乙型肝炎病毒感染及肝功能狀態(tài)對妊娠糖尿病發(fā)生的影響

曲嘉琳，鄒偉，羅婷婷

重慶醫(yī)科大學(xué)附屬婦女兒童醫(yī)院/重慶市婦幼保健院檢驗科，重慶 401147

我國是乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)高流行地區(qū)之一，目前我國孕婦的慢性HBV感染率約為7.6%[1]。HBV感染孕婦不僅有較高的母嬰垂直傳播風(fēng)險，而且其產(chǎn)后出血、早產(chǎn)等不良妊娠結(jié)局的風(fēng)險也大大增加[2-4]。妊娠糖尿病(gestational diabetes mellitus，GDM)是一種常見的妊娠并發(fā)癥，以妊娠期出現(xiàn)糖代謝異常為特點，對母嬰危害均較大，且產(chǎn)婦未來患2型糖尿病的風(fēng)險增加[5-6]。HBV作為嗜肝性病毒中的一種，可引起肝功能損害，從而影響機體血糖穩(wěn)態(tài)，產(chǎn)生胰島素抵抗[7]，但HBV感染是否增高GDM的發(fā)生率仍存在爭議[8-9]，HBV感染后不同肝功能狀態(tài)對GDM孕婦產(chǎn)后血糖轉(zhuǎn)歸的影響也不明確[10]。本研究回顧分析628例孕婦的臨床資料，探討慢性HBV感染與GDM的相關(guān)性，以及HBV感染后不同肝功能狀態(tài)對GDM孕婦血糖轉(zhuǎn)歸的影響，旨在為臨床醫(yī)師管理HBV感染的孕產(chǎn)婦提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對象 收集2018年1月－2021年10月于重慶市婦幼保健院進行產(chǎn)前檢查并分娩的628例孕婦的病歷資料進行回顧性分析。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)妊娠期行HBV感染檢測；(2)妊娠中期、產(chǎn)后6～12周內(nèi)分別行OGTT試驗；(3)單胎妊娠；(4)病例資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)抗HIV陽性，梅毒快速血清反應(yīng)素環(huán)狀卡片試驗陽性，弓形蟲、風(fēng)疹病毒、巨細胞病毒、EB病毒和單純皰疹病毒感染陽性；(2)合并肝硬化或肝細胞癌、妊娠期急性脂肪肝或其他導(dǎo)致肝功能受損的疾病；(3)既往明確診斷為糖尿病、高血壓、冠心病等慢性疾??；(4)妊娠期應(yīng)用免疫抑制劑、細胞毒性藥物及皮質(zhì)激素類藥物；(5)雙胎或多胎妊娠。為分析HBV感染與GDM發(fā)生的相關(guān)性，根據(jù)HBV感染狀態(tài)將所有孕婦分為HBV感染陽性組(n=389)與HBV感染陰性組(n=239)，HBV感染陽性組再根據(jù)孕中期肝功能狀態(tài)分為肝功能正常組(n=301)與肝功能異常組(n=88)。為分析HBV感染對GDM患者血糖及產(chǎn)后血糖轉(zhuǎn)歸和不良妊娠結(jié)局的影響，將137例符合GDM診斷標(biāo)準(zhǔn)的孕婦根據(jù)不同HBV感染狀態(tài)分為HBV感染陰性組(n=40)和HBV感染陽性組(n=97)，在HBV感染陽性組中再根據(jù)妊娠中期肝功能狀態(tài)分為肝功能正常組(n=62)與肝功能異常組(n=35)。本研究獲重慶市婦幼保健院倫理委員會審批[(2022)倫審(科)032號]。

1.2 指標(biāo)定義 (1)HBV感染陽性：孕婦孕前體檢發(fā)現(xiàn)血清HBsAg持續(xù)陽性＆gt;6個月。(2)GDM：根據(jù)第九版《婦產(chǎn)科學(xué)》[4]，孕24～28周及28周后孕婦在首次就診時行口服葡萄糖耐量試驗(oral glucose tolerance test，OGTT)，如空腹及服糖后1、2 h的血糖水平分別高于5.1 mmol/L、10.0 mmol/L和8.5 mmol/L，或任何時間點血糖值達到或超過一項及以上的上述標(biāo)準(zhǔn)即診斷為GDM。(3)空腹血糖受損(impaired fasting glucose，IFG)：空腹血糖(fasting plasma glucose，F(xiàn)PG)為6.1～7.0 mmol/L，OGTT 2 h血糖＆lt;7.8 mmol/L。(4)糖耐量受損(impaired glucose tolerance，IGT)：FPG＆lt;7.0 mmol/L，OGTT 2 h后血糖值為7.8～11.1 mmol/L。(5)糖尿病(diabetes mellitus，DM)：有典型糖尿病癥狀及隨機血糖≥11.1 mmol/L或FPG≥7.0 mmol/L或OGTT 2 h血糖≥11.1 mmol/L。

1.3 檢測指標(biāo)分析 收集孕婦的年齡、體重指數(shù)(BMI)、孕周、血糖及GDM發(fā)生情況，比較HBV感染陽性組與HBV感染陰性組，HBV感染陽性組中的肝功能正常亞組與肝功能異常亞組間的差異，分析HBV感染對GDM孕婦的影響。比較GDM孕婦中HBV感染陽性組與HBV感染陰性組、HBV感染陽性組中肝功能正常亞組與肝功能異常亞組間妊娠期及產(chǎn)后6～12周FPG、OGTT水平、糖代謝受損情況。分析GDM孕婦一般情況及不良妊娠的發(fā)生情況，比較不同產(chǎn)次孕婦GDM發(fā)生率的差異。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 24.0軟件進行統(tǒng)計分析。計量資料以±s表示，兩組間比較采用獨立樣本t檢驗或非參數(shù)檢驗進行分析；計數(shù)資料以例(%)表示，兩組間比較采用χ2檢驗。P＆lt;0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 不同HBV感染及肝功能損傷狀態(tài)孕婦的一般情況比較 HBV感染陰性與陽性組孕婦的年齡、妊娠前BMI、妊娠早期及妊娠中期的FPG差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＆gt;0.05)，HBV感染陽性組孕婦OGTT 1 h、2 h血糖水平及GDM發(fā)生率明顯高于HBV感染陰性組，孕周短于HBV感染陰性孕婦，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P＆lt;0.05)；在HBV感染陽性組孕婦中，肝功能損害的發(fā)生率為22.6%。不同肝功能狀態(tài)的孕婦其妊娠前BMI及妊娠早期FPG水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＆gt;0.05)，但肝功能異常組孕婦的年齡、妊娠中期FPG、GDM發(fā)生率、OGTT 1 h及2 h血糖水平高于肝功能正常組，孕周短于肝功能正常組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P＆lt;0.05)(表1)。

表1 不同HBV感染及肝功能損傷狀態(tài)孕婦的一般情況比較Tab.1 Comparison of general situation of pregnant women with different HBV infection and liver function status

2.2 不同HBV感染及肝功能損傷狀態(tài)的GDM孕婦妊娠期糖代謝變化情況 137例GDM孕婦中，不同HBV感染狀態(tài)及肝功能損傷狀態(tài)的孕婦妊娠早期及妊娠中期FPG水平差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＆gt;0.05)。HBV感染陽性GDM孕婦的OGTT 2 h血糖水平高于HBV感染陰性GDM孕婦(P＆lt;0.05)，而產(chǎn)后6～12周FPG、糖代謝受損情況(IGT、IFG)及糖尿病發(fā)生率兩組間的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＆gt;0.05)。在HBV感染陽性的GDM孕婦中，肝功能異常組的孕中期OGTT 1 h、2 h血糖及產(chǎn)后6～12周的FPG水平均高于肝功能正常組(P＆lt;0.05)，且產(chǎn)后6～12周IGT發(fā)生率高于肝功能正常組(P＆lt;0.05)，而IFG、DM發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＆gt;0.05)(表2)。

表2 不同HBV感染及肝功能損傷狀態(tài)GDM孕婦妊娠期糖代謝情況Tab.2 Glucose metabolism during pregnancy and postpartum in GDM patients with different HBV infection and liver status

2.3 不同產(chǎn)次孕婦GDM發(fā)生率比較 628例孕婦中，產(chǎn)次為1的孕婦共434例(其中HBV感染陽性261例、HBV感染陰性173例)，產(chǎn)次為2的孕婦共192例(其中HBV感染陽性128例、HBV感染陰性64例)，GDM發(fā)生率分別為19.1%(83/434)、30.2%(58/192)，即二胎時孕婦GDM發(fā)生率高于一胎(P=0.0 0 2)。對于不同H BV 感染狀態(tài)而言，產(chǎn)次為2 的孕婦合并H B V 感染時的G D M發(fā)生率[3 2.0%(4 1/1 2 8)]高于產(chǎn)次為1 的孕婦[21.5%(56/261)](P=0.023)；在未合并HBV感染的孕婦中，產(chǎn)次為2的孕婦GDM發(fā)生率[26.6%(17/64)]與產(chǎn)次為1的孕婦[15.6%(27/173)]比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.054)。

2.4 不同HBV感染及肝功能損傷狀態(tài)GDM孕婦一般情況及妊娠結(jié)局比較 不同HBV感染狀態(tài)及肝功能損傷狀態(tài)GDM孕婦的年齡、妊娠前BMI差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＆gt;0.05)。合并HBV感染的肝功能異常GDM孕婦孕周較肝功能正常的孕婦縮短(P=0.034)。GDM孕婦的不良妊娠結(jié)局中胎膜早破最常見，其發(fā)生率為9.5%(13/137)，但在HBV感染陽性組與HBV感染陰性組的胎膜早破發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.610)；肝功能異常組GDM孕婦的剖宮產(chǎn)(P=0.020)及產(chǎn)后出血(P=0.019)發(fā)生率高于肝功能正常組，其余不良妊娠結(jié)局如羊水過多、羊水過少、早產(chǎn)、胎膜早破、胎兒宮內(nèi)窘迫、巨大兒等發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＆gt;0.05)(表3)。

表3 不同HBV感染及肝功能損傷狀態(tài)GDM孕婦一般情況及不良妊娠結(jié)局比較Tab.3 Comparison of the general situation and adverse pregnancy outcome in GDM patients with different HBV infection and liver status

3 討 論

3.1 HBV感染對孕婦肝功能損害的影響 本研究共納入389例合并HBV感染的孕婦，其中肝功能損害發(fā)生率為22.6%(88/389)，明顯高于一般孕婦[11]。妊娠期間孕婦生理變化巨大，母體基礎(chǔ)代謝升高、營養(yǎng)物質(zhì)消耗增多、胎兒代謝產(chǎn)物需經(jīng)母體肝臟代謝等均可導(dǎo)致肝臟等重要器官負擔(dān)加重，部分健康孕婦妊娠晚期也可能出現(xiàn)肝功能損害。此外，HBV屬嗜肝病毒，侵犯肝細胞后，病毒通過激活人體免疫系統(tǒng)引發(fā)免疫病理反應(yīng)，導(dǎo)致肝細胞損害，可進一步導(dǎo)致肝臟合成及代謝功能受損。因此，在妊娠所帶來的生理變化及HBV影響的雙重作用下，HBV感染孕婦肝功能損害發(fā)生率明顯高于一般人群。

3.2 HBV感染對GDM發(fā)生的影響 HBV與GDM發(fā)生的關(guān)系目前尚無定論[8-9]。安慶市醫(yī)院開展的一項前瞻性研究顯示，GDM發(fā)生率與HBV感染狀態(tài)無關(guān)(P=0.960，未調(diào)整OR=0.99，95%CI 0.57～1.70；調(diào)整后OR=1，95%CI 0.55～1.81)[12]。但另一項納入3 529 223名孕婦的Meta分析結(jié)果顯示，妊娠期HBsAg陽性可增加發(fā)生GDM的風(fēng)險(未調(diào)整OR=1.35，95%CI 1.17～1.56，I2=82.6%；調(diào)整后OR=1.47，95%CI 1.22～1.76，I2=62.0%)[13]。本研究發(fā)現(xiàn)，HBV感染陽性孕婦GDM發(fā)生率明顯高于HBV感染陰性孕婦(24.9%vs.16.7%，P=0.016)，與國內(nèi)外部分研究[14-16]結(jié)果一致。目前認(rèn)為HBV感染增高GDM發(fā)生率的機制可能包括以下幾個方面：(1)HBV可致肝功能異常，使葡萄糖的攝取和利用減少；(2)HBV可致胰腺損傷，使胰島素分泌減少[17]；(3)慢性HBV感染可引起全身炎癥反應(yīng)，增加胰島素抵抗[18]。有研究發(fā)現(xiàn)，年齡和肝功能損害是HBV感染陽性孕婦發(fā)生GDM的影響因素[19-20]，本研究也發(fā)現(xiàn)，HBV感染陽性孕婦中，發(fā)生肝功能損害者的平均年齡高于肝功能正常者(P=0.018)，GDM發(fā)生率也明顯高于肝功能正常者(39.8%vs.20.1%，P＆lt;0.01)。隨著“全面二孩”政策的開放，高齡生育的女性比例增加，二胎孕婦中的HBV感染率仍非常高[21]。本研究也對不同產(chǎn)次合并HBV感染孕婦的GDM發(fā)生率進行了初步探討，結(jié)果發(fā)現(xiàn)合并HBV感染的孕婦二次妊娠時GDM發(fā)生率較首次生產(chǎn)的孕婦高(32.0%vs.21.5%，P=0.023)；在未合并HBV感染的孕婦中，不同產(chǎn)次孕婦的GDM發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.054)。這可能是由于孕婦年齡越大，HBV感染時間越久，HBV對肝臟代謝功能的影響越重，導(dǎo)致肝臟對血糖的平衡調(diào)節(jié)功能下降，從而使GDM發(fā)生率增高。

3.3 HBV感染對GDM患者血糖及產(chǎn)后血糖轉(zhuǎn)歸的影響 目前關(guān)于HBV感染后GDM產(chǎn)婦血糖轉(zhuǎn)歸的研究較少。在妊娠早中期，隨孕周增加，胎兒對營養(yǎng)物質(zhì)的需求增加，由于胎兒主要通過胎盤從母體獲取葡萄糖來增加能量，因此孕婦的FPG可降低10%，空腹時孕婦清除葡萄糖的能力較非妊娠期增強。本研究結(jié)果顯示，不同HBV感染及肝功能損傷狀態(tài)下的GDM患者其妊娠早中期FPG水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義，這可能是由于HBV感染所致的糖代謝障礙尚不能抵消妊娠期母體及胎兒對血糖的消耗。GDM以妊娠中晚期首次發(fā)現(xiàn)血糖升高，產(chǎn)后血糖短期內(nèi)可恢復(fù)為特點，此現(xiàn)象與胎盤的功能密切相關(guān)[22]。胎盤可合成胎盤生乳素、雌孕激素、胎盤胰島素酶及母體腎上腺激素，這些激素均可拮抗胰島素功能，而妊娠終止后，胎盤娩出，胎盤的抗胰島素功能消失，因此產(chǎn)后血糖可在短期內(nèi)恢復(fù)。本研究隨訪發(fā)現(xiàn)大部分GDM孕婦的血糖水平于產(chǎn)后6～12周即可恢復(fù)至正常范圍(116/137，84.7%)，極少數(shù)在產(chǎn)后6～12周發(fā)展為DM(1/97，0.7%)，但仍有少部分患者糖代謝呈受損狀態(tài)，以IGT為主，提示除胎盤因素外，HBV感染及肝功能損傷狀態(tài)也可能是影響GDM患者產(chǎn)后血糖恢復(fù)的重要因素，且HBV感染的影響主要體現(xiàn)在孕婦餐后血糖的改變上。許仲婷等[10]對GDM孕婦血糖轉(zhuǎn)歸的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，合并HBV感染的GDM孕婦產(chǎn)后6～8周和產(chǎn)后1年FPG、餐后2 h血糖及空腹胰島素水平較妊娠24～28周明顯下降(P＆lt;0.05)，產(chǎn)后6～8周和產(chǎn)后1年胰島β細胞功能均明顯高于妊娠24～28周(Z值分別為–4.4484、–3.965，P＆lt;0.001)，提示HBV感染合并GDM患者產(chǎn)后胰島素分泌功能可逐漸恢復(fù)，但仍存在不同程度的胰島素抵抗。本研究在分析不同肝功能狀態(tài)對血糖的影響時也注意到，HBV感染陽性且肝功能受損的GDM患者妊娠期血糖波動更為明顯，也是產(chǎn)后短期存在血糖代謝異常的主要人群(14/35，40%)，提示HBV感染伴肝功能受損的GDM孕婦產(chǎn)后血糖也將受到影響，或需更長時間才能恢復(fù)至正常糖代謝水平。

3.4 HBV感染對GDM孕婦不良妊娠結(jié)局的影響以往研究認(rèn)為，HBV感染可增高GDM孕婦不良結(jié)局的發(fā)生率[2-3,13]。本研究發(fā)現(xiàn)，HBV感染陽性的GDM孕婦羊水異常、胎膜早破、早產(chǎn)、胎兒宮內(nèi)窘迫等不良妊娠結(jié)局的發(fā)生率雖略高于HBV感染陰性GDM孕婦，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＆gt;0.05)。HBV感染陽性合并肝功能損害的GDM孕婦是發(fā)生不良妊娠結(jié)局的主要群體，因此，推測HBV感染可能不是導(dǎo)致GDM孕婦發(fā)生不良妊娠結(jié)局的直接因素，HBV感染陽性的GDM孕婦其妊娠結(jié)局與肝臟功能更為相關(guān)，但仍需進一步研究論證。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)HBV感染和(或)肝功能損傷可能通過延緩孕產(chǎn)婦血糖代謝功能的恢復(fù)，進而使GDM發(fā)生率增高，且增加了不良妊娠的發(fā)生風(fēng)險。本研究發(fā)現(xiàn)，HBV感染合并肝功能損害的GDM孕婦不良妊娠結(jié)局發(fā)生率更高，且產(chǎn)后6～12周糖代謝水平仍會受到影響。但由于本研究未能監(jiān)測孕婦產(chǎn)后長期的血糖變化，未來需進行大樣本、多中心的隨機對照研究，并延長隨訪時間，以深入觀察HBV感染對GDM患者血糖的長期影響。由于合并HBV感染的孕婦更易出現(xiàn)肝功能受損，其發(fā)生GDM的風(fēng)險也較一般孕婦增高，因此，臨床上更應(yīng)重視孕婦的抗HBV治療，并積極改善肝功能，以減少GDM的發(fā)生。