前列腺癌ADT相關(guān)骨質(zhì)疏松癥的機(jī)制及防治進(jìn)展

胡帥文 呂敦慶 潘曉華*

1 廣東醫(yī)科大學(xué)深圳寶安臨床醫(yī)學(xué)院，廣東 深圳 518100 2 深圳大學(xué)第二附屬醫(yī)院創(chuàng)傷外科及矯形骨科，廣東 深圳 518100 3 香港北區(qū)醫(yī)院，中國 香港 223900

前列腺癌是男性最常見的癌癥及引發(fā)死亡的主要原因之一[1]。早在1943年人們就認(rèn)識(shí)到前列腺癌具有對雄激素依賴的特點(diǎn),并將雄激素剝奪治療(androgen deprivation therapy，ADT)廣泛應(yīng)用于前列腺癌的治療中，據(jù)統(tǒng)計(jì)約一半的前列腺癌患者需要接受ADT[2-3]，然而ADT卻容易引起性功能障礙、貧血和骨質(zhì)疏松癥等副作用[4]。超過70%的前列腺癌患者年齡均在65歲以上，這些患者已經(jīng)存在骨質(zhì)疏松或脆性骨折的風(fēng)險(xiǎn)[5]，所以這類人群在接受ADT后除了會(huì)引起繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥外，還可能會(huì)加重原有的骨質(zhì)疏松癥。骨折是骨質(zhì)疏松癥所導(dǎo)致的嚴(yán)重后果，男性患者發(fā)生骨質(zhì)疏松性骨折后有著很高的并發(fā)癥發(fā)病率和死亡率[6-7]。因此，前列腺癌ADT相關(guān)骨質(zhì)疏松癥引起了人們的關(guān)注，并逐漸成為研究的熱點(diǎn)。本文針對前列腺癌ADT相關(guān)骨質(zhì)疏松癥的機(jī)制及其防治進(jìn)展作以下綜述。

1 ADT相關(guān)骨質(zhì)疏松癥

1.1 ADT相關(guān)骨質(zhì)疏松癥中雄激素的作用機(jī)制

自前列腺癌被認(rèn)為是雄激素依賴性疾病后，抑制雄激素受體 (AR) 信號(hào)通路就被作為是治療研究的主要目標(biāo)[8]。最新的ADT策略主要是以促性腺素釋放激素類似物的形式給藥，主要機(jī)制是誘導(dǎo)垂體-性腺軸下調(diào)并抑制睪丸產(chǎn)生睪酮，從而導(dǎo)致化學(xué)去勢或雄激素活性降低至去勢水平[9]。雄激素通過誘導(dǎo)TGFb、IGF或抑制IL-6來保護(hù)骨骼，以及通過調(diào)節(jié)核因子-kB配體誘導(dǎo)的破骨細(xì)胞形成受體激活劑對骨細(xì)胞產(chǎn)生影響[10]，另外雄激素還通過與AR結(jié)合的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)對骨骼產(chǎn)生合成代謝作用[11]。研究[12]表明雄激素通過調(diào)節(jié)骨重建周期增加肌肉強(qiáng)度，并誘導(dǎo)機(jī)械因素改變骨吸收和形成之間的平衡，從而增加骨量和骨骼強(qiáng)度。前列腺癌患者接受ADT后雄激素降至去勢水平，抑制了成骨細(xì)胞的形成，使成骨細(xì)胞不能及時(shí)填補(bǔ)破骨細(xì)胞形成的骨吸收缺口[13]，從而形成ADT相關(guān)性骨質(zhì)疏松。究其原因，是由于雄激素缺乏導(dǎo)致破骨細(xì)胞、成骨細(xì)胞、維生素D、甲狀旁腺素和降鈣素之間的相互作用發(fā)生改變。

1.1.1雄激素與AR：AR位于X染色體，是雄激素類固醇受體轉(zhuǎn)錄因子[14]。作為下游雄激素依賴性信號(hào)傳導(dǎo)途徑網(wǎng)絡(luò)的主要調(diào)節(jié)劑，雄激素的生物學(xué)效應(yīng)大都由AR介導(dǎo)。該配體依賴性轉(zhuǎn)錄因子通過募集各種共調(diào)節(jié)復(fù)合物，誘導(dǎo)染色質(zhì)重組和在靶基因組基因座處的表觀遺傳組蛋白修飾來調(diào)節(jié)基因表達(dá)[15]。雄性小鼠中AR的整體缺失會(huì)導(dǎo)致骨轉(zhuǎn)換增高、骨吸收增加以及骨小梁和皮質(zhì)骨減少，并且缺乏AR的雄性小鼠骨膜成骨減少[16]，其通過性素和1,25-(OH)2-VitD上調(diào)來刺激成骨細(xì)胞增殖、分化和細(xì)胞外基質(zhì)蛋白的合成和礦化[14]。

1.1.2雄激素與破骨細(xì)胞、成骨細(xì)胞、骨細(xì)胞：在骨重塑過程中，成骨細(xì)胞形成新的骨骼，破骨細(xì)胞移除陳舊或受損的骨骼，二者彼此之間通過互相調(diào)控的方式來維持骨的穩(wěn)態(tài)。AR通過抑制RANKL基因在成骨細(xì)胞中的表達(dá)來介導(dǎo)男性骨重塑[17]，成骨細(xì)胞和骨細(xì)胞中AR缺失時(shí)會(huì)降低雄性小鼠的骨小梁質(zhì)量，AR對骨小梁的這種積極作用的細(xì)胞分子機(jī)制尚不清楚，但明確的是雄激素激活A(yù)R可以防止去勢小鼠的成骨細(xì)胞凋亡[18]，因此成骨細(xì)胞的凋亡可能是導(dǎo)致缺乏AR的小鼠骨小梁減少的原因[17,19]。與雄激素抑制破骨細(xì)胞生成的證據(jù)形成鮮明對比的是[17,20],在AR敲除小鼠中的破骨細(xì)胞數(shù)量增加[21]，而在成骨細(xì)胞和骨細(xì)胞中AR敲除小鼠中的破骨細(xì)胞不受影響[17,22]，這些發(fā)現(xiàn)表明破骨細(xì)胞中的AR可能有助于雄激素對骨量的保護(hù)。

1.1.3雄激素與維生素D:維生素D是一種脂溶性維生素，可促進(jìn)鈣磷的重吸收及新骨生成，并且腸中Ca2+吸收需要由1,25-(OH)2-VitD3的誘導(dǎo)來促進(jìn)吸收，有利于新骨生成。研究[23-24]表明體內(nèi)維生素D水平不但與年齡有關(guān)，與還體內(nèi)雄激素睪酮呈正相關(guān)。維生素D與雄激素之間作用復(fù)雜，睪酮可增強(qiáng)1-α羥化酶活性，后者可活化維生素D轉(zhuǎn)變?yōu)?,25-(OH)2-VitD3，而1,25-(OH)2-VitD3又可根據(jù)睪酮水平調(diào)節(jié)相關(guān)基因的表達(dá)[24]。ADT通過抑制雄激素的產(chǎn)生或下調(diào)雄激素受體，會(huì)導(dǎo)致維生素D的合成及腸鈣吸收減少，誘發(fā)骨質(zhì)疏松癥。

1.1.4雄激素與甲狀旁腺素:甲狀旁腺素(parathyroid hormone，PTH)是甲狀旁腺主細(xì)胞分泌的堿性單鏈多肽類激素，主要功能是調(diào)節(jié)體內(nèi)鈣磷代謝。此外PTH可以促進(jìn)近曲小管對Ca2 +的重吸收，還可使25-(OH)2-VitD3轉(zhuǎn)變?yōu)榛钚?,25-(OH)2-VitD3，從而增加十二指腸及小腸對Ca2+的吸收作用來提高血鈣濃度[25]。Hang Lee等[26]研究表明，選擇性抑制雄激素的產(chǎn)生會(huì)增加骨骼對PTH骨吸收特性的反應(yīng)性，從而導(dǎo)致骨質(zhì)吸收增強(qiáng)，使維生素D的合成及腸鈣吸收減少，導(dǎo)致骨質(zhì)疏松。

1.1.5雄激素與降鈣素：降鈣素是由甲狀腺濾泡旁細(xì)胞分泌的一種多肽激素，可抑制破骨細(xì)胞增強(qiáng)成骨生成，使骨組織釋放的鈣鹽減少促進(jìn)骨鹽沉積。Mulder H等[27]用醋酸環(huán)丙孕酮降低前列腺癌患者雄激素水平，發(fā)現(xiàn)患者體內(nèi)降鈣素分泌能力非但沒有下降反而增加，有人推測醋酸環(huán)丙孕酮對C細(xì)胞的直接刺激抵消了雄激素同時(shí)下降的抑制作用，這提示雄激素可能與降鈣素分泌能力呈正相關(guān)。

2 ADT的藥物種類及其機(jī)制

2.1 促黃體激素釋放激素激動(dòng)劑

促黃體激素釋放激素(LHRH)激動(dòng)劑藥理學(xué)靶點(diǎn)是垂體前葉的LHRH受體，其主要機(jī)制是刺激受體激增黃體生成素和睪酮，隨后根據(jù)激增水平在3周內(nèi)下調(diào)受體使黃體生成素減少，并抑制睪丸產(chǎn)生睪酮[8]，抑制程度取決于此前睪酮的激增水平，更高濃度的睪酮導(dǎo)致更大的抑制程度[28]。長期治療導(dǎo)致的持續(xù)低雄激素水平可能導(dǎo)致骨吸收及生成增加，但由于骨吸收的相對過量，整體骨密度降低，最終可能會(huì)誘發(fā)高轉(zhuǎn)換型骨代謝，類似于絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥[29]。

2.2 促黃體激素釋放激素拮抗劑

由于能使睪酮快速下降且沒有激增現(xiàn)象，LHRH拮抗劑也被用于ADT，主要機(jī)制是競爭且可逆地結(jié)合并阻斷LHRH受體，抑制下游黃體生成素信號(hào)，導(dǎo)致睪酮的從頭合成和向雙氫睪酮的轉(zhuǎn)化受到抑制[30]。有研究[31]表明經(jīng)6個(gè)月的地加瑞克治療后，患者脊柱和股骨骨密度分別減少了4.7%和6%，原因可能是LHRH拮抗劑對雄激素的抑制作用間接使得患者骨密度降低，加重了患者原有的老年性骨質(zhì)疏松癥癥狀或風(fēng)險(xiǎn)。

2.3 雄激素抑制劑

雄激素抑制劑泛指循環(huán)或局部來源的雄激素與AR結(jié)合競爭的藥物，可通過阻斷黃體生成素分泌來抑制睪酮的產(chǎn)生[32]，同時(shí)還具有與AR競爭抑制以及抑制下丘腦-垂體-睪丸軸反饋的雙重作用機(jī)制[33]，導(dǎo)致黃體生成素和雄激素水平升高后進(jìn)而下游轉(zhuǎn)化為雌激素[34]。對雄激素的多種機(jī)制作用會(huì)間接降低患者骨量和骨密度，增加患骨質(zhì)疏松癥的風(fēng)險(xiǎn)。此外，有文獻(xiàn)[35]稱雄激素抑制劑還表現(xiàn)出糖皮質(zhì)激素樣作用，這可能會(huì)增加ADT患者患糖皮質(zhì)激素性骨質(zhì)疏松癥的風(fēng)險(xiǎn)[36]。

2.4 CYP17抑制劑

CYP17是雄激素合成的關(guān)鍵酶，與原發(fā)性前列腺癌相比，去勢抵抗性前列腺癌患者腫瘤的CYP17表達(dá)高達(dá)16.9倍，這使得CYP17成為治療前列腺癌的熱門靶點(diǎn)[37]。CYP17抑制劑通過選擇性抑制細(xì)胞色素P450c17從而阻斷睪丸、腎上腺和前列腺腫瘤產(chǎn)生雄激素。但CYP17抑制劑在抑制雄激素合成的同時(shí)還會(huì)抑制皮質(zhì)醇的產(chǎn)生，為了防止腎上腺皮質(zhì)功能不全，CYP17抑制劑常與糖皮質(zhì)激素藥物聯(lián)合使用[33]，這可能會(huì)使得患者在接受CYP17抑制劑治療時(shí)，在兩種機(jī)制的作用下導(dǎo)致骨密度下降，增加患者骨質(zhì)疏松的風(fēng)險(xiǎn)[38]。

3 ADT相關(guān)骨質(zhì)疏松癥的研究進(jìn)展

在前列腺癌的整個(gè)診療過程中保持骨骼健康是治療該疾病的一個(gè)重要方面，特別是在患有與ADT相關(guān)的骨質(zhì)流失的高危人群中[39]。最新的研究[40]表明患者接受長期的ADT后，腰椎T值下降0.39～0.55，股骨T值下降0.33～0.44，證明骨量丟失是ADT明顯的副作用。且在一項(xiàng)回顧性研究[41]中顯示，ADT接受者的骨折風(fēng)險(xiǎn)是未接受ADT患者的1.39倍。由此可見ADT會(huì)加速前列腺癌患者骨量丟失引起骨質(zhì)疏松即ADT相關(guān)骨質(zhì)疏松癥，從而增加患者骨折的風(fēng)險(xiǎn)，而接受ADT且有骨折史的患者總體死亡率更高[42]。盡管人們對ADT導(dǎo)致的骨折風(fēng)險(xiǎn)有了一定認(rèn)識(shí)，但是在ADT接受者群體中進(jìn)行骨密度檢測的接受率仍然很低[43]。最近Samantha等[44]的流調(diào)結(jié)果顯示進(jìn)行DXA檢查的ADT接受者僅占6.6%，而接受抗骨質(zhì)疏松癥藥物治療的僅占3.5%，這表明在ADT相關(guān)骨質(zhì)疏松癥患者群體中對骨質(zhì)疏松癥的認(rèn)識(shí)及防治的依從性仍較低。一個(gè)重要原因可能是現(xiàn)階段仍缺乏指導(dǎo)ADT接受者抗骨質(zhì)疏松癥的指南，導(dǎo)致臨床醫(yī)生在治療實(shí)踐中仍存在不確定性?？梢?，明確ADT引起骨質(zhì)疏松的作用機(jī)制以及防治方案對臨床工作有著非常重要的指導(dǎo)意義。

3.1 ADT相關(guān)骨質(zhì)疏松癥的風(fēng)險(xiǎn)評估

FRAX是目前使用最廣泛的評估骨折風(fēng)險(xiǎn)的工具，雖然沒有對ADT接受者設(shè)立特定的閾值，但Enrique等[45]認(rèn)為FRAX仍可以為這些患者提供骨折風(fēng)險(xiǎn)評估，并建議應(yīng)用于接受ADT的前列腺癌患者的臨床實(shí)踐以識(shí)別高骨折風(fēng)險(xiǎn)患者，并且 FRAX算法中引入骨小梁評分可為患者提供更準(zhǔn)確的骨折風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測。

DXA是臨床診斷骨質(zhì)疏松癥的金標(biāo)準(zhǔn)，有學(xué)者[46]認(rèn)為不僅需要對ADT接受者進(jìn)行DXA風(fēng)險(xiǎn)評估還應(yīng)增加前臂橈骨DXA的篩查，因?yàn)樵贏DT接受者群體中該部位骨丟失發(fā)生得更快，且最近的一項(xiàng)回顧性研究[47]顯示增加橈骨遠(yuǎn)端DXA掃描后與ADT相關(guān)的低骨密度患者數(shù)量顯著增加。歐洲的前列腺癌診療指南[48-49]建議對患者進(jìn)行常規(guī)DXA骨密度監(jiān)測，例如在接受ADT時(shí)以及接受ADT后12～18個(gè)月進(jìn)行DXA監(jiān)測。而對于正在接受抗骨質(zhì)疏松癥治療的患者，學(xué)者們認(rèn)為應(yīng)每隔18～24個(gè)月進(jìn)行DXA監(jiān)測骨密度[50-51]，但也有學(xué)者建議在3～5年后進(jìn)行監(jiān)測[48]。

對于接受ADT的患者群體還應(yīng)通過實(shí)驗(yàn)室檢查評估骨質(zhì)疏松以及預(yù)后情況，例如血常規(guī)、肌酐、血清鈣、 PTH、骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物和25-(OH)2-VitD3等[50]，同時(shí)還應(yīng)監(jiān)測這些預(yù)后標(biāo)志物的血清水平，因?yàn)槌掷m(xù)使用ADT可能會(huì)導(dǎo)致低鈣血癥等電解質(zhì)紊亂[49]。

3.2 ADT相關(guān)骨質(zhì)疏松癥的防治進(jìn)展

3.2.1ADT相關(guān)骨質(zhì)疏松癥的預(yù)防進(jìn)展：ADT會(huì)使患者出現(xiàn)骨質(zhì)疏松甚至加重原有的骨質(zhì)疏松癥，嚴(yán)密的監(jiān)測策略似乎并不能有效預(yù)防骨質(zhì)疏松性骨折，這使得探索防治前列腺癌ADT相關(guān)骨質(zhì)疏松癥的新策略勢在必行[52]。一份流行病學(xué)調(diào)查[53]顯示只有少數(shù)患者被建議服用鈣或維生素D，并且只有不到一半的患者在攝入量方面達(dá)到了指導(dǎo)標(biāo)準(zhǔn)，但卻有相當(dāng)大比例的患者服用了過量的鈣[54]。最新的指南[45]建議接受ADT的患者每天鈣的攝入量在1 000～1 200 mg，并建議每天從飲食、陽光或藥劑中攝入800～1 600 IU的維生素D，以達(dá)到血清25-羥基維生素D水平超過30 ng/mL。同時(shí)鼓勵(lì)患者遵循健康的生活方式，包括均衡的營養(yǎng)、戒煙酒以及參加體育鍛煉。之前有指南建議對50歲及以上的ADT接受者進(jìn)行“骨骼健康策略”：如50歲以上男性接受ADT治療時(shí)，建議接受前臂 DXA骨密度篩查，臨床每1～2年通過DXA監(jiān)測脊柱和髖部的骨密度，以評估對ADT治療的反應(yīng)。T值在- 2.5 ～ - 1之間的男性被建議戒煙、定期鍛煉、保證充足的鈣攝入量(1 200 mg/d)和維生素D攝入量(400～800 IU/d)。T值< -2.5的男性接受抗骨質(zhì)疏松藥物干預(yù)治療，并定期隨訪[46]。通過對ADT接受者進(jìn)行“骨骼健康策略”的管理，該人群骨質(zhì)疏松性骨折概率大大降低，尤其以髖部骨折發(fā)生率降低了70%以上，有效避免了并發(fā)癥[55]。

3.2.2ADT相關(guān)骨質(zhì)疏松癥的治療進(jìn)展：雙膦酸鹽、RANKL單克隆抗體和選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑 (SERMs)常用于對抗ADT誘導(dǎo)的骨丟失。這些藥物都可以通過不同的作用機(jī)制來防止ADT接受者的骨量丟失并增加骨量，以此降低骨折風(fēng)險(xiǎn)[56]。雙膦酸鹽可迅速增加ADT接受者的脊柱和髖部骨密度，有效降低骨質(zhì)疏松性骨折的風(fēng)險(xiǎn)[57]。據(jù)報(bào)道[58]，靜脈注射帕米膦酸鈉可防止ADT患者的骨量流失，并在治療期間所有分析部位的BMD均獲得增加。在無轉(zhuǎn)移的患者中，靜脈注射唑來膦酸鈉甚至增加了腰椎骨密度，股骨和總骨密度也有增加的趨勢。臨床上少有關(guān)于米諾膦酸用于ATD接受者的研究，最近一項(xiàng)臨床試驗(yàn)[59]就接受GnRH激動(dòng)劑的ADT接受者給予米諾膦酸口服，結(jié)果顯示在接受1年的治療后患者腰椎骨密度增加了2.5%，這一結(jié)果與之前使用其他口服雙膦酸鹽的隨機(jī)試驗(yàn)相似(利塞膦酸鈉改善0.12% ，阿侖膦酸鈉改善1.7%～3.7%)。但遺憾的是，盡管雙膦酸鹽延緩了ADT誘導(dǎo)的骨密度丟失，但對骨折發(fā)生率沒有明顯降低。此外，與普通患者相比，接受ADT后聯(lián)合雙膦酸鹽治療的患者發(fā)生骨轉(zhuǎn)移的概率更高[58]。

地珠單抗作為RANKL抑制劑已被歐美國家批準(zhǔn)用于治療ADT導(dǎo)致的骨質(zhì)疏松癥。據(jù)最新報(bào)道[58-61]，在地珠單抗治療1年后接受GnRH 激動(dòng)劑的ADT接受者脊柱BMD增加約4.0%，股骨頸和髖部BMD以及骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物也均得到顯著改善。且與雙膦酸鹽相比，地珠單抗在每個(gè)部位的BMD都有更好的改善表現(xiàn)，顯著降低了骨折的風(fēng)險(xiǎn)，更適合骨折風(fēng)險(xiǎn)較高、依從性較差的患者。一項(xiàng)臨床試驗(yàn)[62]比較了地珠單抗對絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥和前列腺癌ADT相關(guān)骨質(zhì)疏松癥椎體骨折風(fēng)險(xiǎn)的降低作用，結(jié)果顯示地珠單抗對ADT接受者的椎體骨折風(fēng)險(xiǎn)降低有效率高于絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥患者。最新的Meta分析[63]顯示，使用地珠單抗的ADT接受者與對照組相比，患者跌倒風(fēng)險(xiǎn)下降21% 。這些研究表明該藥物對患者無成癮性、無嚴(yán)重不良反應(yīng)、無停藥風(fēng)險(xiǎn)，有較高的安全性[64]。

SERMs以其改善絕經(jīng)后女性BMD的能力而聞名，但在ADT接受者中的作用仍未得到很好的證實(shí)。有研究[65]表明，該藥物在ADT接受者評估的每個(gè)部位的 BMD 中都有適當(dāng)?shù)母纳?，其中腰椎的BMD改善效果最好，但就總體改善效果與雙膦酸鹽類藥物相比有著一定差距。此外，SERMs的主要問題是包括靜脈血栓栓塞在內(nèi)的嚴(yán)重不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)較高。所以當(dāng)前SERMs只是為雙膦酸鹽不耐受或具有禁忌癥的ADT接受者提供了一個(gè)替代選擇，但效果較差且可能導(dǎo)致深靜脈血栓。

4 總結(jié)與展望

ADT在治療前列腺癌的同時(shí)也增加了患者患骨質(zhì)疏松癥的風(fēng)險(xiǎn)，探索出前列腺癌ADT相關(guān)骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生機(jī)制是臨床與科研目前需要解決的問題。相信隨著科研工作的不斷開展，未來會(huì)探明更多的前列腺癌ADT相關(guān)骨質(zhì)疏松癥發(fā)生機(jī)制及預(yù)防和治療手段，從而展開多方面的防治工作。