減重術(shù)對(duì)骨密度影響的臨床研究進(jìn)展

董麗君 湯光宇

同濟(jì)大學(xué)附屬第十人民醫(yī)院放射科，上海 200072

隨著社會(huì)經(jīng)濟(jì)的快速發(fā)展，肥胖已成為21世紀(jì)威脅人類健康重要的慢性非傳染性疾病[1]。體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)即體重除以身高的平方(kg/m2)，是全球公認(rèn)的一種評(píng)定肥胖程度的分類方法。中國肥胖問題工作組提出中國人的BMI分類標(biāo)準(zhǔn)，成人BMI≥28.0 kg/定義為肥胖，24 kg/≤BMI<28.0 kg/定義為超重[2]。越來越多的研究結(jié)果表明，與非手術(shù)干預(yù)相比，減重與代謝外科手術(shù)是改善和緩解肥胖及其相關(guān)代謝性疾病的最有效手段，可以改善患者生活質(zhì)量并延長生存期。減重手術(shù)量逐年穩(wěn)步增長，中國肥胖代謝外科數(shù)據(jù)庫2020年度報(bào)告顯示全國減重手術(shù)總數(shù)大幅度增加[3]。目前全球最常用的減重手術(shù)是袖狀胃切除術(shù)(sleeve gastrectomy，SG)(45.9%)、Roux-en-Y胃旁路術(shù)(Roux-en-Y gastric bypass，RYGB)(39.6%)[4]。SG與RYGB可引起持續(xù)的體重減輕，改善肥胖相關(guān)的合并癥。但減重術(shù)可對(duì)骨代謝和長期骨骼健康產(chǎn)生的負(fù)面影響引起了人們的關(guān)注，包括術(shù)后骨密度(bone mineral density，BMD)下降及骨折風(fēng)險(xiǎn)增加。

1 減重手術(shù)方式

1.1 SG

SG為限制性代謝性手術(shù)，這種手術(shù)方式不改變胃腸道的正常生理狀態(tài)，只減少胃容量，手術(shù)簡單，并發(fā)癥少。SG手術(shù)方式是沿著胃大彎手術(shù)切除大部分胃體(75%～85%的胃)，通過胃小彎側(cè)制作一個(gè)袖狀胃(容量為60～100 mL)。由于幽門和遠(yuǎn)端胃竇在解剖學(xué)上得以保留，胃的充盈和排空基本保持完整，從而增強(qiáng)餐后飽腹感，同時(shí)避免RYGB術(shù)后可能發(fā)生的腸道“傾倒綜合征”[5]。SG的減重效果與RYGB相近，可明顯緩解多囊卵巢綜合征、2型糖尿病、原發(fā)性高血壓等肥胖癥合并癥[6]。

1.2 RYGB

RYGB為吸收不良型代謝性手術(shù)，RYGB術(shù)后并發(fā)癥少，是嚴(yán)重肥胖患者手術(shù)治療的金標(biāo)準(zhǔn)。其術(shù)式是通過制作一個(gè)大小10～30 mL小胃囊，使攝入的食物繞過大部分胃、十二指腸與部分空腸從而達(dá)到治療肥胖及其相關(guān)合并癥的效果。與SG相比較，RYGB操作較復(fù)雜，手術(shù)時(shí)間較長，在手術(shù)過程中產(chǎn)生了兩個(gè)吻合(小腸與胃小彎側(cè)側(cè)吻合、小腸空腸側(cè)側(cè)吻合)。RYGB在緩解胃食管反流病和降低LDL膽固醇方面具有明顯的優(yōu)越性[7]。

2 減重手術(shù)對(duì)骨密度的影響

目前研究認(rèn)為，RYGB與SG等減重術(shù)后血清和尿液中出現(xiàn)I型膠原交聯(lián)C-末端肽(type I collagen carboxy-terminal peptide，CTX)、I型膠原交聯(lián)N-末端肽(type I collagen aminoterminal peptide，NTX)等骨吸收標(biāo)志物增加為主的骨轉(zhuǎn)換增加，導(dǎo)致BMD減低及骨折發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)增高[8]。減重術(shù)會(huì)引起B(yǎng)MD減低，且會(huì)引起骨小梁和骨皮質(zhì)的骨丟失。兩項(xiàng)針對(duì)接受RYGB和SG的患者研究表明，與SG相比，RYGB后腰椎和髖部的骨質(zhì)流失加速，BMD下降幅度更大[9-10]。

2.1 RYGB術(shù)后對(duì)BMD的影響

RYGB術(shù)后BMD呈長期下降趨勢[11-12]。Vilarrasa等[13]對(duì)接受RYGB的肥胖患者術(shù)后隨訪結(jié)果表明，肥胖患者RYGB術(shù)后第1年，在DXA掃描中股骨頸和腰椎的BMD分別下降10.2%和3.2%，3年后股骨頸和腰椎BMD繼續(xù)分別下降2.7%和3.1%。Raoof等[11]隨訪了肥胖患者術(shù)后5年DXA結(jié)果，發(fā)現(xiàn)腰椎和股骨頸的BMD分別下降19%和25%。與SG比較，RYGB術(shù)后骨密度(全髖、股骨頸和腰椎)下降幅度更大，且術(shù)后全髖、股骨頸的BMD減低程度明顯高于腰椎[14]。

2.2 SG術(shù)后對(duì)BMD的影響

多項(xiàng)研究報(bào)道，在SG術(shù)后6 個(gè)月全髖和股骨頸的BMD下降3%～7%[15-16]。SG術(shù)后12個(gè)月腰椎BMD下降1.2%，全髖關(guān)節(jié)BMD下降約5.2%，股骨頸BMD降低了7.0%[15]。SG術(shù)后24個(gè)月，患者全髖BMD下降了9.2%，術(shù)后36個(gè)月下降約9%[16]。根據(jù)目前的前瞻性研究數(shù)據(jù)，SG術(shù)后對(duì)腰椎BMD的影響尚存在爭議，大部分研究發(fā)現(xiàn)腰椎的BMD在SG術(shù)后減低，但部分研究發(fā)現(xiàn)腰椎的BMD在SG術(shù)后第一年和第二年腰椎BMD分別增加了5.7%和7.9%[17]。目前，對(duì)于腰椎BMD 變化結(jié)果不一致的原因尚不清楚，可能是由于軟組織偽影、關(guān)節(jié)退行性改變或血管鈣化等測量誤差所致。SG術(shù)后BMD減低程度因性別而異，女性BMD比男性減低更明顯[18]。

3 減重手術(shù)對(duì)骨折風(fēng)險(xiǎn)的影響

減重手術(shù)引起骨轉(zhuǎn)換增加和骨密度減少，其引起骨折風(fēng)險(xiǎn)增加。接受不同手術(shù)類型的肥胖患者骨折風(fēng)險(xiǎn)不同，骨折風(fēng)險(xiǎn)隨術(shù)后時(shí)間推移呈波動(dòng)性變化。Yu等[19]研究發(fā)現(xiàn)胃旁路手術(shù)后相關(guān)的非椎骨骨折風(fēng)險(xiǎn)在術(shù)后2年以上出現(xiàn)，并在隨后幾年增加，術(shù)后第5年的骨折風(fēng)險(xiǎn)最高。Nakamura等[20]發(fā)現(xiàn)一些后續(xù)骨折直到減肥手術(shù)后5年才發(fā)生，傳統(tǒng)骨質(zhì)疏松部位(髖部、腕部、脊柱和肱骨)骨折風(fēng)險(xiǎn)增加了2倍，非骨質(zhì)疏松部位(所有其他部位)的骨折風(fēng)險(xiǎn)增加了2.3倍。而來自英國的大樣本研究數(shù)據(jù)結(jié)果與之相反，他們發(fā)現(xiàn)術(shù)后2.2年后的骨折率與對(duì)照組相比未見明顯升高[21]，這可能是由于隨訪時(shí)間相對(duì)較短的原因。

4 減重術(shù)導(dǎo)致BMD降低的可能機(jī)制

減重術(shù)后對(duì)骨骼的影響機(jī)制目前尚不清楚，涉及多個(gè)因素及其相互作用，包括體重減輕引起的機(jī)械負(fù)荷改變、營養(yǎng)吸收障礙、胃腸激素水平變化、脂肪來源的脂肪因子變化、骨髓脂肪增加等。維生素D缺乏與體重減輕引起的機(jī)械負(fù)荷降低，是減重術(shù)導(dǎo)致骨丟失的主要潛在機(jī)制。

4.1 體重減輕引起的機(jī)械負(fù)荷改變

機(jī)械負(fù)荷是骨量和結(jié)構(gòu)的主要功能決定因素，減重術(shù)后體質(zhì)量急劇下降導(dǎo)致骨骼的機(jī)械負(fù)荷下降。骨細(xì)胞作為骨骼的機(jī)械傳感器，通過感受機(jī)械應(yīng)力變化并將其轉(zhuǎn)化為生化信號(hào)以維持骨骼穩(wěn)態(tài)。機(jī)械刺激降低硬化素的分泌，通過抑制成骨細(xì)胞Wnt/β-catenin通路減少成骨細(xì)胞生成，同時(shí)，硬化蛋白水平會(huì)增加[22]。然而，機(jī)械應(yīng)力本身并不能完全解釋觀察到的骨質(zhì)流失，因?yàn)楣琴|(zhì)流失也發(fā)生在非承重部位。

4.2 營養(yǎng)吸收障礙

高BMI會(huì)導(dǎo)致較低的維生素 D狀態(tài)，導(dǎo)致肥胖者缺乏維生素D的風(fēng)險(xiǎn)增加[23]。維生素D調(diào)節(jié)體內(nèi)鈣磷代謝，促進(jìn)鈣的吸收。減重術(shù)尤其是RYGB繞過大部分胃、十二指腸和近端空腸，導(dǎo)致維生素、礦物質(zhì)和微量元素的缺乏，血鈣含量進(jìn)一步降低。Schafer等[24]研究發(fā)現(xiàn)，即使補(bǔ)充足量的維生素D和鈣，腸道鈣吸收分?jǐn)?shù)在RYGB后仍急劇下降，由術(shù)前的(32.7 ±14.0)%降至術(shù)后的(6.9±3.8)%。Shah等[25]研究發(fā)現(xiàn)減重術(shù)后，RYGB組低鈣血癥患病率為1.9%，SG組低鈣血癥患病率為9.3%。維生素D缺乏及血鈣降低引起繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)[26]，導(dǎo)致骨吸收增加，BMD降低。減重術(shù)后，維生素D缺乏和繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥在術(shù)后長期得不到改善，甚至可能會(huì)加速，即使維生素D水平補(bǔ)充至正常后此狀態(tài)仍可持續(xù)[27]。

4.3 胃腸激素水平變化

胃腸激素對(duì)骨代謝有調(diào)控作用，胃腸道激素的分泌是對(duì)進(jìn)食后營養(yǎng)刺激的反應(yīng)，導(dǎo)致骨吸收減少，是骨骼適應(yīng)營養(yǎng)供應(yīng)的介質(zhì)[28]。減重手術(shù)后胃腸道解剖發(fā)生了變化，影響了多種胃腸激素分泌，如胃泌素、促生長激素釋放肽(ghrelin)、酪酪肽(peptide YY，PYY)、葡萄糖依賴促胰肽(glucose-dependent insulinotropic polypeptide，GIP)和胰高血糖素樣肽(glucagon-like peptide，GLP)等。PYY是成骨細(xì)胞骨形成的負(fù)調(diào)節(jié)因子，可抑制成骨細(xì)胞的活性，在骨量調(diào)節(jié)中發(fā)揮作用，減重術(shù)后CTX增加與PYY直接相關(guān)[29]。胃泌素可刺激胃壁細(xì)胞分泌胃酸，并有助于增加胃動(dòng)力，是主要由胃幽門竇中的G細(xì)胞釋放的一種肽激素。研究表明胃旁路術(shù)后胃泌素水平降低[30]。Ghrelin是一種正性骨調(diào)節(jié)因子，能刺激成骨細(xì)胞增殖和分化。減重手術(shù)后PYY水平增加，降低食欲和食物攝入量，特別是導(dǎo)致營養(yǎng)物質(zhì)快速輸送到回腸和結(jié)腸中L細(xì)胞的手術(shù)，如SG[31]。GIP的受體在骨組織中表達(dá)，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究表明[32]，在GIP受體缺陷動(dòng)物中，骨內(nèi)膜表面的骨吸收顯著增加、骨基質(zhì)礦化程度的顯著降低，導(dǎo)致骨吸收增加，骨基質(zhì)礦化程度顯著降低。GLP-1促進(jìn)骨形成并抑制骨吸收，其通過葡萄糖依賴的成骨細(xì)胞受體在骨組織的成骨分化中發(fā)揮作用，導(dǎo)致成骨細(xì)胞數(shù)量、骨形成標(biāo)志物的血清水平增加，并可能通過降鈣素依賴的機(jī)制抑制骨吸收[33]。GLP-2與GLP-1一起分泌，類似地抑制骨吸收，減重術(shù)后，ghrelin、GIP水平降低、PYY水平增高引起 BMD降低，而GLP水平升高抑制骨吸[34-35]。

4.4 脂肪因子對(duì)骨密度的影響

脂肪組織細(xì)胞起源于中胚層，不僅僅是一種機(jī)體能量的儲(chǔ)存方式，更是一種內(nèi)分泌器官，可分泌多種脂肪因子。隨著衰老和骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生，骨髓內(nèi)脂肪組織(marrow adipose tissue，MAT)也急劇增加。MAT與皮下脂肪組織一樣具備內(nèi)分泌功能，分泌包括瘦素(Leptin)、脂聯(lián)素(Adiponectin)在內(nèi)的多種脂肪因子，這些脂肪因子可正向或負(fù)向調(diào)控骨代謝。

4.4.1瘦素：瘦素是一種由脂肪細(xì)胞合成的267個(gè)氨基酸長度的肽，它的水平與脂肪量呈正比。瘦素通過成骨細(xì)胞、破骨細(xì)胞和軟骨細(xì)胞中瘦素受體發(fā)揮直接的合成代謝作用，還可通過中樞神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)節(jié)下丘腦-垂體功能，影響甲狀腺激素、皮質(zhì)醇、生長激素和類固醇等，間接影響B(tài)MD[36]，具有促進(jìn)成骨細(xì)胞增殖和分化，促進(jìn)膠原蛋白和骨鈣素的合成，降低RANK配體水平，抑制破骨細(xì)胞分化的作用。

4.4.2脂聯(lián)素：脂聯(lián)素是一種由脂肪細(xì)胞合成的244個(gè)氨基酸長度的肽，目前已發(fā)現(xiàn)肥胖患者的脂聯(lián)素水平較低。脂聯(lián)素在成骨細(xì)胞中表達(dá)，體外脂聯(lián)素可刺激成骨細(xì)胞增殖、分化，并抑制破骨細(xì)胞活性。而在體內(nèi)，它的作用似乎相反，即其與BMD呈反比。

4.5 檢測手段對(duì)BMD測量結(jié)果的影響

目前對(duì)于BMD的最常用檢測手段為雙能X線骨密度儀(dual-energy X-ray absorptiometry，DXA)與定量CT(quantitative computed tomography，QCT)。DXA具有便宜和輻射劑量低等優(yōu)點(diǎn)，但DXA測量的是面積骨密度(area bone mineral density，aBMD)，易受骨外組織的相對(duì)脂肪含量、脊柱退行性改變以及主動(dòng)脈鈣化等因素的影響，對(duì)于評(píng)估骨質(zhì)減少、骨質(zhì)疏松和老年患者的BMD尤其如此[37]。而QCT測量的是體積骨密度(volumetric bone mineral density，vBMD)，可以規(guī)避DXA二維成像的局限性，同時(shí)依靠體模和后處理軟件能規(guī)避常規(guī)腹部CT測定腰椎CT值帶來的各種偏差，能夠?qū)崿F(xiàn)腰椎BMD的精確測量。

5 減重術(shù)對(duì)骨密度影響的動(dòng)物研究

減重術(shù)是治療肥胖并改善相關(guān)合并癥的最有效的工具，但是其發(fā)揮有益作用的確切機(jī)制仍不清楚。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)?zāi)芨鶕?jù)其研究目標(biāo)選擇相應(yīng)的動(dòng)物模型，研究手術(shù)對(duì)代謝影響的潛在機(jī)制。

Kerstin等[38]研究發(fā)現(xiàn)經(jīng)飲食誘導(dǎo)肥胖的成年大鼠，RYGB與SG術(shù)后取得相同體重減輕的結(jié)果，術(shù)后糖耐量改善程度相似，但相對(duì)于假手術(shù)大鼠，即使飲食補(bǔ)充足量的鈣和維生素D，RYGB組術(shù)后大鼠骨量明顯減少，而SG組術(shù)后大鼠骨量變化不顯著。研究證實(shí)減重術(shù)對(duì)骨骼有負(fù)面影響，RYGB與SG手術(shù)相比，可能導(dǎo)致更嚴(yán)重的骨丟失，且骨質(zhì)流失不僅僅是因?yàn)殁}和維生素D吸收不良，還有其他因素影響。

6 小結(jié)與展望

世界范圍內(nèi)的肥胖流行導(dǎo)致減重手術(shù)的數(shù)量逐年增加，雖然減重手術(shù)可緩解肥胖及其相關(guān)代謝性疾病，但大量證據(jù)表明，減重手術(shù)對(duì)骨穩(wěn)態(tài)產(chǎn)生負(fù)面影響，且這些影響因不同的手術(shù)類型而異。所以，減重患者術(shù)前應(yīng)評(píng)估基礎(chǔ)骨代謝，術(shù)后應(yīng)密切監(jiān)測血鈣和維生素D含量，并及時(shí)做相應(yīng)的補(bǔ)充。未來的研究方向可進(jìn)一步利用多種BMD成像方式來檢驗(yàn)減重術(shù)后骨質(zhì)流失的程度，縱向評(píng)估減重術(shù)對(duì)骨代謝和骨折風(fēng)險(xiǎn)的長期影響，且不同減重術(shù)導(dǎo)致骨質(zhì)流失的機(jī)制需要進(jìn)一步探討。