輕度創(chuàng)傷性腦損傷的診斷與治療研究進展

李彥騰，程崗，張劍寧

解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學中心神經外科醫(yī)學部，北京 100853

無論和平時期還是戰(zhàn)爭時期，創(chuàng)傷性腦損傷(traumatic brain injury，TBI) 都是軍隊重要的醫(yī)療衛(wèi)生問題，即使輕度創(chuàng)傷性腦損傷(mild TBI，mTBI)也會降低傷員的戰(zhàn)斗力，增加其發(fā)生其他損傷的風險[1]。部分mTBI傷員還會遺留持續(xù)性的身體或精神方面的問題，如頭痛、頭暈、失眠、記憶力下降、焦慮、抑郁等多種癥狀，嚴重影響官兵的生活質量和戰(zhàn)斗力水平[2]。然而，mTBI因其外在癥狀輕微，易被誤診或漏診而錯失有效救治的最佳時機，成為削弱戰(zhàn)斗力和影響官兵身心健康的重要因素。

1 流行病學

軍人的TBI發(fā)病率高于平民，在戰(zhàn)時更是顯著升高。TBI的致傷因素主要包括爆炸、槍彈傷、交通事故、跌倒、墜落、暴力擊打等[3]。在近年的伊拉克和阿富汗戰(zhàn)爭及俄烏戰(zhàn)爭中，多種高爆、高能武器和簡易爆炸裝置的廣泛應用，加之單兵防護服性能的大幅提升，導致TBI比例激增，成為現(xiàn)代戰(zhàn)爭的“標志性損傷”。據(jù)美國國防和退伍軍人腦損傷中心統(tǒng)計，2000－2016年，美軍共報告TBI 35萬例，其中80%(約29萬例)是mTBI[4]；mTBI的主要致傷因素是爆炸產生的沖擊波[5]。在特殊環(huán)境(如建筑物、艦船、車輛內部或水下)發(fā)生的爆炸，沖擊波的殺傷效果可增強數(shù)倍甚至數(shù)十倍[6-7]。腦爆炸傷(blast-related TBI，bTBI)在顱腦戰(zhàn)創(chuàng)傷中的占比已從第一次世界大戰(zhàn)時的不足20%增加至近年的80%以上[8]。

值得注意的是，參戰(zhàn)人員在發(fā)生mTBI后，遺留長期癥狀的比例較高。平民mTBI患者中只有3%～5%發(fā)生頭痛、頭暈、失眠、焦慮、抑郁、記憶力和定向力障礙等長期癥狀，被稱為“不幸的少數(shù)”[9]；而軍人mTBI中這一比例可達20%～48%[10-11]，給家庭和社會帶來沉重負擔。美國軍人TBI治療相關的經濟成本呈指數(shù)增長，至2010年已達6.46億美元，其中30%～45%用于mTBI[12]。雖然mTBI早期救治的費用一般低于中重型TBI，但此類傷員數(shù)量更多，且往往需要長期的康復治療，對社會、家庭和個人的長遠影響比中重型TBI更大[11,13]。因此，mTBI日益受到美國國防部、退伍軍人事務部和國會的關注，成為美軍衛(wèi)生勤務的重點任務。

2 損傷機制

mTBI主要是突發(fā)的外力作用造成顱腔內腦組織發(fā)生快速的加速或減速導致旋轉或線性剪切應力的結果[14]。由于組織的黏滯系數(shù)和密度不同，額葉和顳葉的灰質交界處是更易發(fā)生損傷的部位[15]。軸突遭受剪切應力后發(fā)生挫傷或斷裂，損傷廣泛時稱為彌漫性軸索損傷，是mTBI導致認知功能障礙的主要原因[16]。mTBI相關的腦代謝和神經網絡連接紊亂可能與離子水平、代謝和生理過程的變化等復雜級聯(lián)有關。在剪切力的瞬時牽拉作用下，神經元胞體和軸突的細胞膜完整性遭到破壞，膜上的離子通道功能紊亂，離子不受控制地進入細胞內；之后，引發(fā)神經遞質大量釋放，特別是興奮性氨基酸(如谷氨酸和天冬氨酸)，導致神經元內離子穩(wěn)態(tài)進一步失衡；而后引發(fā)線粒體功能障礙，導致細胞器功能失常，細胞發(fā)生壞死或凋亡。同時，神經膠質細胞受到損傷刺激后，釋放氧自由基、氮自由基、炎性細胞因子等，進一步加重了神經元損傷[17-18]。如果這種紊亂的微環(huán)境持續(xù)存在，將會引起腦組織內慢性低水平的炎癥反應，造成神經功能的持續(xù)障礙[19]。此外，顱內微血管發(fā)生損傷或痙攣，可導致腦組織缺血、缺氧，線粒體功能障礙，也是發(fā)生繼發(fā)性損傷的一種重要機制[20]。

對于bTBI，按致傷因素可分為四級：初級損傷是bTBI的特征性損傷方式，與爆炸產生的沖擊波有關，二級、三級、四級分別是由彈片或二次破片、身體跌落碰撞或爆炸產生的高溫、火球、有毒氣體等引起。初級損傷由于損傷機制的特殊性，是當前研究的熱門領域。值得注意的是，77%的TBI士兵在受傷時都戴有頭盔，而現(xiàn)有的頭盔多以彈片或撞擊為防護目標，對沖擊波的防護效果欠佳[21-22]。綜合以往尸體、動物和人工模型的研究結果，TBI發(fā)生的生物力學機制主要有以下幾種假說：(1)顱骨骨孔假說。沖擊波通過聽道、鼻竇、眼眶等骨孔進入顱腔，引起顱內壓升高[23]。(2)顱骨直接傳播假說。沖擊波能夠直接穿過顱骨進入顱內，進而對顱內壓產生影響[24]。(3)顱骨變形假說。該假說不同于顱骨直接傳播假說，認為顱骨在沖擊波作用下產生變形和振動，進而影響顱內壓[25]。(4)胸腔壓力傳遞假說。該假說認為胸腹腔的沖擊波通過大血管和軟組織傳入腦內，引起顱內壓的升高[26]。(5)加速度假說。該假說認為加速度由頭部的慣性運動引起，分為直線加速度和旋轉加速度，可引起腦內的軸索損傷[27]。但是，多數(shù)研究者將其歸為三級損傷的范疇。(6)腦脊液空化假說。該假說認為由于沖擊波與頭部的相互作用，在顱骨與腦脊液交界處出現(xiàn)局部瞬態(tài)負壓，導致氣泡形成，引起腦組織損傷[28]。沖擊波的致傷機制可能是上述幾種假說綜合作用的結果，每種假說都有不同程度的證據(jù)支持，但目前尚沒有確切的結論，還需更多的研究進行驗證。

此外，致傷因素還具有累積效應，一定時間內多次暴露于損傷閾值以下的致傷因素，同樣可以引起mTBI[22]。其原因可能是，當暴露于一次低水平損傷之后，腦內發(fā)生了可代償?shù)碾x子水平紊亂、興奮性氨基酸水平升高、線粒體功能障礙等變化，但在幾小時或數(shù)周內可逐步恢復而不出現(xiàn)相關癥狀；在這個時間窗內，如果個體再次遭受損傷，將會進一步加重上述病理生理改變，使其進展為失代償狀態(tài)而產生臨床癥狀[29]。這種情況在戰(zhàn)場環(huán)境較為常見，作戰(zhàn)人員頻繁暴露于爆炸環(huán)境中，部分mTBI傷員并沒有明確的受傷經歷，因而容易漏診、誤診。

3 臨床表現(xiàn)

針對TBI損傷程度的判斷，美國國防部制定了相關的判定標準，要點見表1[30]。按照該標準，被分類為輕型的TBI傷員即可被診斷為mTBI。mTBI無特異性臨床表現(xiàn)，一般可分為軀體癥狀、認知改變和行為情感異常3類(表2)；傷員多表現(xiàn)為其中一類癥狀。這3類癥狀并不相互排斥，還可相互作用或相互補充[31]。

表1 美軍的TBI損傷程度判定標準Tab.1 Criteria for judging the degree of TBI from US Department of Defense

表2 mTBI相關的臨床表現(xiàn)Tab.2 The related symptoms of mTBI

4 輔助診斷

目前尚缺乏敏感度和特異度均較高的mTBI輔助診斷方法。頭顱CT和常規(guī)MRI檢查多用于排除中重型TBI。提高mTBI診斷的準確性，尋求有效的客觀檢查手段，一直是該領域研究的熱點。目前相關研究主要集中在新的影像學檢查指標和生物標志物兩方面。

4.1 影像學檢查指標 美國國防部對mTBI的診斷標準要求頭部CT和常規(guī)MRI檢查結果正常，如果報告異常結果，即應被歸類為中型或重型TBI。近年來，由于計算機技術和物理科學的不斷發(fā)展，研究者嘗試將一些新的影像學檢查指標用于mTBI的診斷。

4.1.1 彌散張量成像(diffusion tensor imaging，DTI)

一般認為mTBI的主要病理改變?yōu)閯?chuàng)傷性軸索損傷，表現(xiàn)為軸索斷裂或腫脹，因此，DTI應該能夠顯示該異常變化。但是，2011年Mac Donald等[32]的研究顯示，伊拉克和阿富汗戰(zhàn)爭中大部分mTBI傷員的DTI結果并無異常，其診斷仍主要依靠臨床表現(xiàn)。隨著影像學技術的進步，新的纖維束成像算法可在大腦外圍追蹤小的纖維束，能夠報告mTBI中細微的損傷。在mTBI中，急性期進行的DTI顯示胼胝體、扣帶束和海馬傘的各向異性分數(shù)(fractional anisotropy，F(xiàn)A)減少且擴散性總體稍有增加，推測是由于損傷后的細胞毒性水腫引起的；在亞急性期，F(xiàn)A基本恢復正常，而擴散性總體下降，以平均擴散系數(shù)(mean diffusivity，MD)最為明顯[33]。一項針對成人mTBI患者的薈萃分析顯示，F(xiàn)A減少程度低與患者更好的認知功能預后相關，特別是記憶力和注意力方面。Yuh等[34]的臨床研究顯示，在發(fā)生mTBI后(11.2±3.3) d內進行DTI檢查時，mTBI組較對照組FA顯著減少，且減少程度與患者3個月和6個月的格拉斯哥預后評分(GCS)分值呈負相關。

4.1.2 磁敏感成像(susceptibility weighted imaging，SWI) SWI在顯示腦內微出血方面的敏感度優(yōu)于常規(guī)序列，具有較高的臨床應用價值。Elde?等[35]的研究顯示，部分CT及MRI T2加權像和FLAIR序列顯示正常的mTBI患者，SWI可在微出血灶顯示出異常信號。

4.1.3 磁共振波譜(magnetic resonance spectroscopy，M R S) M R S 可顯示mT B I 后的代謝改變。部分mT B I 患者的顳葉可出現(xiàn)N-乙酰天冬氨酸(N-acetylaspartate，NAA)、NAA/肌酸(Cr)、NAA/膽堿復合物(Cho)值明顯降低，Cho顯著增高[36]。因為顳葉與記憶力密切相關，這反映了mTBI后記憶力下降的病理基礎。

4.1.4 正電子發(fā)射掃描(positron emission tomography，PET) PET也是反映腦組織代謝障礙的一種檢查手段。研究顯示，mTBI傷員的小腦、蚓部、腦橋、內側顳葉、扣帶回后部等部位可出現(xiàn)葡萄糖代謝障礙[37]。PET-tau蛋白配體可用于慢性創(chuàng)傷性腦病的早期診斷和預后評估[38]。PET-苯二氮 受體復合物配體可用于評估神經炎癥水平[39]。

4.1.5 高分辨率磁共振(high resolution magnetic resonance imaging，HRMRI) HRMRI可進行皮質厚度和皮質下結構體積測量。相關的動物實驗顯示，mTBI在急性期皮質水腫引起皮質厚度增加，隨后發(fā)生華勒變性和反應性星形細胞增多，在慢性期皮質厚度降低[40]。

4.1.6 功能磁共振(functional magnetic resonance imaging，f MRI) f MRI可用于神經功能障礙的診斷、預后評估及治療監(jiān)測[41]?；谌蝿諔B(tài)和靜息態(tài)的fMRI可為mTBI的診斷提供與功能障礙相關的客觀信息，包括注意力、記憶力和情緒處理等方面[42]。它具有較高的臨床實用價值，是當前研究的熱點。任務態(tài)f MRI可以顯示不同任務期間大腦激活的特定區(qū)域，當與記憶力、注意力和情緒處理相關的皮質區(qū)域及其聯(lián)絡纖維受損時，相關皮質激活受限。靜息態(tài)f MRI可反映與軀體運動、視覺等相關的神經網絡的完整性，對評估在戰(zhàn)場上已失去肢體或者發(fā)生其他殘疾傷員的神經功能具有明顯的優(yōu)勢[43]。

4.2 生物標志物 近年研究顯示，部分生物標志物在TBI損傷嚴重程度判斷及預后評估方面具有一定的臨床價值，已成為TBI相關研究的重要領域。這些生物標志物涉及TBI后神經遞質釋放、自由基產生、鈣介導損傷、基因激活、線粒體功能障礙、炎癥反應和凝血功能異常等病理生理過程。部分生物標志物在TBI損傷早期就可出現(xiàn)在血清和腦脊液中，其敏感度和特異度往往比影像學檢查更具優(yōu)勢；深入研究mTBI后生物標志物的變化及其規(guī)律，有助于彌補傳統(tǒng)診斷方式的不足，為mTBI的診斷和治療提供新的依據(jù)和線索。研究相對成熟的幾種生物標志物及其臨床意義見表3[44-51]。然而，在mTBI的診斷和預后評估方面，目前還沒有單一的生物標志物兼具高特異度和高敏感度。當前較好的解決方案是聯(lián)合應用多種生物標志物，或將生物標志物與影像學檢查結合提高診斷的準確性。美軍的相關指南中也不建議將生物標志物作為診斷和指導mTBI治療的客觀依據(jù)[52]。

表3 mTBI相關的生物標志物及其臨床意義Tab.3 Biomarkers of mTBI and their clinical significance

5 診 斷

美軍對mTBI的診斷主要是以“損傷事件”為前提，即傷員或目擊者表明其經歷了爆炸、交通事故或打架斗毆等，而后出現(xiàn)了上述臨床表現(xiàn)，且符合表1中輕型TBI的分類標準，便可診斷為mTBI[53]。然而，由于mTBI缺乏有效的客觀輔助診斷方法，其診斷主要依靠傷員的自我表達和目擊者的描述，下列因素使其診斷的準確性下降：(1)傷后意識改變或喪失及逆行性遺忘是mTBI的主要特征，因此在沒有目擊者的情況下，很難確定受傷的情形；(2)認知障礙和情感異常也會降低患者陳述病史的可信度；(3)頭痛、頭暈、焦慮、抑郁等臨床表現(xiàn)都是非特異性的，在人群中患病率本身就較高。

美軍對mTBI的診斷目前常采用《軍人急性腦震蕩評估表》(military acute concussion evaluation，MACE)。MACE由美國國防和退伍軍人腦損傷中心于2006年開發(fā)，以《腦震蕩標準化評估表》(standardized assessment of concussion，SAC)為基礎，制定后幾經修改，內容不斷增加，目前的最新版是2018年版[54]。MACE主要由位于或最接近受傷地點的一級救護所的衛(wèi)生兵、軍醫(yī)或助理醫(yī)師完成，強調在盡可能短的時間內對遭遇“損傷事件”的所有人員進行評估[55]。原版可在12～15 min完成評估，新版需要25～30 min。MACE分為病史和評估兩部分：(1)病史部分，用于明確損傷事件的發(fā)生，且傷員的表現(xiàn)符合mTBI的標準。在病史部分，要求描述損傷事件、受傷原因、是否戴頭盔、是否存在創(chuàng)傷后健忘癥或意識喪失，以及是否存在腦損傷的相關癥狀(如頭痛、頭暈等)。(2)評估部分，包括認知評分、神經功能檢查和癥狀三部分。它利用SAC中的項目來評估傷員的認知功能，包括定向力(5分)、注意力(5分)、瞬時記憶(15分)和長時記憶(5分)，總分值30分。普通軍人測試平均分值為28分，＜25分則被認為有認知功能障礙。神經功能檢查為簡短的、定性的，用于評估瞳孔反應和眼動追蹤、語言流暢性和單詞查找以及步態(tài)或平衡障礙等。神經功能正常用 “綠色”表示，異常用“紅色”表示。癥狀主要包括上述的頭痛、頭暈、記憶力下降、失眠、焦慮等，無癥狀用“A”表示，有一種或以上癥狀用“B”表示。例如，“23/紅/B”表示認知功能評分值23分、神經功能檢查異常和有癥狀，這便需要轉至上級救治機構以接受進一步全面的診治。

6 治 療

mTBI主要根據(jù)傷員的臨床表現(xiàn)給予對癥治療，目前強調采用包括藥物治療和社會心理干預在內的綜合方案[56]。由于對爆炸等因素的具體致傷機制仍不十分清楚，致傷因素暫不作為治療方案的選擇依據(jù)[52]。值得指出的是，mTBI不同癥狀之間具有復雜的聯(lián)系，彼此之間互相影響(如頭痛、失眠、認知障礙、情緒低落等)，當一種癥狀經治療得到緩解后，其他癥狀往往也能得到緩解。

2009年，美國國防部制定了mTBI的治療指南，并在2016年根據(jù)新的研究進展進行了修訂[52]，針對相關癥狀的治療制訂了詳細的方案，包括癥狀的背景介紹、評估方法及治療建議。例如，頭痛可見于約90%的mTBI傷員，且疼痛分級多處于中、重度，一般可分為三型：緊張性頭痛、偏頭痛和混合性頭痛；評估需包括詳細的病史詢問、神經科查體和相關的治療經過及療效；治療按不同時間段分別給予了用藥建議(種類、劑量、不良反應及注意事項)，同時強調社會關懷和心理疏導。

mTBI的救治標準應包括以下內容：(1)快速從戰(zhàn)場上識別和后送可能發(fā)生mTBI的傷員，對其進行強制休息和神經功能評估；(2)早期規(guī)范的診斷和治療方法；(3)對遺留的長期癥狀提供緩解和康復方案；(4)建立結構化的評估系統(tǒng)，判斷傷員是否達到重返戰(zhàn)場的標準。

近年來，美軍對mTBI投入了大量的人力物力進行研究，以下列舉幾項他們的治療經驗：(1)在mTBI完全恢復之前，傷員是不能返回戰(zhàn)場的，因為反復的mTBI將會延緩恢復進程，甚至造成永久損傷[57]。(2)傷員應在安靜的環(huán)境中留觀，如癥狀短期內不能緩解，則轉至高級別的醫(yī)療中心，給予專科的醫(yī)學和心理學治療，并進行相關的影像學檢查[13,53]。(3)完全臥床休息超過3 d可能并無益處，建議在身體情況允許和無暴露于發(fā)生TBI因素的風險時，盡早恢復日常活動[52]。(4)具有明確療效的藥物和非藥物治療手段有限，主要包括減少興奮性氨基酸、非甾體抗炎藥或激素抗炎、緩解頭痛、抗焦慮、抗抑郁、肢體和心理康復治療等[58-60]。(5)高壓氧治療可能有效[61]。

我軍近年來未經歷過大規(guī)模的軍事沖突，對于mTBI的救治經驗除參考外軍研究結果外，主要來自日常臨床TBI病例或動物實驗。在診斷方面，對各類血清標志物的變化趨勢、敏感度和特異度、臨床意義等都進行了深入研究，驗證了其臨床應用價值[62-64]；影像檢查方面，移動CT、移動MRI等設備逐步配備到醫(yī)療方艙和醫(yī)院船等前線救治機構，為mTBI的早期診斷提供了有力支持[65-67]。在藥物治療方面，我軍緊跟國際前沿，先后驗證了S-亞硝基谷胱甘肽、去鐵胺、殼寡糖、κ-阿片受體特異性激動劑等對mTBI的神經保護作用[68-71]。高壓氧治療也已應用于mTBI臨床康復治療中，并形成了專家共識[72]。更重要的是，為提升顱腦戰(zhàn)創(chuàng)傷一線救治的時效性和救治質量，軍內專家結合我軍體制編制形式和聯(lián)合作戰(zhàn)特點編寫了相應的培訓教材，使一線官兵能掌握顱腦戰(zhàn)創(chuàng)傷早期救治的要點，有利于降低相應的傷死率和傷殘率。但是，由于缺乏相關病例的診療經驗，尤其是缺乏長期隨訪的結果，對mTBI的治療措施和救治流程還缺乏系統(tǒng)性和標準化，尚待進一步研究改進。

7 總結與展望

mTBI是現(xiàn)代戰(zhàn)爭中的“標志性損傷”，如不能得到早期診治可能遺留多種后遺癥，影響官兵后期的生活質量和戰(zhàn)斗力恢復。mTBI防治的關鍵在于盡早發(fā)現(xiàn)并采取及時、有效、標準化的救治措施，縮短救治時間，以最大限度地改善傷員預后。然而，由于mTBI缺乏特異的臨床表現(xiàn)和有效的輔助診斷方法，易發(fā)生漏診、誤診。目前對mTBI的治療主要是采取對癥處理，強調藥物治療和社會心理干預的綜合方案。建議我軍進一步加大對mTBI的研究力度，改進相關救治指南和規(guī)范，以提高診治水平，逐步建立標準化的救治體系。