超說(shuō)明書使用氟尿嘧啶致嚴(yán)重口腔潰瘍、Ⅳ度骨髓抑制1例

高羽，張睿，陳旭，張紅曦，梁華，黃硯（電子科技大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬婦女兒童醫(yī)院·成都市婦女兒童中心醫(yī)院，成都 611731）

超說(shuō)明書用藥在國(guó)內(nèi)外都已成為臨床上相當(dāng)普遍的現(xiàn)象，超說(shuō)明書用藥是臨床醫(yī)學(xué)發(fā)展的客觀需要，但其導(dǎo)致的醫(yī)療糾紛主體責(zé)任常由臨床醫(yī)師承擔(dān)，超說(shuō)明書用藥所帶來(lái)的潛在危害不容忽視。《婦產(chǎn)科學(xué)》第9版中滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤的化療方案之一為氟尿嘧啶聯(lián)用放線菌素D，其療效顯著且在臨床使用多年，但方案中氟尿嘧啶的推薦用量遠(yuǎn)超說(shuō)明書中推薦用量?，F(xiàn)介紹1例氟尿嘧啶超說(shuō)明書用藥引起的嚴(yán)重口腔潰瘍、Ⅳ度骨髓抑制，并進(jìn)行藥學(xué)分析，提醒臨床應(yīng)重視化療藥物超說(shuō)明書用藥帶來(lái)的安全性問題。

1 臨床資料

患者，女，50歲，因“葡萄胎清宮術(shù)后59日，發(fā)現(xiàn)血人絨毛膜促性腺激素（HCG）升高35日”于2021年4月7日入院，入院前59日外院診斷為葡萄胎。入院前42日、35日、28日、11日顯示血HCG分別為513.95、799.94、1175.73、4947.00 mIU·mL-1，入院前7日，彩超顯示子宮前位，子宮體大小5.7 cm×4.7 cm×4.3 cm，子宮內(nèi)膜厚度0.5 cm，回聲均勻，子宮肌壁回聲不均勻，右前壁可見一弱回聲團(tuán)約1.8 cm×1.5 cm，未見明顯血流信號(hào)，后壁上段可見約3.0 cm×1.9 cm不均質(zhì)回聲，內(nèi)見多個(gè)片狀無(wú)回聲。全腹部增強(qiáng)MRI顯示子宮右前壁不規(guī)則團(tuán)塊。入院后修正診斷為侵襲性葡萄胎Ⅰ期。入院后患者白細(xì)胞總數(shù)、血紅蛋白含量等略低（見表1），給予重組人粒細(xì)胞刺激因子150 μg皮下注射，2 d后血常規(guī)顯示患者白細(xì)胞總數(shù)、中性粒細(xì)胞絕對(duì)數(shù)升高（見表1），符合化療條件，入院后第3日開始行氟尿嘧啶（2.25 g）聯(lián)合放線菌素D（0.48 g）化療8 d，化療第6日出現(xiàn)惡心，化療第7日口腔出現(xiàn)散在潰瘍，化療第8日，開始出現(xiàn)發(fā)熱，體溫38.2℃，嘴唇可見數(shù)個(gè)大小約0.5 cm×0.5 cm的潰瘍，頰黏膜可見4個(gè)大小約0.5 cm×0.5 cm的潰瘍，上腭部可見2個(gè)大小約0.5 cm×0.5 cm的潰瘍，咽喉部疼痛，充血，扁桃體Ⅱ度腫大，有惡心、反酸、燒心、嘔吐等不適。血常規(guī)顯示白細(xì)胞總數(shù)、中性粒細(xì)胞總數(shù)在正常范圍（見表1），化療結(jié)束后第1日，血常規(guī)顯示白細(xì)胞總數(shù)、中性粒細(xì)胞總數(shù)等無(wú)明顯變化，但患者仍有發(fā)熱，伴腹瀉，解黃色稀大便5次，最高體溫38.7℃，予以左氧氟沙星0.5 g po qd抗感染治療2 d后，糞便常規(guī)顯示白細(xì)胞：0～2/HP，隱血（陽(yáng)性），血常規(guī)顯示白細(xì)胞總數(shù)、中性粒細(xì)胞總數(shù)、血小板總數(shù)明顯下降（見表1），其中血小板總數(shù)75×109·L-1，口腔疼痛癥狀加重，嘴唇腫脹，進(jìn)食困難，最高體溫40.1℃，于化療結(jié)束后第3日更換抗菌藥物為頭孢哌酮舒巴坦鈉抗感染，重組人粒細(xì)胞刺激因子升白細(xì)胞、泮托拉唑抑酸護(hù)胃，洛哌丁胺、蒙脫石散、雙歧桿菌等對(duì)癥治療。化療結(jié)束后第4日，HCG 345.6 mIU·mL-1，白細(xì)胞總數(shù)、中性粒細(xì)胞絕對(duì)數(shù)有明顯升高，但血小板進(jìn)一步降低（見表1），血小板降至35×109·L-1，血液科會(huì)診后予以制霉素漱口，氟康唑輸注抗真菌，白介素Ⅱ 3.5 mg ih qd，促血小板生成素1.5萬(wàn)IU ih qd等治療?；熃Y(jié)束后第5日，患者白細(xì)胞總數(shù)及中性粒細(xì)胞絕對(duì)數(shù)無(wú)明顯變化（見表1），但血小板進(jìn)一步下降，低至17×109·L-1，C反應(yīng)蛋白（CRP）升高為14 mg·L-1，予以輸注血小板1個(gè)治療量?；颊甙l(fā)熱、腹瀉無(wú)明顯緩解，于化療結(jié)束第7日改抗菌藥物為亞胺培南西司他丁鈉1 g，q8h及鹽酸萬(wàn)古霉素1 g，q12h聯(lián)合抗感染治療，患者仍發(fā)熱、夜間體溫最高39.9℃，口腔疼痛及潰瘍無(wú)緩解，腹瀉有所好轉(zhuǎn)，骨髓抑制情況進(jìn)一步加重（見表1），白細(xì)胞總數(shù)0.58×109·L-1、中性粒細(xì)胞絕對(duì)數(shù)0.13×109·L-1、血小板總數(shù)19×109·L-1，曲霉菌免疫學(xué)試驗(yàn)0.64，1-3-B-D葡聚糖動(dòng)態(tài)定量檢測(cè)＜37.5 pg·mL-1，血培養(yǎng)結(jié)果為5 d無(wú)細(xì)菌生長(zhǎng)。轉(zhuǎn)ICU進(jìn)一步治療。結(jié)合臨床表現(xiàn)、其他實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果等診斷為膿毒癥，于ICU先后下病重、病危通知書，行特級(jí)護(hù)理，予以血小板1個(gè)治療量，并繼續(xù)予以亞胺培南+萬(wàn)古霉素抗感染，改用伏立康唑抗真菌，繼續(xù)予以重組人血小板生成素，加大重組人粒細(xì)胞刺激因子用量對(duì)癥支持等治療措施。于化療結(jié)束第11日患者白細(xì)胞逐漸上升，體溫逐漸控制，消化道癥狀明顯緩解，停升白細(xì)胞、促血小板生成治療，逐漸降低抗菌藥物用量及減少抗菌藥種類至降階梯使用頭孢美唑抗感染，病情平穩(wěn)后轉(zhuǎn)入普通病房治療。出院時(shí)（化療結(jié)束第22日）患者骨髓抑制情況好轉(zhuǎn)，血小板總數(shù)升到正常（見表1），HCG降低為16.9 mIU·mL-1。

表1 第一周期化療后患者骨髓抑制情況

第2周期化療前，患者體質(zhì)量較上次化療減輕5 kg，白細(xì)胞總數(shù)4.21×109·L-1、中性粒細(xì)胞絕對(duì)數(shù)1.85×109·L-1、血紅蛋白96 g·L-1、血小板總數(shù)500×109·L-1，HCG：9.6 mIU·mL-1?；颊邽榈臀?，根據(jù)國(guó)外指南推薦[1]可以選用放線菌素D進(jìn)行化療，更改化療方案為放線菌素D 0.5 mg每日，共計(jì)5 d單藥化療?；煹?日患者出現(xiàn)輕微惡心，后逐漸出現(xiàn)嘔吐、食欲下降、嘴唇稍腫脹，無(wú)口腔潰瘍，無(wú)腹瀉、發(fā)熱等不適?；熃Y(jié)束后血常規(guī)顯示白細(xì)胞總數(shù)3.29×109·L-1、中性粒細(xì)胞絕對(duì)數(shù)1.69×109·L-1、血紅蛋白98 g·L-1，余未見明顯異常。以重組人粒細(xì)胞刺激因子等治療后好轉(zhuǎn)。

第3周期化療沿用上一周期化療方案放線菌素D 0.5 mg qd，并予以昂丹司瓊、苯海拉明、西咪替丁止吐治療、華蟾素增強(qiáng)免疫力、補(bǔ)液等對(duì)癥支持治療，化療過(guò)程中出現(xiàn)惡心、食欲下降，無(wú)嘔吐、腹瀉、口腔潰瘍、手足疼痛等不適，化療結(jié)束后查血常規(guī)提示白細(xì)胞總數(shù)2.92×109·L-1、血小板總數(shù)357×109·L-1、中性粒細(xì)胞絕對(duì)數(shù)0.82×109·L-1，予以重組人粒細(xì)胞刺激因子150 μg bid治療，復(fù)查血常規(guī)顯示患者白細(xì)胞總數(shù)、中性粒細(xì)胞絕對(duì)數(shù)升高，未出現(xiàn)嚴(yán)重骨髓抑制。HCG降低至2.6 mIU·mL-1。

2 討論

2.1 關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)

本例患者診斷為侵襲性葡萄胎，使用氟尿嘧啶和放線菌素D聯(lián)合化療第7日開始出現(xiàn)口腔潰瘍，化療結(jié)束后出現(xiàn)發(fā)熱，糞便隱血并查見白細(xì)胞等感染指征，并迅速出現(xiàn)嚴(yán)重骨髓抑制、高熱、嚴(yán)重口腔潰瘍等一系列癥狀體征，用藥與不良反應(yīng)的出現(xiàn)有合理的時(shí)間關(guān)系。骨髓抑制、血小板降低、胃腸道反應(yīng)及口腔潰瘍是氟尿嘧啶和放線菌素D已知的不良反應(yīng)。但是，放線菌素D骨髓抑制為劑量限制性毒性，尤其是胃腸道反應(yīng)多見于每次劑量超過(guò)500 μg時(shí)，該患者放線菌素D含量未超過(guò)500 μg，且再次使用放線菌素D，該患者未出現(xiàn)明顯口腔潰瘍、未出現(xiàn)嚴(yán)重骨髓抑制及明顯血小板減少，而停用氟尿嘧啶后，第2周期、第3周期均未出現(xiàn)嚴(yán)重口腔潰瘍和嚴(yán)重骨髓抑制，因此，氟尿嘧啶引起的不良反應(yīng)可能性更大，根據(jù)國(guó)家藥品不良反應(yīng)因果關(guān)系評(píng)價(jià)，本例關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)為“很可能”。

2.2 藥學(xué)監(jiān)護(hù)

對(duì)于氟尿嘧啶引起的嚴(yán)重口腔潰瘍、Ⅳ度骨髓抑制，臨床藥師主要對(duì)該患者的口腔潰瘍用藥、升白細(xì)胞用藥進(jìn)行藥學(xué)監(jiān)護(hù)?；熞鸬目谇火つぱ?，以黏膜保護(hù)劑、鎮(zhèn)痛劑、中藥等治療措施為主。該患者口腔潰瘍嚴(yán)重，口腔黏膜炎達(dá)到4級(jí)，以上措施起效慢，給予碳酸氫鈉加利多卡因含漱劑，患者疼痛雖有減輕，但疼痛明顯、張口困難持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)，影響患者生活質(zhì)量，目前嚴(yán)重口腔黏膜炎的診治強(qiáng)調(diào)預(yù)防與治療結(jié)合[1-3]，預(yù)防為主。因此，對(duì)化療藥物引起的口腔黏膜炎應(yīng)在早期進(jìn)行藥學(xué)監(jiān)護(hù)。中性粒細(xì)胞減少癥減少程度、持續(xù)時(shí)間與患者感染甚至死亡風(fēng)險(xiǎn)直接相關(guān)[4]，需要對(duì)升白細(xì)胞用藥進(jìn)行藥學(xué)監(jiān)護(hù)[5]，患者50歲，住院期間發(fā)熱、中性粒細(xì)胞減少，具有使用粒細(xì)胞集落刺激因子治療指征，在治療效果不佳時(shí)，加大重組人粒細(xì)胞刺激因子用量后患者白細(xì)胞及中性粒細(xì)胞逐漸恢復(fù)。

2.3 不良反應(yīng)原因分析

我國(guó)是妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤的高發(fā)地區(qū)，侵襲性葡萄胎屬于滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤中的一種，侵襲性葡萄胎病死率曾高達(dá)25%。滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤的化療方案有多種，國(guó)內(nèi)國(guó)外推薦有所不同，國(guó)外指南中[1]并沒有推薦氟尿嘧啶為主的方案，以氟尿嘧啶為主的聯(lián)合化療方案是“中國(guó)方案”，其中氟尿嘧啶+放線菌素D方案治療侵襲性葡萄胎，因治愈率高且價(jià)格低廉成為中國(guó)使用多年的經(jīng)典方案，《婦產(chǎn)科學(xué)》第9版中也推薦該方案[6]，是部分低危型或高危型滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤的一線治療方案，也是低危型患者經(jīng)單藥化療失敗后的補(bǔ)救治療措施。氟尿嘧啶引起的常見不良反應(yīng)為惡心、食欲減退或嘔吐，一般劑量時(shí)不良反應(yīng)多不嚴(yán)重，僅少數(shù)為嚴(yán)重口腔潰瘍[7]，周圍血白細(xì)胞減少常見，但少數(shù)為重度骨髓抑制[8]，血小板減少罕見。但是該方案中氟尿嘧啶的用法用量屬于超說(shuō)明書用藥，氟尿嘧啶說(shuō)明書中的常見用法用量為緩慢靜脈滴注，0.5～1 g·d-1，連用5 d，或者按體表面積一日300～500 mg·m-2，連用3～5 d。值得注意的是該方案中氟尿嘧啶的用量為每日26～28 mg·kg-1，每日用量遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)說(shuō)明書中的用藥方案。另外國(guó)外指南[9]及國(guó)內(nèi)2021版中FAV方案對(duì)于氟尿嘧啶用量為每日24～26 mg·kg-1，連續(xù)使用6 d一個(gè)用藥療程[10]，而該方案為連續(xù)使用8 d一個(gè)療程，用藥療程較長(zhǎng)。大劑量、長(zhǎng)時(shí)間超說(shuō)明書使用氟尿嘧啶可能會(huì)讓氟尿嘧啶及其代謝產(chǎn)物在人體蓄積，使不良反應(yīng)嚴(yán)重程度增加。

臨床考慮化療方案有效性的同時(shí)，需重視其毒副作用的發(fā)生，氟尿嘧啶聯(lián)合放線菌素D雖然是經(jīng)典“中國(guó)方案”，特別是目前教科書中有推薦，在我國(guó)使用多年，文獻(xiàn)證實(shí)該方案治愈率高[11-12]，但是其中氟尿嘧啶劑量遠(yuǎn)超說(shuō)明書用量、連續(xù)用藥療程較長(zhǎng)，治療劑量與中毒劑量相似，個(gè)體差異大，氟尿嘧啶超說(shuō)明書用藥帶來(lái)的安全性問題，需要引起關(guān)注，條件允許時(shí)，可優(yōu)先選擇其他國(guó)外推薦或國(guó)內(nèi)最新指南推薦方案。如必須使用該方案時(shí)，應(yīng)進(jìn)行個(gè)體化治療[13-14]，可進(jìn)行血藥濃度檢測(cè)，氟尿嘧啶導(dǎo)致的不良反應(yīng)與藥時(shí)曲線下面積（AUC）之間具有相關(guān)性，AUC＞30 mg·h·L-1[15]時(shí)，消化系統(tǒng)反應(yīng)、骨髓抑制不良反應(yīng)有增加，可根據(jù)AUC進(jìn)行劑量調(diào)整，同時(shí)需關(guān)注該方案中氟尿嘧啶可能引起的骨髓抑制，根據(jù)患者個(gè)體情況防治重度骨髓抑制的發(fā)生。