尼妥珠單抗聯(lián)合替吉奧在胰腺癌晚期患者化療中的應(yīng)用

朱婧

胰腺癌首選治療方法為手術(shù)，但其起病較為隱匿，具有高進(jìn)展性，多數(shù)患者確診時(shí)為晚期，癌細(xì)胞多已發(fā)生廣泛轉(zhuǎn)移，且胰腺癌晚期患者體質(zhì)較差，難以耐受手術(shù)與麻醉創(chuàng)傷，因此喪失手術(shù)治療的機(jī)會(huì)[1]。臨床對(duì)于胰腺癌晚期患者常采取化療、局部放療等治療方式。替吉奧為氟尿嘧啶類口服復(fù)合藥物，具有抗腫瘤作用，為胰腺癌晚期一線化療藥物[2]。但胰腺癌進(jìn)展迅速，單一藥物作用療效欠佳，需聯(lián)合用藥，以增強(qiáng)療效。近年來，腫瘤分子靶向治療藥物不斷發(fā)展，為胰腺癌的治療提供了新的可能。尼妥珠單抗作為以表皮生長因子受體(epithelial growth factor receptor，EGFR)為靶點(diǎn)的人源化單抗藥物，可阻斷ECF-EGFR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，抑制腫瘤細(xì)胞增殖[3]。結(jié)合上述藥物作用機(jī)制，推測將尼妥珠單抗與替吉奧聯(lián)合應(yīng)用于胰腺癌晚期患者中或可提高收益。基于此，本研究觀察尼妥珠單抗聯(lián)合替吉奧在胰腺癌晚期患者中應(yīng)用效果，并對(duì)有效性和安全性進(jìn)行分析，以期為臨床治療方案的選取提供參照，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年1月至2021年1月江蘇省屬海安市人民醫(yī)院收治的68例胰腺癌晚期患者作為研究對(duì)象，患者已簽署知情同意書。估算本研究所需樣本量，取α=0.05，β=0.1，標(biāo)準(zhǔn)差σ為1.57；對(duì)照組與觀察組平均值差值δ=1.21，計(jì)算得出每組樣本量N1=N2=28，依據(jù)失訪率20%計(jì)算，實(shí)際研究中，觀察組與對(duì)照組各需34例，總需68例患者。再利用計(jì)算機(jī)生成的隨機(jī)數(shù)字分成2組，每組34例。對(duì)照組中，男24例，女10例；年齡45～75歲，平均年齡(58.74±4.39)歲；體重指數(shù)18.56～25.63 kg/m2，平均(22.24±1.17)kg/m2；病程2～21個(gè)月，平均病程(9.23±1.34)個(gè)月；腫瘤部位：胰頭24例，胰體尾8例，胰頸2例；TNM分期：Ⅲb期11例，Ⅳ期23例。觀察組中男22例，女12例；年齡44～74歲，平均年齡(59.26±4.97)歲；體重指數(shù)18.42～25.71 kg/m2，平均(22.03±1.09)kg/m2；病程3～20個(gè)月，平均病程(9.84±1.47)個(gè)月；腫瘤部位：胰頭23例，胰體尾8例，胰頸3例；TNM分期：Ⅲb期14例，Ⅳ期20例。2組一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《胰腺癌診療指南(2014)》[4]中胰腺癌診斷標(biāo)準(zhǔn)；②生存期臨床預(yù)測>3個(gè)月；③胰腺占位或胰腺轉(zhuǎn)移病灶最大直徑≥1 cm或病灶數(shù)≥1個(gè)；④TNM分期[1]為Ⅲb期、Ⅳ期；⑤認(rèn)知功能正常，可配合完成本研究。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并有心血管、腦血管、肝、腎或造血系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)性疾??；②既往有精神病史；③合并肝癌、膽囊癌等惡性腫瘤疾?。虎芙?個(gè)月內(nèi)接受過抗腫瘤治療；⑤嚴(yán)重的骨髓抑制；⑥對(duì)尼妥珠單抗、替吉奧及其代謝物過敏；⑦因自動(dòng)出院、轉(zhuǎn)科、轉(zhuǎn)院等特殊原因，中途退出治療。

1.3 治療方法

1.3.1 對(duì)照組：使用替吉奧膠囊(齊魯制藥有限公司，治療，口服給藥，40 mg/次，2次/d，連續(xù)給藥4周后休息2周，連續(xù)治療6個(gè)月。

1.3.2 觀察組：于對(duì)照組基礎(chǔ)上，將100 mg的尼妥珠單抗注射液(百泰生物藥業(yè)有限公司，與250 ml 0.9%氯化鈉溶液充分混合后，以靜脈輸液的形式給藥，單次給藥時(shí)間應(yīng)持續(xù)>1 h，給藥過程密切觀測患者身體狀況，1周/次，連續(xù)治療8周。

1.4 評(píng)價(jià)指標(biāo)

1.4.1 臨床療效：參照相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)[5]，①完全緩解：腫瘤病灶全部消失，并于4周后復(fù)測證實(shí)；②部分緩解：腫瘤病灶最大垂直徑與橫徑乘積之和減少>50%或最大徑之和減少>50%，并于4周后復(fù)測證實(shí)，多病灶時(shí)無需全部病灶均縮小>50%；③穩(wěn)定：腫瘤病灶最大垂直徑與橫徑乘積之和減少>50%，或增加25%，未出現(xiàn)新病灶，并于4周后復(fù)測證實(shí)；④進(jìn)展：至少1個(gè)病灶雙徑乘積或單徑增加>25%，或有新病灶萌出。臨床收益率=(完全緩解例數(shù)+部分緩解例數(shù)+穩(wěn)定例數(shù))/總例數(shù)×100%。

1.4.2 毒副反應(yīng)：于治療期間，統(tǒng)計(jì)2組發(fā)生的毒副反應(yīng)，并應(yīng)用抗腫瘤藥物不良反應(yīng)的分度標(biāo)準(zhǔn)[5]對(duì)治療期間出現(xiàn)的毒副反應(yīng)進(jìn)行分級(jí)，分為0～Ⅳ度。

1.4.3 生存情況：對(duì)2組患者進(jìn)行12個(gè)月的隨訪，統(tǒng)計(jì)并比較2組隨訪期間的生存狀況(生存/病死)以及生存時(shí)間(以病死為終點(diǎn)事件)。

2 結(jié)果

2.1 2組臨床療效比較 觀察組臨床收益率(67.65%)明顯高于對(duì)照組(41.18%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 2組患者臨床療效比較 n=34,例(%)

2.2 2組毒副反應(yīng)比較 觀察組白細(xì)胞減少、血紅蛋白減少、中性粒細(xì)胞減少、惡心嘔吐、腹瀉、食欲下降等毒副反應(yīng)略高于對(duì)照組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 2組患者毒副反應(yīng)比較 例(%)

2.3 生存情況 隨訪12個(gè)月，結(jié)果顯示，對(duì)照組中位生存時(shí)間估計(jì)值為5個(gè)月(95%CI：3.961～6.039)，觀察組中位生存時(shí)間估計(jì)值為7個(gè)月(95%CI：5.581～8.419)，運(yùn)用Log rank法對(duì)胰腺癌晚期患者生存時(shí)間的差異進(jìn)行檢驗(yàn)，結(jié)果顯示，觀察組總體生存時(shí)間高于對(duì)照組(χ2=4.040，P=0.044)。見圖1。

圖1 2組患者生存函數(shù)圖

3 討論

胰腺癌的發(fā)生與長期吸煙、肥胖、胰腺慢性疾病等因素密切相關(guān)，患者病情進(jìn)展十分迅速，確診時(shí)病情多已發(fā)展至晚期，此時(shí)已發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，以至于大部分的患者失去手術(shù)指征，即使部分局部晚期胰腺癌患者可接受手術(shù)治療，但術(shù)后仍具有較高的復(fù)發(fā)率和轉(zhuǎn)移率，預(yù)后較差[6]。因此，進(jìn)行科學(xué)、合理的藥物治療，對(duì)延長晚期胰腺癌患者生存期十分必要。替吉奧常被臨床用于治療晚期胰腺癌患者，為抗代謝化療藥物，可抑制腫瘤細(xì)胞增殖，雖取得一定療效，但患者生存期仍較短[7]。隨著分子生物學(xué)、基因組織學(xué)的發(fā)展，臨床研究重點(diǎn)向腫瘤微環(huán)境內(nèi)的成分、相關(guān)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑轉(zhuǎn)移，其中EGFR為重點(diǎn)關(guān)注對(duì)象[8]。臨床研究顯示，胰腺癌細(xì)胞向四周浸潤和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移過程中EGFR信號(hào)通路呈現(xiàn)異常激活狀態(tài)，選擇性的對(duì)EGFR信號(hào)通路進(jìn)行阻斷，可抑制胰腺癌進(jìn)展[9]。尼妥珠單抗作為單克隆抗體，可減弱或終止EFGR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，發(fā)揮抗腫瘤增殖作用[10,11]。且韓春等[12]研究發(fā)現(xiàn)，晚期胰腺癌患者分別接受單純化療、尼妥珠單抗聯(lián)合化療，結(jié)果提示胰腺癌晚期患者應(yīng)用化療方案與尼妥珠單抗聯(lián)合治療可延長中位生存期，且患者可耐受。因此，化療方案與尼妥珠單抗聯(lián)合治療胰腺癌晚期患者不失為較好的選擇。

本研究結(jié)果顯示，觀察組臨床收益率、總體生存時(shí)間較對(duì)照組高，說明胰腺癌晚期患者應(yīng)用尼妥珠單抗聯(lián)合替吉奧治療可提高臨床收益率，延長生存期。替吉奧是由替加氟、吉美嘧啶、奧替拉西鉀組成的復(fù)方制劑，經(jīng)口服給藥后替加氟可在機(jī)體轉(zhuǎn)化為5-氟尿嘧啶(5-Fu)，而5-Fu可阻止脫氧尿甘酸甲基活化為脫氧胸苷酸，干擾腫瘤細(xì)胞合成DNA，阻礙腫瘤細(xì)胞進(jìn)行有絲分裂，進(jìn)而發(fā)揮抗腫瘤作用；吉美嘧啶、奧替拉西鉀可對(duì)酶發(fā)揮抑制作用，維持血液和腫瘤組織中替加氟生成的5-Fu濃度,使5-Fu在血和腫瘤組織中維持時(shí)間延長，增強(qiáng)抗腫瘤作用[13,14]。尼妥珠單抗能夠與正常細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞上的EGFR進(jìn)行特異性結(jié)合，使EGFR介導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路阻斷，減少腫瘤細(xì)胞的營養(yǎng)供給，最終抑制機(jī)體內(nèi)腫瘤細(xì)胞的增殖與轉(zhuǎn)移，有利于延長患者生存期[15]。同時(shí)，尼妥珠單抗還能夠直接激活抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的、補(bǔ)體依賴的細(xì)胞的毒性作用，進(jìn)而殺傷腫瘤細(xì)胞，促進(jìn)其凋亡[16]。因此，胰腺癌晚期患者應(yīng)用尼妥珠單抗聯(lián)合替吉奧治療，可在抑制胸腺嘧啶核苷酸合成酶活性的同時(shí)抑制酪氨酸激酶磷酸化，進(jìn)一步提高臨床收益率，延長患者生存期。

安全性方面，對(duì)比2組患者不良反應(yīng)差異不顯著，說明胰腺癌晚期患者在替吉奧治療基礎(chǔ)上加用尼妥珠單抗不會(huì)明顯增加不良反應(yīng)。究其原因，尼妥珠單抗對(duì)EGFR的親和力中等，能與腫瘤細(xì)胞表面EGFR雙價(jià)結(jié)合[17]。同時(shí)，尼妥珠單抗的選擇性較高，可在體內(nèi)腫瘤組織中進(jìn)行高攝取，在正常組織中實(shí)現(xiàn)低攝取，減少正常組織損傷，總體毒副作用相對(duì)較小，因而不會(huì)明顯增加胰腺癌晚期患者不良反應(yīng)[18]。

綜上所述，尼妥珠單抗聯(lián)合替吉奧可提高胰腺癌晚期患者臨床收益率，延長生存期，且不增加不良反應(yīng)。