療中的安全性研究

目前，納美芬在TBI意識障礙治療中的安全性資料仍然有限。根據(jù)一項納美芬治療急性重度顱腦損傷療效和安全性的系統(tǒng)評價，納入的8 項研究結(jié)果表明，使用納美芬未見明顯的藥品不良反應(yīng)[15]。根據(jù)國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準(zhǔn)的納美芬藥品說明書，納美芬用藥有較好的安全性。納美芬治療劑量無明顯毒副作用，對健康用藥者，即使鹽酸納美芬劑量達到推薦劑量的15倍或15倍以上，納美芬的耐受性都很好，沒有出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)。對少數(shù)患者，當(dāng)鹽酸納美芬的劑量超過推薦劑量時，納美芬產(chǎn)生的癥狀可能顯示出對內(nèi)源性阿片類物質(zhì)作用的逆轉(zhuǎn)，表現(xiàn)為惡心、寒戰(zhàn)、肌痛、煩燥不安、腹部痙攣和關(guān)節(jié)痛等，常為一過性的且發(fā)生率低。

隨著納美芬的廣泛應(yīng)用，除用于TBI患者，也應(yīng)用于腦血管病、中毒性疾病患者，未出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)[22-24]。截至目前，并未發(fā)現(xiàn)納美芬導(dǎo)致死亡的報道。但仍需警惕其罕見的過敏反應(yīng)[25-26]，包括蕁麻疹、突發(fā)性嚴(yán)重胸悶、呼吸困難急促、皮膚蒼白、體溫下降等綜合癥狀。

5 納美芬治療TBI意識障礙的可能作用機制

根據(jù)顱腦損傷發(fā)生的時間及病理改變，分為原發(fā)性損傷和繼發(fā)性損傷兩個階段。原發(fā)性損傷是顱腦受到外力創(chuàng)傷性打擊時出現(xiàn)的組織損傷導(dǎo)致腦組織和細胞功能障礙，其病理基礎(chǔ)為急性神經(jīng)元變性凋亡。繼發(fā)性損傷是在原發(fā)性損傷后出現(xiàn)的神經(jīng)化學(xué)、代謝與細胞、分子等病理生理改變引起的相關(guān)級聯(lián)反應(yīng)損傷，其損傷機制復(fù)雜，可能與細胞凋亡、腦血管損傷和血腦屏障破壞、腦水腫形成、離子穩(wěn)態(tài)失衡（主要是鈣超載）、興奮性氨基酸毒性、自由基生成和脂質(zhì)過氧化、炎癥介質(zhì)大量釋放、線粒體功能障礙、凝血功能障礙等有關(guān)[27-30]，這些均可導(dǎo)致神經(jīng)死亡。

發(fā)生上述現(xiàn)象的一個重要因素便是內(nèi)源性阿片肽[31]。內(nèi)源性阿片肽主要存在于中樞，是體內(nèi)廣泛分布的具有阿片樣活性的一類物質(zhì)。顱腦受到創(chuàng)傷性打擊時，內(nèi)源性阿片肽會大量合成和釋放。大量內(nèi)源性阿片肽結(jié)合阿片受體，通過影響Na+-K+-ATP酶、細胞膜上離子通道性、促進血管內(nèi)皮細胞生成大量自由基、影響心血管系統(tǒng)的自主調(diào)節(jié)功能等多種途徑導(dǎo)致繼發(fā)性顱腦組織損傷，成為自損因子。納美芬穿透血腦屏障后，與大腦、中腦和腦干的κ、δ、μ等受體有效結(jié)合，加速了外周β-內(nèi)啡肽（β-EP）的分解，從而降低血清β-EP水平[32-34]；并與κ、δ、μ等阿片受體特異性結(jié)合，使β-EP失活，阻斷應(yīng)激狀態(tài)下內(nèi)源性阿片肽繼發(fā)性病理反應(yīng)，降低細胞內(nèi)氧自由基水平、抑制炎癥介質(zhì)的釋放、調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激水平，從而改善神經(jīng)細胞的能量代謝、逆轉(zhuǎn)鈣離子及興奮性氨基酸對神經(jīng)系統(tǒng)的損害進而起到腦保護作用[35-36]。

炎性反應(yīng)可引起或加重顱腦損傷患者的繼發(fā)性損傷[37]。常見的炎癥反應(yīng)因子如白細胞介素-8（IL-8）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）等表達水平超出正常范圍，星形細胞活化、增殖，產(chǎn)生大量S100β蛋白，造成S100β蛋白在局部或全身有明顯升高。動物實驗表明，納美芬可顯著逆轉(zhuǎn)顱腦損傷后TNF-α和NF-κB（核因子κB，炎癥應(yīng)答中的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子）的增加，減輕TBI后炎癥反應(yīng)，促進損傷后恢復(fù)[38]；臨床研究表明，納美芬可能通過降低急性重型顱腦損傷患者的IL-8、S100β蛋白的免疫指標(biāo)水平，減輕腦外傷后腦組織的早期炎癥反應(yīng)，改善患者自身應(yīng)激反應(yīng)所致的各種病理反應(yīng)，保護神經(jīng)元細胞，從而降低患者外傷后繼發(fā)腦損傷的風(fēng)險，發(fā)揮神經(jīng)保護作用[39]。

TBI患者常伴隨腦循環(huán)障礙，從而引起腦組織的缺血缺氧，影響顱腦神經(jīng)的修復(fù)[40]。內(nèi)皮縮血管肽1（ET-1）是體內(nèi)強烈的血管收縮物質(zhì)；一氧化氮（NO）可抑制縮血管物質(zhì)的活性，抑制血管收縮；兩者均參與維持腦血管張力與心血管系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)，ET-1的升高及NO水平的下降均提示內(nèi)皮細胞損傷。已有研究發(fā)現(xiàn)納美芬降低重型顱腦損傷患者腦脊液ET-1水平，提高 NO水平，降低腦血管痙攣的發(fā)生，促進患者意識的恢復(fù)，從而發(fā)揮腦保護作用[41]。

6 納美芬治療TBI意識障礙的臨床用藥說明書/指南/共識

目前，納美芬治療TBI意識障礙的用法用量沒有明確標(biāo)準(zhǔn)，國內(nèi)指南共識將其作為促醒的重要治療方法之一，但并未詳細討論其應(yīng)用方法；此外，NMPA 批準(zhǔn)鹽酸納美芬注射液的臨床適應(yīng)證用于完全或部分逆轉(zhuǎn)阿片類藥物的作用，包括由天然或合成阿片類藥物引起的呼吸抑制；用于已知或疑似阿片類物質(zhì)過量的治療，包括呼吸抑制、意識障礙等；缺乏治療TBI等病因引起的意識障礙相應(yīng)適應(yīng)證及應(yīng)用指導(dǎo)。納美芬作為一種臨床應(yīng)用于TBI意識障礙患者的促醒治療藥物，雖獲得了較多的寶貴經(jīng)驗及研究成果的證據(jù)支持，但其用藥證據(jù)仍然存在不足，臨床超說明書使用的問題，仍是醫(yī)藥工作者關(guān)心的問題。

現(xiàn)有證據(jù)表明，納美芬已被廣泛應(yīng)用于臨床，用于緩解顱腦損傷、出血性腦血管病、缺血性腦血管病等引起的意識障礙[22-24]。這一治療方式的應(yīng)用主要來源于現(xiàn)有指南的推薦[11]，其用法用量可能來自臨床經(jīng)驗實踐，或參照既有的研究文獻。然而，現(xiàn)有的臨床研究，其干預(yù)措施又不盡相同，存在著臨床異質(zhì)性，如杜小靜等[42]探討納美芬對重型顱腦損傷患者腦電雙頻指數(shù)及預(yù)后的影響，采用納美芬0.4～0.6 mg靜脈滴注，1次·d-1，療程14 d；陳霞等[43]探討納美芬對急性顱腦損傷患者的腦保護作用，使用納美芬每次0.2 mg，2次·d-1，靜脈滴注，間隔時間為12 h，療程為14 d。因此，如果參照臨床研究，其用藥方案可能存在一定程度的差異，提示后期還應(yīng)致力于開展大樣本臨床雙盲隨機對照研究，進一步尋找循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，構(gòu)建臨床用藥標(biāo)準(zhǔn)，以指導(dǎo)臨床醫(yī)師合理用藥。

7 總結(jié)與展望

綜上所述，通過總結(jié)納美芬用于輔助治療TBI意識障礙的作用機制和臨床療效的研究，可以明確的是其具有良好的神經(jīng)保護作用，且安全性較高。然而，納美芬用于輔助治療TBI意識障礙的臨床研究仍處于探索階段，國內(nèi)外依然缺乏大樣本系統(tǒng)評價以及明確的用藥指導(dǎo)，目前雖獲得了較多的寶貴經(jīng)驗及小樣本研究成果的證據(jù)支持，后期還應(yīng)著力于開展臨床雙盲隨機對照研究，構(gòu)建臨床用藥標(biāo)準(zhǔn)，規(guī)范臨床用藥，提升臨床的用藥合理性。