ICU老年非手術(shù)病人靜脈血栓栓塞癥風(fēng)險預(yù)測模型的構(gòu)建及驗證

楊 行，馬莎莎，許紅梅*，陳曉琳，劉 莉，商全梅

1.濱州醫(yī)學(xué)院，山東 256600；2.濱州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院

靜脈血栓栓塞癥（venous thromboembolism，VTE）是由于血液在靜脈內(nèi)異常凝結(jié)阻塞管腔引起靜脈回流障礙而導(dǎo)致，是繼心肌梗死和腦卒中之后的第3 種最常見的心血管疾病，包括深靜脈血栓（deep venous thrombosis，DVT）和 肺 栓 塞（pulmonary embolism，PE）[1]。Behera 等[2-3]研究發(fā)現(xiàn)，重癥監(jiān)護室（ICU）是VTE 發(fā)生率最高的科室之一，發(fā)生率為13%～31%。近年來，我國社會老齡化嚴(yán)重，老年病人由于合并各種慢性病、身體機能老化等原因成為ICU 的主要病例，占ICU 病人的50%以上[4]。ICU 老年病人由于長期臥床、病情復(fù)雜，采取特殊治療如機械通氣、中心靜脈置管等因素增加了VTE 的發(fā)生風(fēng)險[5-6]。Tamura 等[7]研究發(fā)現(xiàn)，非手術(shù)病人發(fā)生VTE 的比例為63.8%。因此，對于ICU 老年非手術(shù)病人進行風(fēng)險評估尤為重要。已有學(xué)者對ICU 病人VTE 的發(fā)生情況以及影響因素進行了研究，但是研究對象較為寬泛，評估模型應(yīng)用于老年病人VTE 的靈敏度及特異度等評價指標(biāo)尚未得到很好的闡明。因此，本研究通過回顧性分析ICU 老年（年齡≥60 歲）非手術(shù)病人的臨床資料，篩選出發(fā)生VTE 的危險因素，構(gòu)建可視化的列線圖預(yù)測模型并評價模型的預(yù)測性能，以便于醫(yī)護人員早期、準(zhǔn)確地預(yù)測VTE 的發(fā)生并采取針對性的干預(yù)措施，降低VTE 發(fā)生率。

1 對象與方法

1.1 研究對象 回顧性收集2017 年1 月—2022 年1 月濱州市某三級甲等綜合醫(yī)院ICU 老年非手術(shù)病人524例為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：①ICU 非手術(shù)病人，年齡≥60 歲；②ICU 住院時間3～30 d。排除標(biāo)準(zhǔn)：①入院前或入院24 h 內(nèi)診斷為VTE；②未做彩色多普勒超聲等檢查者。

1.2 研究方法

1.2.1 VTE 判斷標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)中華醫(yī)學(xué)會外科學(xué)分會《深靜脈血栓形成的診斷和治療指南》第3 版[8]以及中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會《肺血栓栓塞癥診治與預(yù)防指南》[9]制定本研究VTE 的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.2.2 制定病例資料調(diào)查表 基于文獻回顧、專家函詢、課題小組討論制定病例資料調(diào)查表，共納入52 項指標(biāo)，包括：病人一般情況，如性別、年齡、疾病類型、制動時間等13 項指標(biāo)；合并疾病，如糖尿病、高血壓、急性心肌梗死等6 項指標(biāo)；既往病史，如冠心病史、VTE病史等3 項指標(biāo)；特殊檢查治療，如中心靜脈置管（CVC）、機械通氣、連續(xù)腎臟替代治療等9 項指標(biāo)；評分系統(tǒng)，如Caprini 風(fēng)險評分、Padua 風(fēng)險評分等4 項指標(biāo)；用藥情況，如利尿劑、血管活性藥物等5 項指標(biāo)；實驗室指標(biāo)，如白細(xì)胞計數(shù)、D-二聚體、降鈣素原等12 項指標(biāo)。

1.2.3 資料收集方法 取得醫(yī)院相關(guān)管理部門及病案室的同意，通過醫(yī)院電子病歷查詢系統(tǒng)獲取研究對象的病例資料。由研究者本人和1 名經(jīng)培訓(xùn)合格的在ICU 工作3 年以上、護師及以上的課題組成員共同完成資料的收集、錄入，并由第3 名課題組成員核對。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS23.0 軟件進行統(tǒng)計分析，服從正態(tài)分布的定量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用t檢驗；非正態(tài)分布的定量資料用中位數(shù)、四分位數(shù)[M（P25，P75）]表示，組間比較采用非參數(shù)檢驗；定性資料用例數(shù)、百分比（%）表示，組間比較采用χ2檢驗、Fisher 確切概率法。將P＜0.05 的變量納入Logistic 回歸分析，篩選出與ICU 非手術(shù)病人VTE 相關(guān)的獨立危險因素。獨立危險因素分析使用R4.1.2 軟件，應(yīng)用rms 程序包構(gòu)建列線圖模型。采用受試者工作特征曲線（receiver operating characteristic curve，ROC）、擬合優(yōu)度檢驗、校準(zhǔn)曲線圖評估模型區(qū)分度與校準(zhǔn)度，并計算模型的準(zhǔn)確率，應(yīng)用Decision Curve程序包繪制決策分析曲線評估模型的臨床有效性。

2 結(jié)果

2.1 影響ICU 老年非手術(shù)病人VTE 危險因素的單因素分析 共納入524 例，其中發(fā)生VTE 的病人有166例，VTE 發(fā)生率為31.7%。根據(jù)病人是否發(fā)生VTE分 為VTE 組（n=166）和 非VTE 組（n=358），影 響ICU 老年非手術(shù)病人VTE 危險因素的單因素分析結(jié)果見表1。

表1 影響ICU 老年非手術(shù)病人VTE 危險因素的單因素分析

（續(xù)表）

（續(xù)表）

（續(xù)表）

2.2 ICU 非手術(shù)病人VTE 危險因素的Logistic 回歸分析 將單因素分析中P＜0.05 的項目作為自變量，以病人是否發(fā)生VTE 為因變量，進行Logistic 回歸分析。具體賦值情況：急性感染性疾?。o=0，有=1）、惡性腫瘤（無=0，有=1）、腦卒中（無=0，有=1）、急性心肌梗死（無=0，有=1）、VTE 病史（無=0，有=1）、下肢靜脈曲張史（無=0，有=1）、使用血管活性藥物（無=0，有=1）、D-二聚體（≤0.5 mg/L=0，＞0.5 mg/L=1）、纖維蛋白原（≤4 g/L=0，＞4 g/L =1）、降鈣素原（≤0.046 ng/mL=0，＞0.046 ng/mL=1），制動時間、Caprini風(fēng)險評分、Padua 風(fēng)險評分為連續(xù)變量，以原始值錄入。結(jié)果顯示，制動時間、腦卒中、VTE 病史、下肢靜脈曲張史、使用血管活性藥物、D-二聚體（＞0.5 mg/L）、纖維蛋白原（＞4 g/L）是ICU 老年非手術(shù)病人發(fā)生VTE 的獨立危險因素，見表2。

表2 ICU 老年非手術(shù)病人VTE 危險因素的Logistic 回歸分析

2.3 構(gòu)建列線圖模型 基于Logistic 回歸分析得到的獨立危險因素，使用R4.1.2 軟件rms 程序包構(gòu)建列線圖模型，見圖1。

圖1 ICU 老年非手術(shù)病人VTE 發(fā)生風(fēng)險的列線圖模型

2.4 模型的預(yù)測效能評價及臨床有效性分析 經(jīng)Bootstrap 重復(fù)抽樣1 000 次對列線圖模型進行內(nèi)部驗證，計算C-index=0.869，繪制ROC 曲線，得到曲線下面積（AUC）值為0.871,95%CI[0.838,0.904]，靈敏度為0.729，特異度為0.891，約登指數(shù)為0.620，提示該模

根據(jù)最佳截斷值（0.62）判斷VTE 風(fēng)險，結(jié)果顯示：在524 例病人中，模型預(yù)測高風(fēng)險病人125 例，實際發(fā)生VTE 病人97 例，模型預(yù)測低風(fēng)險病人399 例，實際未發(fā)生VTE 病人330 例，預(yù)測模型的準(zhǔn)確率為（97+330）/524=81.49%。型的區(qū)分度良好，見圖2。繪制校準(zhǔn)曲線圖顯示校正曲線與理想曲線擬合良好，Hosmer-Lemeshow 檢驗擬合優(yōu)度檢驗結(jié)果顯示，χ2=8.460，P=0.390，模型擬合優(yōu)度良好，見圖3。

圖3 列線圖模型的校準(zhǔn)曲線

采用Decision Curve 程序包繪制決策分析曲線（decision curve ananlysis，DCA），見圖4。DCA 曲線關(guān)注模型的整體性能，模型的凈獲益值等于病人接受干預(yù)的獲益減去病人未及時接受干預(yù)的損失，由DCA 曲線可知，在閾值區(qū)間0～1 中，曲線均高于參考線，說明模型的凈獲益值較高，提示列線圖模型具有較好的臨床有效性。

圖4 列線圖模型的DCA 曲線

3 討論

3.1 ICU 老年非手術(shù)病人VTE 的危險因素 研究顯示，年齡≥60 歲是VTE 發(fā)生的一個重要危險因素[10]。ICU 老年非手術(shù)病人由于存在活動能力下降、合并各種慢性病等危險因素，是VTE 發(fā)生的高危人群。本研究納入的524 例ICU 老年非手術(shù)病人VTE 發(fā)生率為31.7%，遠高于吳黎立[11]關(guān)于國內(nèi)綜合ICU 病人VTE發(fā)生率16.18%，提示ICU 老年非手術(shù)病人VTE 發(fā)生率較高。VTE 的發(fā)生受多種因素的影響，因此，對ICU 老年非手術(shù)病人VTE 危險因素進行分析十分重要。本研究構(gòu)建了列線圖模型，篩選出ICU 老年非手術(shù)病人發(fā)生VTE 的7 個預(yù)測因素。

3.1.1 制動時間 由列線圖可知，病人制動時間每增加1 個單位，列線圖分?jǐn)?shù)增加2 分。Kobayashi 等[12]研究發(fā)現(xiàn)，即使是接受血栓預(yù)防的病人，較長的制動時間也是發(fā)生VTE 的一個相關(guān)因素，入院制動時間越長，VTE 發(fā)生的可能性越高，這主要是由于制動時間長導(dǎo)致病人血流速緩慢、血液黏稠，更易發(fā)生VTE。Zang等[13]的Meta 分析顯示，早期活動可以顯著減輕ICU 獲得性虛弱，改善肌力，縮短ICU 住院時間，減少VTE形成。

3.1.2 腦卒中 本研究結(jié)果顯示，腦卒中是VTE 發(fā)生的危險因素，這與Mori 等[14]的研究結(jié)果一致。研究表明，腦卒中后VTE 的發(fā)生率較高，為15%～50%[15]。原因可能為腦卒中病人由于肢體偏癱導(dǎo)致長期臥床，活動變少，出現(xiàn)血液黏稠、血流減慢、血液回流不暢，促使VTE 形成。

3.1.3 VTE 病史 本研究結(jié)果顯示，VTE 病史是影響ICU 老年非手術(shù)病人VTE 發(fā)生率的危險因素，有VTE 史的病人往往有VTE 形成的傾向，目前VTE 既往史已被美國胸科醫(yī)師學(xué)會納入是否應(yīng)該對病人采取抗凝治療的一個危險因素[16]。

3.1.4 下肢靜脈曲張史 本研究結(jié)果顯示，下肢靜脈曲張史是ICU 老年非手術(shù)病人VTE 發(fā)生的一個重要因素。Sato 等[17]的研究也得出了相同的結(jié)論。主要原因是由于存在下肢靜脈曲張的老年病人靜脈瓣膜功能關(guān)閉不全，引起下肢靜脈反流，致使靜脈壓增高，迂曲的靜脈內(nèi)血流緩慢，因此易導(dǎo)致VTE 的發(fā)生[18]。

3.1.5 使用血管活性藥物 由于本研究納入的人群為ICU 老年非手術(shù)病人，病情復(fù)雜，經(jīng)常需要血管活性藥物調(diào)節(jié)血壓、心率, 由于此類藥物會對血管產(chǎn)生一定的刺激性作用, 進而導(dǎo)致血管內(nèi)膜受損，造成VTE 的發(fā)生，這與陳穎等[19]的研究結(jié)果一致。

3.1.6 D-二聚體（＞0.5 mg/L）本研究結(jié)果顯示，D-二聚體是病人發(fā)生VTE 的危險因素，Li 等[20-21]的研究也得出了相同的結(jié)果。D-二聚體是交聯(lián)纖維蛋白的降解產(chǎn)物血液凝結(jié)和分解過程的副產(chǎn)品，是檢驗?zāi)δ艿膶嶒炇抑笜?biāo)，其水平的升高反映機體存在高凝狀態(tài)和繼發(fā)纖溶亢進[22]。D-二聚體檢測可以幫助排除D-二聚體濃度正常的病人的VTE，但濃度升高并不能證實發(fā)生VTE，也可能與手術(shù)、癌癥、感染或其他炎癥狀態(tài)有關(guān)[23]。因此，D-二聚體是VTE 發(fā)生的敏感指標(biāo)，但不是特異指標(biāo)。D-二聚體一般不會作為預(yù)測血栓單獨的指標(biāo)，通常和其他指標(biāo)聯(lián)合進行預(yù)測[24]。

3.1.7 纖維蛋白原（＞4 g/L）本研究發(fā)現(xiàn)，纖維蛋白原是ICU 老年非手術(shù)病人發(fā)生VTE 的一個危險因素。Eljilany 等[25]的研究也得出了相似的結(jié)論。纖維蛋白原是檢測凝血功能的重要指標(biāo)，可以促進血小板聚集，參與機體凝血和止血[26]。纖維蛋白原通過凝血酶轉(zhuǎn)變?yōu)槔w維蛋白，在纖溶系統(tǒng)和溶栓中起著重要作用。纖維蛋白原是一種急性期蛋白，在機體炎癥期間含量增加，因此，高纖維蛋白原水平不僅是VTE 形成的生物標(biāo)志物，也是導(dǎo)致VTE 形成的主要原因[27]。

3.2 ICU 老年非手術(shù)病人VTE 風(fēng)險預(yù)測列線圖模型的應(yīng)用價值高，具有科學(xué)性、可行性 列線圖是基于多個變量值預(yù)測某結(jié)局事件發(fā)生的概率，是將變量轉(zhuǎn)換成帶有刻度的線段按照一定比例繪制在平面上，轉(zhuǎn)變?yōu)榭梢暬膱D形，使模型的結(jié)果更簡單易讀[28]。目前，列線圖預(yù)測模型在缺血性腦卒中、癌癥復(fù)發(fā)等疾病的風(fēng)險預(yù)測方面應(yīng)用較廣，有較好的靈敏度與特異度，在預(yù)測VTE 方面，已有較多研究利用列線圖建模[29-31]，尚未檢索到針對ICU 非手術(shù)病人的列線圖模型。本研究運用列線圖模型，并經(jīng)Bootstrap 重復(fù)抽樣1 000 次進行內(nèi)部驗證，繪制校準(zhǔn)曲線圖顯示校正曲線與理想曲線擬合良好，Hosmer-Lemeshow 擬合優(yōu)度檢驗結(jié)果顯示，χ2=8.460，P=0.390。計算C-index=0.869，AUC為0.871，95%CI[0.838,0.904]，靈敏度為0.729，特 異度為0.891，準(zhǔn)確率為81.49%，提示模型的區(qū)分度較好。由DCA 曲線可知，模型的凈獲益值較高，列線圖模型具有較好的臨床有效性。綜上所述，本研究構(gòu)建的列線圖模型有較好的預(yù)測效能以及臨床有效性，醫(yī)護人員能夠依據(jù)模型早期、準(zhǔn)確預(yù)測VTE 的發(fā)生并采取針對性的干預(yù)措施，降低VTE 的發(fā)生率。

4 小結(jié)

本研究構(gòu)建了ICU 老年非手術(shù)病人VTE 風(fēng)險預(yù)測列線圖模型，包括制動時間、腦卒中、VTE 病史、下肢靜脈曲張史、使用血管活性藥物、D-二聚體濃度＞0.5 mg/L、纖維蛋白原濃度＞4 g/L 這7 個危險因素，對VTE 的發(fā)生起了一定的預(yù)測作用。不足之處在于本研究為單中心回顧性研究，樣本量較少，仍需對老年ICU 非手術(shù)病人VTE 風(fēng)險列線圖預(yù)測模型進行大樣本、多中心、前瞻性的研究。未來可以將列線圖模型與計算機結(jié)合起來，在后臺自動獲取病人的動態(tài)數(shù)據(jù)，并對病人進行實時評估，為臨床早期識別VTE 高風(fēng)險病人提供參考依據(jù)。