利妥昔單抗聯(lián)合CHOP方案治療原發(fā)性乳腺淋巴瘤的療效分析

馮軻昕，王文彥，劉佳祥，商慶堯，楊琛軒，任斐，王昕*，王翔*

1國家癌癥中心/國家腫瘤臨床醫(yī)學研究中心/中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)學院腫瘤醫(yī)院乳腺外科，北京 100021；2首都醫(yī)科大學附屬北京天壇醫(yī)院乳腺科，北京 100070

原發(fā)性乳腺淋巴瘤(primary breast lymphoma，PBL)是一種非常罕見的結外淋巴瘤，約占所有乳腺原發(fā)性惡性腫瘤的0.5%，所有非霍奇金淋巴瘤的1.0%[1]。與其他部位的結外非霍奇金淋巴瘤相比，PBL更具侵襲性，預后更差，目前尚無明確的治療指南。超過80%的PBL為B細胞淋巴瘤，絕大多數表達CD20，彌漫性大B細胞淋巴瘤(diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL)是PBL最常見的組織學亞型。近年來，抗CD20單克隆抗體利妥昔單抗被廣泛用于治療PBL，但其預后價值仍存在爭議。如Hu等[2]的多中心研究顯示，利妥昔單抗可顯著降低PBL患者進展或復發(fā)的總體累積風險；而一項來自美國8個醫(yī)療中心和韓國16個醫(yī)療機構的多中心研究發(fā)現，利妥昔單抗的使用與生存獲益無關[3]。本研究回顧性分析65例PBL患者的臨床病理資料，總結其發(fā)病特點、診斷及利妥昔單抗治療后的預后情況，以期為制定規(guī)范化和個體化的臨床診療方案提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對象 回顧性分析2000年1月1日－2020年1月31日中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)學院腫瘤醫(yī)院收治的65例PBL患者的臨床病理資料。納入標準：(1)取得足夠的病理標本且經病理學證實為惡性淋巴瘤；(2)乳腺為首發(fā)部位，可同時伴有或繼發(fā)同側腋窩淋巴結腫大；(3)無其他部位淋巴瘤病史；(4)無同期全身播散的證據。排除標準：確診PBL前已被診斷為血液惡性腫瘤或伴有播散性/全身性證據，或確診后未經任何治療。根據治療方法不同分為CHOP組[n=41，采用CHOP方案(環(huán)磷酰胺+表阿霉素+長春新堿+潑尼松)治療]與RCHOP組(n=24，采用利妥昔單抗聯(lián)合CHOP方案治療)。本研究經中國醫(yī)學科學院腫瘤醫(yī)院倫理委員會批準(20/468-2664)。

1.2 方法

1.2.1 標本獲取 所有患者均行術前細針穿刺，其中40例接受手術治療。

1.2.2 資料收集 收集患者入院時的臨床資料，包括年齡、病理分型、乳腺超聲檢查結果、是否有B癥狀、Ann-Arbor臨床分期、國際預后指數(international prognostic index，IPI)評分、血清乳酸脫氫酶(lactate dehydrogenase，LDH)水平、Ki-67表達水平、白細胞計數、淋巴細胞計數、中性粒細胞計數、β2微球蛋白水平，c-Myc、BCL2、BCL6、p53、CD5、CD30表達情況，以及是否使用利妥昔單抗、是否手術治療和是否放療等。

根據Lugano標準[3]，中期和治療完全結束后使用PET-CT評估療效，療效評價標準包括完全緩解(complete regression，CR)、部分緩解(partial response，PR)、疾病穩(wěn)定(stable disease，SD)和疾病進展(progressive disease，PD)，評價依據為PET 5分法(Deauville標準)。CR：完全代謝緩解，評分1～3分，伴或不伴殘余病灶，未累及骨髓；PR：評分4～5分，攝取值較治療前減低；SD：評分4～5分，攝取值較治療前無明顯變化，骨髓攝取值與治療前基線一致；PD：評分4～5分，攝取值較治療前增加，或出現新出現或復發(fā)的骨髓受累。

1.2.3 隨訪 采用門診復查、電話方式隨訪，隨訪至患者死亡或截至2022年1月31日?？偵鏁r間定義為確診之日至末次隨訪或死亡時間，無進展生存時間定義為疾病獲得完全緩解至疾病復發(fā)、進展或末次隨訪時間。

1.2.4 預后影響因素分析 采用單因素logistic回歸分析進行單因素分析，以P＆lt;0.1為標準篩選出相關影響因素后進行多因素二元logistic回歸分析。

1.3 統(tǒng)計學處理 采用R 3.6.3軟件進行統(tǒng)計分析。計量資料以M(Q1，Q3)表示，兩組間比較采用獨立樣本t檢驗；計數資料以例(%)表示，兩組間比較采用χ2檢驗或Fisher檢驗。采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，log-rank檢驗分析兩組間生存的差異。P＆lt;0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結 果

2.1 兩組臨床資料比較 共納入PBL患者65例，均為女性，發(fā)病年齡57(23，86)歲，其中41例接受CHOP方案治療，24例接受利妥昔單抗聯(lián)合CHOP方案治療，化療劑量根據標準化療劑量選擇(環(huán)磷酰胺600 mg/m2，表阿霉素60 mg/m2，長春新堿1.4 mg/m2，潑尼松40 mg/m2，利妥昔單抗375 mg/m2)。其中51例(78.5%)出現無痛可觸及的乳房腫塊，5例(7.7%)出現雙側乳房受累。所有患者均未出現任何臨床B癥狀(發(fā)熱、體重減輕和盜汗)。乳腺超聲檢查結果顯示腫瘤大小為2.8(0.4，5.3) cm，其中7例(10.8%)腫瘤超過5 cm。根據Ann-Arbor臨床分期標準，65例患者中，ⅠE期37例(56.9%)，ⅡE期23例(35.4%)，ⅣE期5例(7.7%，雙側乳房腫塊)。根據IPI評分進行風險分層調查，45例(69.2%)IPI評分為0～1分，20例(30.8%)IPI評分為2～5分。25例(38.5%)細胞學穿刺結果可以明確診斷，25例(38.5%)通過乳房腫物切除活檢術明確診斷，15例(23.1%)通過粗針穿刺明確診斷。24例(36.9%) LDH升高；2例(3.1%)白細胞數高于正常值范圍上限，24例(36.9%)中性粒細胞數高于正常值范圍上限，14例(21.5%)淋巴細胞數高于正常值范圍上限。15例(23.1%)β2微球蛋白升高；54例(83.1%)Ki-67≥50%，8例(12.3%)Ki-67＆lt;50%。兩組患者的臨床病理特征及治療情況如表1所示，除Ki-67表達情況(P=0.043)外，其他臨床病理特征及治療方案均未見明顯差異

表1 65例PBL患者的臨床病理特征[例(%)]Tab.1 Clinicopathological characteristics of 65 PBL patients[n(%)]

(續(xù) 表)

(續(xù) 表)

(P＆gt;0.05)。

2.2 隨訪結果 隨訪時間為4.3(0.7，21.8)年。其中18例(27.7%)在首個療程治療后評效為CR，10例(15.4%)為PR，14例(21.5%)為SD，11例(16.9%)在一線治療后出現PD，其余患者首個療程治療后的緩解情況評估記錄缺失。全部治療完成至隨訪結束，共9例出現復發(fā)或進展，其中6例首次復發(fā)部位為同側乳腺；有5例侵犯同側腋窩淋巴結，3例侵犯中樞神經系統(tǒng)，1例侵犯腰椎；共5例死亡。5年、10年總生存率分別為93.4%、87.9%，無進展生存率分別為88.2%、79.6%(圖1)。中樞神經系統(tǒng)復發(fā)率為4.6%。

圖1 PBL患者的Kaplan-Meier生存曲線Fig.1 Kaplan-Meier survival curves of patients with primary breast lymphoma (PBL)

2.3 預后情況 Kaplan-Meier生存分析顯示，CHOP組5年、10年總生存率分別為93.8%、78.1%，無進展生存率分別為89.9%、70.3%；RCHOP組5年、10年總生存率分別為92.9%、79.6%，無進展生存率分別為92.9%、72.4%。兩組總生存率、無進展生存率比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P=0.733、P=0.897，圖2)。

圖2 兩組PBL患者的Kaplan-Meier生存曲線Fig.2 Kaplan-Meier survival curves of patients with primary breast lymphoma (PBL) in the two groups

2.4 PBL患者預后影響因素分析 分別以總生存和無進展生存為因變量，以年齡、病理分型、Ann-Arbor臨床分期、IPI評分、LDH水平、Ki-67表達水平、白細胞計數、淋巴細胞計數、中性粒細胞計數、β2微球蛋白水平，c-Myc、BCL2、BCL6、p53、CD5、CD30表達情況，以及是否使用利妥昔單抗、是否手術治療和是否放療為自變量進行單因素分析，結果顯示，IPI評分、CD5表達與PBL患者的無進展生存有關(P＆lt;0.05)，IPI評分和β2微球蛋白水平與PBL患者的總生存有關(P＆lt;0.05)。

以表2中P＆lt;0.1的IPI評分、BCL2表達、CD5表達為自變量進行無進展生存的多因素回歸分析，以IPI評分和β2微球蛋白水平為自變量進行總生存的多因素回歸分析，結果顯示，IPI評分和β2微球蛋白水平是影響總生存的獨立危險因素(P＆lt;0.05，表2)。

表2 影響PBL患者預后的單因素和多因素分析Tab.2 Univariate and multivariate analysis of affecting the prognosis of patients with PBL

3 討 論

西方國家PBL發(fā)病年齡通常為60～64歲[4]，東亞國家的發(fā)病年齡較低，為40～60歲[5]。本研究中，PBL患者發(fā)病年齡為57(23，86)歲，與既往研究一致[4]。乳腺淋巴瘤缺乏特異性的影像學表現，難以與乳腺癌區(qū)分。PBL的診斷主要依靠穿刺或術后病理檢查，具體分類最終需通過免疫組織化學確認。但由于細胞學檢查敏感性較低，許多患者需要手術活檢獲得組織病理學以確認PBL的診斷。本研究中僅25例(38.5%)術前細胞學穿刺可以確診，15例進一步通過粗針穿刺明確診斷，而其余25例通過手術切除活檢確診。由于PBL預后差，早期明確診斷及早期預測復發(fā)風險并選擇合適的治療策略對于患者至關重要[6]。

PBL的治療方案尚未達成共識，多數醫(yī)師主張應采取手術、化療、放療等綜合治療方案，而手術僅限于獲取足夠標本用于病理組織學診斷。根治性切除術并不能提高PBL患者的生存獲益，反而可能增加患者的死亡風險[7]。本研究單因素和多因素回歸分析結果也顯示手術與PBL患者的生存預后無關(P＆gt;0.05)。對于初治PBL患者，化療多采用CHOP方案(環(huán)磷酰胺+阿霉素+長春新堿+潑尼松)治療。在系統(tǒng)性B細胞非霍奇金淋巴瘤的治療中，CHOP方案為標準治療方案，而聯(lián)用利妥昔單抗可明顯提高療效，因此，化療聯(lián)合免疫治療已成為系統(tǒng)性B細胞非霍奇金淋巴瘤的治療標準，但利妥昔單抗在乳腺淋巴瘤中的應用價值仍存在爭議。檢索2000－2021年PubMed和Web of Science數據庫顯示，共12篇文獻分析了使用/不使用利妥昔單抗治療PBL的生存情況，其中9項研究發(fā)現使用利妥昔單抗治療后，雖然5年無進展生存率或5年總生存率有所提高，但與未使用利妥昔單抗組比較，差異并無統(tǒng)計學意義(P＆gt;0.05)[1,8-15]；另外3項回顧性研究報道了RCHOP治療PBL患者的5年無進展生存期或總生存期明顯優(yōu)于單獨使用CHOP治療的患者[2,16-17]。本研究結果顯示，RCHOP治療可提高患者的5年總生存率和無進展生存率，但與未使用利妥昔單抗組比較，差異也無統(tǒng)計學意義(P＆gt;0.05)。

目前利妥昔單抗對中樞神經系統(tǒng)復發(fā)的預防作用也存在爭議。有研究發(fā)現，利妥昔單抗可降低中樞神經系統(tǒng)復發(fā)的風險[18-19]。Shen等[17]的研究也發(fā)現，利妥昔單抗治療后中樞神經系統(tǒng)復發(fā)時間明顯延長(P=0.003)。但Hu等[2]的研究發(fā)現，雖然利妥昔單抗可以明顯降低PBL患者的復發(fā)和進展風險，但不能降低中樞神經系統(tǒng)復發(fā)率(P=0.72)。Hosein等[9]的多中心研究對影響中樞神經系統(tǒng)復發(fā)的因素進行了單因素和多因素回歸分析，結果顯示，是否使用利妥昔單抗與中樞神經系統(tǒng)復發(fā)無關(P＆gt;0.05)。本研究中，由于時間跨度較大(2000年1月1日－2020年1月31日)，患者入院時未行骨髓穿刺評估中樞神經受累風險，且發(fā)生中樞神經系統(tǒng)復發(fā)的患者均未接受利妥昔單抗治療，無法評估利妥昔單抗對預防中樞神經系統(tǒng)復發(fā)的作用。

既往研究中PBL的預后影響因素包括IPI評分[5]、病理類型[20]，以及是否使用利妥昔單抗[17]和放療[21]等。IPI評分主要包括年齡、體力指數、乳酸脫氫酶、涉及結外部位數量、分期等5個預后指標，其中IPI評分0～1分為低危、2分為低中危、3分為中高危、4～5分為高危，IPI評分越高，患者預后越差[17]。本研究對臨床病理特征進行單因素和多因素回歸分析，發(fā)現IPI評分是影響總生存的獨立危險因素(P＆lt;0.05)。PBL根據細胞起源可分為生發(fā)中心B細胞(GCB)、活化B細胞(ABC)和未分類(基因表達譜分類)三型，或分為GCB型和非GCB型(Hans免疫組織化學分類)。關于PBL病理類型對預后的影響，有研究顯示，在PBL中，非GCB型更常見，但GCB與非GCB患者的預后沒有顯著差異[22]。本研究結果顯示病理類型中非GCB型較多(43.9%)，且單因素和多因素回歸分析發(fā)現GCB與非GCB患者的預后沒有明顯差異(表2)，表明病理類型對PBL的預后價值有限，與Aviles等[22]的研究一致。在利妥昔單抗廣泛使用前，放療對PBL患者的預后價值已經得到驗證[21]，但是隨著利妥昔單抗的廣泛使用，放療對預后的意義出現爭議。本研究單因素和多因素回歸分析結果顯示，放療不是PBL患者總生存和無進展生存的危險因素(P＆gt;0.05)。β2微球蛋白是一種存在于所有有核細胞(包括淋巴細胞)細胞膜上的低分子量(11.8 kD)蛋白。血清β2微球蛋白水平升高已被證實與各種類型淋巴瘤的不良預后相關[23]，提示其在淋巴瘤疾病的發(fā)生和進展中具有潛在的生物學作用，升高的原因可能是腫瘤細胞合成β2微球蛋白的速度加快。因此，測定血清β2微球蛋白可用于評估淋巴瘤的活動程度。本研究通過多因素回歸分析也證實β2微球蛋白是影響PBL患者總生存的獨立危險因素(P＆lt;0.05)。

綜上所述，PBL無特殊臨床表現，確診主要依賴組織病理學檢查和免疫表型，根治性手術切除并不能改善患者的預后，其治療應采用以足療程化療為主的綜合治療。本研究中PBL患者是否接受利妥昔單抗治療與生存獲益無關，但由于納入病例的時間跨度較大、臨床資料缺失較多，利妥昔單抗和放療對PBL患者的預后價值仍需通過大樣本的前瞻性研究進一步證實。