脂蛋白a在動脈粥樣硬化性心血管疾病中的臨床研究進展

婁 奇， 王 紅， 劉廣忠(綜述)， 李為民(審校)

動脈粥樣硬化性心血管疾病(atherosclerotic cardiovascular diseases，ASCVD)已成為當今全人類的主要死亡原因[1]。低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C)是ASCVD血脂干預(yù)的首要靶標。即使將LDL-C水平控制在較低水平，依然存在心血管事件(cardiovascular events,CVE)風險。研究發(fā)現(xiàn)，高水平的脂蛋白a[lipoprotein a,Lp(a)]能預(yù)測CVE風險，是血脂干預(yù)的新靶點[2]。2021年美國心臟協(xié)會(American Heart Association,AHA)也指出，Lp(a)水平升高是ASCVD的獨立或因果危險因素[2]。Lp(a)致ASCVD風險增高的切點值，不同國家指南和共識中推薦的并不一致，常用50 mg/ml。我國發(fā)布的《Lp(a)與心血管疾病(cardiovascular disease,CVD)風險關(guān)系及臨床管理的專家科學建議》支持將30 mg/ml作為風險增加的切點[3]，并建議在鈣化性主動脈瓣狹窄(calcific aortic valve stenosis,CAVS)患者、ASCVD極高危人群、有早發(fā)ASCVD家族史(男性<55歲，女性<65歲)、直系親屬中血清Lp(a)>90 mg/dl(200 nmol/L)及高膽固醇血癥(familial hypercholesterolemia,FH)或其他遺傳性血脂異常的人群中檢測血Lp(a)水平。Lp(a)水平主要由基因決定，生活干預(yù)對其影響較小。《2019年歐洲心臟病學會聯(lián)合歐洲動脈粥樣硬化協(xié)會(European Society of Cardiology/European Atherosclerosis Society，ESC/EAS)血脂異常管理指南：血脂修飾降低心血管風險》[4]建議每人均需測定Lp(a)水平以確定遺傳性Lp(a)水平升高[Lp(a)>180 mg/dl或>430 nmol/L]。本文從Lp(a)的切點值、檢測人群及致病機制等各方面進行探討，并提供高Lp(a)血癥的治療新策略，以期降低心血管疾病的殘余風險。

1 Lp(a)及其致病機制

Lp(a)是由包含膽固醇、載脂蛋白B 100(apolipoprotein B 100，apoB 100)、氧化磷脂(oxidized phospholipids，OxPL)的低密度脂蛋白(low-density lipoprotein，LDL)樣顆粒和載脂蛋白(a)[apolipoprotein a，Apo(a)]組成，并經(jīng)肝臟合成的脂蛋白，其大部分在肝臟中經(jīng)LDL受體清除[2，4]。Lp(a)水平主要受基因控制，LPA基因及SLC22A2基因與Lp(a)獨立相關(guān)，其中LPA基因上的rs73596816及rs7770628與ASCVD嚴重程度相關(guān)[5]。Lp(a)通過促血栓形成和促炎作用促進ASCVD的發(fā)生與發(fā)展：(1)Lp(a)攜帶LDL樣顆粒，使其可以滲透到動脈壁并促進巨噬細胞的浸潤和平滑肌細胞的增殖[6]；(2)Lp(a)具有與纖溶酶原結(jié)構(gòu)相似的Apo(a)結(jié)構(gòu)，通過抑制纖溶而發(fā)揮促血栓形成的作用[7]；(3)Lp(a)結(jié)構(gòu)中的OxPL通過誘導內(nèi)皮細胞、血管平滑肌細胞及巨噬細胞的促炎信號轉(zhuǎn)導，引發(fā)動脈炎癥反應(yīng)及脂質(zhì)沉積等[8]。近期有研究發(fā)現(xiàn)Lp(a)可促進瓣膜與血管鈣化，但目前機制尚不清楚。Lp(a)含有多種致動脈粥樣硬化成分，可能比LDL-C樣顆粒更易致動脈粥樣硬化血栓形成。

2 Lp(a)水平與ASCVD的關(guān)系

Lp(a)水平升高是多種ASCVD包括冠心病、腦卒中和CAVS等的獨立危險因素。一項研究顯示，經(jīng)他汀類藥物治療后，即使LDL-C水平達標，但高水平的Lp(a)依然會增加CVD風險，并且Lp(a)水平升高與CVD風險增加呈顯著正相關(guān)[9]。遺傳學分析發(fā)現(xiàn)，高水平的Lp(a)與缺血性腦卒中的風險增加相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，血清Lp(a)水平與腦卒中的發(fā)生率顯著相關(guān)(P<0.05)[4]。Lp(a)也是CAVS的危險因素。研究發(fā)現(xiàn)，Lp(a)升高可增加12%～16%冠狀動脈、頸動脈和股動脈粥樣硬化性狹窄疾病的風險[10]。通過對220例主動脈狹窄(aortic stenosis,AS)患者外周血Lp(a)水平的監(jiān)測發(fā)現(xiàn)Lp(a)水平的升高與CAVS進展相關(guān)[11]。Lp(a)水平的升高可加快主動脈瓣狹窄及鈣化，并增加主動脈瓣置換術(shù)的風險[12]。Lp(a)水平升高也是家族性FH和2型糖尿病患者發(fā)生CVD的危險增強因素。研究顯示Lp(a)水平是FH患者發(fā)生ASCVD的獨立預(yù)測因素之一[13]。研究發(fā)現(xiàn)，Lp(a)水平升高與糖尿病患者ASCVD事件增加顯著相關(guān)[14]。一項研究發(fā)現(xiàn)，在合并2型糖尿病的CVD患者中，Lp(a)水平升高帶來的相關(guān)心血管風險進一步增加[15]。因此，降低Lp(a)水平對預(yù)防ASCVD的發(fā)生具有積極作用。

3 高Lp(a)血癥的治療

3.1他汀類藥物及依折麥布 他汀類藥物是治療高膽固醇血癥的一線用藥，但對Lp(a)水平的影響存在爭議。研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)H患者服用他汀類藥物2個月后，Lp(a)水平從基線的66.4 mg/dl增加至97.4 mg/dl。他汀類藥物甚至會升高Lp(a)水平，其具體機制不明[16]。2018年美國心臟病學會(American College of Cardiology，ACC)/AHA血脂指南建議在ASCVD中危人群的一級預(yù)防中，當Lp(a)水平≥50 mg/dl(≥100 nmol/L)時啟用中到強效他汀類藥物治療。Lp(a)水平升高患者仍然建議使用他汀類藥物治療是因為其能降低CVE的發(fā)生率。研究發(fā)現(xiàn)依折麥布可能通過抗炎作用降低Lp(a)水平。薈萃分析提示，與安慰劑比較，依折麥布單藥能夠降低原發(fā)性高膽固醇血癥患者Lp(a)水平7.06%(P=0.005)[17]。但也有研究發(fā)現(xiàn)，依折麥布單藥或聯(lián)合應(yīng)用他汀類藥物均不會降低Lp(a)水平[18]。因此，依折麥布能否被用于降低Lp(a)水平仍需進一步臨床研究加以證實。

3.2煙酸及其衍生物 研究發(fā)現(xiàn)，煙酸可使Lp(a)水平降低25%～40%[19]。煙酸降低Lp(a)水平的作用機制可能與其增加apoB 100的降解有關(guān)。但在他汀的基礎(chǔ)上加用煙酸并未降低Lp(a)升高患者的CVE風險，反而會增加CVE風險，如增加肌病、血糖升高、加重胰島素抵抗、降低尿酸排泄等[20]，因此不推薦煙酸用于降低Lp(a)水平的治療。阿昔莫司是一種煙酸類衍生物，不良反應(yīng)發(fā)生率低于煙酸。研究發(fā)現(xiàn)，阿昔莫司可有效降低Lp(a)的水平，從而降低CVE發(fā)生率。由于現(xiàn)有研究數(shù)據(jù)有限，該藥安全性及有效性仍有待研究。

3.3前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草桿菌蛋白酶(proprotein convertase subtilisin/kexin type 9，PCSK9)抑制劑 目前上市的PCSK9抑制劑包括依洛尤單抗和阿利西尤單抗。臨床研究發(fā)現(xiàn)，這兩種藥物治療24周均能夠降低Lp(a)水平達20%～30%，同時降低CVE的發(fā)生率，并且Lp(a)基線越高，CVE風險降幅似乎更大[21-22]。PCSK9抑制劑降低Lp(a)的機制可能與抑制Lp(a)的生成有關(guān)。但CVE風險降低是否完全源于Lp(a)的降低尚需進一步研究證實。研究提示，Lp(a)絕對值降幅在65.7～100.0 mg/dl之間才能產(chǎn)生臨床意義上的CVE風險降低[23]?！禠p(a)與CVD風險關(guān)系及臨床管理的專家科學建議》指出，ASCVD患者Lp(a)水平≥30 mg/dl，聯(lián)合他汀和依折麥布使用LDL-C水平達標后再加用PCSK9抑制劑[3]。但現(xiàn)有證據(jù)不足，暫不推薦以降Lp(a)為首要目的應(yīng)用PCSK9抑制劑。

3.4脂蛋白血漿置換(lipoprotein apheresis,LA)療法 LA是一項從血液中去除Lp(a)的物理技術(shù)。研究顯示，LA后即刻檢測Lp(a)，Lp(a)降幅為60%～70%，1周內(nèi)降低可達35%[24]。研究發(fā)現(xiàn)，定期接受LA的患者可顯著降低CVD的發(fā)生風險，與治療前相比，LA治療后CVE發(fā)生率平均減少80%[25]。英國心臟病相關(guān)指南建議Lp(a)>60 mg/dl且LDL-C在藥物治療后仍顯著升高者可考慮LA治療[4]。由于LA費用昂貴、操作復(fù)雜、開展中心有限等局限性，因此一般不用于常規(guī)治療Lp(a)水平增高患者。《Lp(a)與CVD風險關(guān)系及臨床管理的專家科學建議》也不推薦其用于常規(guī)高Lp(a)患者的治療[3]。

3.5反義寡核苷酸(antisense oligonucleotide,ASO)療法 mipomersen是以apoB為靶點的ASO。Meta分析顯示，使用mipomersen 6個月，可使Lp(a)水平降低26%，同時能夠降低CVE的發(fā)生率[26]，但該藥物具有肝毒性，因而并不適用于常規(guī)降脂治療。AKCEA-Apo(a)-LRx是以Apo(a)為靶點的ASO，其通過沉默Apo(a)的基因表達，抑制Apo(a)的蛋白合成，降低外周血中Lp(a)的水平，是目前最有希望獲批用于降低Lp(a)的療法。Ⅰ期臨床試驗證明了該藥具有較好的安全性與耐受性。Ⅱ期臨床試驗證明了該藥物能夠以劑量依賴的方式降低單純高Lp(a)血癥患者的Lp(a)水平有效率達80%以上。研究還發(fā)現(xiàn)AKCEA-Apo(a)-LRx能夠?qū)⒑喜用}粥樣硬化疾病的高Lp(a)血癥患者的Lp(a)水平降至50 mg/dl。Ⅲ期臨床試驗正在評估pelacarsen對Lp(a)升高患者心血管影響，該研究是全球首個針對Lp(a)升高患者的心血管終點研究[6，27]。與他汀類、煙酸類、PCSK9抑制劑、LA等療法相比，pelacarsen能將Lp(a)降低到風險閾值以下，有望成為靶向強效降低Lp(a)并帶來心血管獲益的藥物。

3.6小干擾RNA(siRNA)藥物 AMG 890/ARC-LPA是以Apo(a)為靶向的siRNA藥物，其針對編碼基因LPA。2020 AHA會議公布的AMG890 Ⅰ期臨床試驗結(jié)果顯示，AMG890安全性及耐受性良好，可顯著降低Lp(a)，9 mg的劑量即可降低患者的Lp(a)水平達90%，并且療效持續(xù)時間長達3～6個月，有望實現(xiàn)每季度或半年給藥一次[28]。目前olpasiran的Ⅱ期臨床試驗正在進行，將于2023年結(jié)束。inclisiran是以PCSK9為靶向的siRNA藥物，能夠與編碼PCSK9蛋白的mRNA結(jié)合從而抑制PCSK9的產(chǎn)生，降低LDL-C水平。Ⅰ期臨床試驗顯示該藥物能夠降低PCSK9水平達84%，LDL水平達60%，且臨床安全性較好。Ⅱ期臨床試驗(ORION-1研究)提示該藥物能夠以劑量依賴的方式減少Lp(a)水平14%～25%[29]。SLN360是另一種以Apo(a)為靶向的siRNA藥物。SLN360的Ⅰ期對照雙盲試驗，納入了32例血清Lp(a)濃度≥150 nmol/L且CVD的患者，接受安慰劑或單次皮下注射SLN360(30 mg、100 mg、≤300 mg、≤600 mg)治療，隨訪150 d。評估SLN360的安全性、耐受性、藥代動力學和藥效學特征。研究結(jié)果顯示，SLN360在32例受試者體內(nèi)的安全性和耐受性良好，僅在注射部位觀察到輕度不良反應(yīng)。同時，研究觀察到SLN360可降低Lp(a)水平達46%～98%，且呈劑量依賴性，藥效可持續(xù)至少150 d[30]。但該研究僅對32例受試者進行了150 d的隨訪，其Lp(a)水平較低，因此研究結(jié)論的準確性和可靠性需進一步評估。

3.7其他降Lp(a)藥物 E06是從一種轉(zhuǎn)基因小鼠中提取的OxPL抗體，在動物實驗中驗證了該類藥物可能具有減少Lp(a)中OxPL促動脈粥樣硬化的效果[31]，值得進一步研究。臨床研究發(fā)現(xiàn)微粒體甘油三酯轉(zhuǎn)運蛋白的抑制劑lomitapide(10 mg/d)能夠減少Lp(a)17%，但是具體機制不詳，可能與抑制apoB 100的合成有關(guān)[32]。Sahebkar等[33]研究發(fā)現(xiàn)，貝特類藥物可適度降低Lp(a)水平。膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白(cholesteryl ester transfer protein,CETP)抑制劑可將Lp(a)濃度降低20%～40%。但CVE風險僅降低1%[34]。由于缺乏臨床有效性，該類藥物研究已停止。貝特類藥物及CETP抑制劑仍有待于進一步研究。一項研究發(fā)現(xiàn)鵝去氧膽酸能夠通過抑制肝臟LPA基因的表達來降低Lp(a)水平[35]，但研究樣本量小，藥物的臨床價值尚需進一步確定。因此這些降脂藥物均不宜應(yīng)用于治療高Lp(a)血癥。研究發(fā)現(xiàn)，絕經(jīng)后女性使用雌激素以及孕酮替代治療可降低Lp(a)水平24%[19]，但是該療法是否能夠減少CVE的發(fā)生率并沒有證實。有研究發(fā)現(xiàn)，甲狀腺激素類似物eprotirome與他汀或者依折麥布聯(lián)合治療情況下能夠降低Lp(a)40%。但由于該藥會引起肝損傷，因而研究終止[36]。MGL-3196是甲狀腺激素受體(thyroid hormone receptor,TR)-β的激動劑，研究發(fā)現(xiàn)與安慰劑相比，該藥物能夠降低apoB 24%[37]，對Lp(a)水平影響的Ⅱ期臨床試驗正在進行中。因此，雌激素及甲狀腺激素類似物目前還不宜用于降低Lp(a)水平。研究顯示，冠心病患者血漿白細胞介素(interleukin,IL)等炎癥生物標志物水平顯著升高[38]。RESCUE Ⅱ期臨床試驗發(fā)現(xiàn)，抗炎藥物ziltivekimab 7.5 mg、15 mg和30 mg治療12周，Lp(a)水平分別降低16%、20%、25%。ziltivekimab總體耐受性良好，正在進行的ZEUS試驗將評估其對CVE的影響[19]。該藥有潛力成為第一個能夠降低伴有ASCVD和炎癥的高Lp(a)患者降低CVE的療法。針對類風濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis,RA)患者的臨床研究顯示，tocilizumab能夠降低Lp(a)41%，機制可能與IL-6誘導的Lp(a)轉(zhuǎn)錄被抑制有關(guān)[39]。在針對急性心?；颊叩呐R床研究中，單次使用tocilizumab后，隨訪3個月和6個月時Lp(a)水平并沒有明顯降低[40]。因此IL-6抑制劑類藥物在非RA患者中的應(yīng)用仍需進一步研究，目前不適用于臨床降低Lp(a)水平。研究發(fā)現(xiàn)阿司匹林與Lp(a)水平降低20%相關(guān)[41]，然而其對Lp(a)水平的影響尚需進一步明確，并且目前尚無針對高Lp(a)的適應(yīng)證，因此阿司匹林也不適用于高Lp(a)血癥的治療。

4 結(jié)語

高Lp(a)水平是ASCVD的遺傳風險因素，因此降低Lp(a)水平可能會帶來一定的臨床獲益。而生活方式干預(yù)和已獲批的藥物均不能顯著降低Lp(a)水平，且目前尚無特異性降低Lp(a)水平的藥物獲批。降低Lp(a)水平的療法，包括煙酸、mipomersen、LA等，因不可耐受的副作用以及高昂價格，限制了其臨床應(yīng)用。他汀等其他常規(guī)降脂藥物、雌激素及甲狀腺激素類藥物、IL-6抑制劑及阿司匹林等在降低Lp(a)水平上缺乏安全性及有效性。PCSK9抑制劑雖能有效降低Lp(a)水平及CVE的發(fā)生率，但現(xiàn)有臨床證據(jù)不推薦單獨用于降低Lp(a)水平。ASO藥物pelacarsen可以有效地降低單純高Lp(a)血癥患者的Lp(a)水平高達80%，且安全性及耐受性良好，目前正處于Ⅲ期臨床試驗階段，有望降低Lp(a)水平。siRNA藥物如olpasiran、inclisiran及SLN360等有望在未來成為降低Lp(a)水平及CVE發(fā)生率的又一安全、有效的藥物。這些新的治療藥物將有助于降低殘余風險和減輕全球ASCVD負擔。