單劑量免疫球蛋白維持治療視神經(jīng)脊髓炎1例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

高超，孫艷，胡素娟，高鶴，郭曉玲

作者單位中國(guó)人民解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第九八一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 河北 承德067000

視神經(jīng)脊髓炎（neuromyelitis optica，NMO）是一種免疫介導(dǎo)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性脫髓鞘疾病，以視神經(jīng)和脊髓受累為主，具有復(fù)發(fā)率高、預(yù)后差的特點(diǎn)。如何有效減少NMO復(fù)發(fā)、改善NMO患者的生活質(zhì)量是臨床上的難題，現(xiàn)將我院應(yīng)用單劑量免疫球蛋白維持治療1 例AQP4 抗體陽(yáng)性NMO 緩解期患者臨床療效顯著的個(gè)案報(bào)道如下，以期對(duì)臨床治療提供思路。

1 病例資料

患者，女，32歲，亞急性起病，慢性病程。因“間斷四肢力弱8 年，視力下降6 年”于2020 年8 月3 日入我院。2012 年3 月患者無(wú)誘因出現(xiàn)右側(cè)肢體麻木，偶伴有抽痛，嚴(yán)重時(shí)難以忍受，后逐漸出現(xiàn)左側(cè)肢體麻木、疼痛，周身乏力，右側(cè)肢體出汗多，行走費(fèi)力，需他人攙扶，抬頭、翻身費(fèi)力。于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院住院。神經(jīng)系統(tǒng)查體：顱神經(jīng)檢查未見(jiàn)異常，左側(cè)肢體肌力3 級(jí)，右側(cè)肢體肌力4 級(jí)，雙側(cè)肌張力均減低。左側(cè)T2、右側(cè)T3以下痛覺(jué)減退，雙側(cè)肢體節(jié)段性痛覺(jué)過(guò)敏，雙側(cè)T2以下音叉振動(dòng)覺(jué)減退，雙足趾關(guān)節(jié)運(yùn)動(dòng)覺(jué)減退，雙側(cè)腹壁反射消失，雙側(cè)掌頦反射陽(yáng)性，雙側(cè)Babinski 征陽(yáng)性。頸椎+胸椎MRI：部分延髓及C1～T1水平脊髓內(nèi)可見(jiàn)邊界模糊條狀長(zhǎng)T1、長(zhǎng)T2信號(hào)影；T5～T11水平脊髓內(nèi)見(jiàn)邊界模糊條片狀長(zhǎng)T1、長(zhǎng)T2信號(hào)影。腦脊液檢查見(jiàn)多條IgG 寡克隆區(qū)帶。臨床診斷“視神經(jīng)脊髓炎（NMO）”，給予甲基強(qiáng)的松龍沖擊及對(duì)癥治療，10 d后雙手可持輕物，15 d后可自行行走，出院后強(qiáng)的松口服逐漸減至最小劑量（10 mg）并長(zhǎng)期維持。2012 年8 月電生理檢查提示周圍神經(jīng)受損，右眼視覺(jué)誘發(fā)電位（visual evoked potential，VEP）p100 潛伏期延長(zhǎng)，右脛神經(jīng)體 感 誘 發(fā) 電 位（somatosensory evoked potential，SEP）p40潛伏期延長(zhǎng)（表1）。2012年10月復(fù)查右眼VEP p100潛伏期恢復(fù)正常（表1）。2013年9月四肢力量基本恢復(fù)正常。

2014 年5 月患“重感冒”，1 個(gè)月后出現(xiàn)雙眼視力下降，以右眼為著，并逐漸出現(xiàn)左側(cè)肢體麻木、力弱，當(dāng)?shù)卦\斷為“視神經(jīng)萎縮”。再次就診我院，神經(jīng)系統(tǒng)查體：粗測(cè)雙眼視力減退，右眼顳側(cè)視野范圍縮小，雙側(cè)視乳頭蒼白，左側(cè)偏身痛覺(jué)減退，雙側(cè)運(yùn)動(dòng)覺(jué)減退，左側(cè)T2以下音叉振動(dòng)覺(jué)減退，左側(cè)肢體肌力4+級(jí)，雙側(cè)肱二、三頭肌腱反射（+），雙側(cè)跟膝腱反射（+），雙側(cè)腹壁反射減弱，雙側(cè)Babinski 征陰性。復(fù)查頸椎MRI：C2～C5水平脊髓異常信號(hào)（圖1A、B）；視覺(jué)誘發(fā)電位：雙眼VEP p100潛伏期延長(zhǎng)，右眼分化差（表1）?？紤]NMO 復(fù)發(fā)，再次給予糖皮質(zhì)激素沖擊治療，出院后逐漸減量并長(zhǎng)期維持，同時(shí)聯(lián)合免疫抑制劑環(huán)磷酰胺0.4 g靜脈輸注（1次/月，共6 個(gè)月），出院1 個(gè)月后視力、肌力恢復(fù)正常，一般生活可自理。

2015 年12 月患者再次出現(xiàn)雙眼視物不清，四肢力弱，尚能自行行走，偶有四肢僵硬及麻木感，時(shí)有下腹部脹痛，就診于北京協(xié)和醫(yī)院，化驗(yàn)血清水通道蛋白4 抗體（aquaporin-4，AQP4-IgG）陽(yáng)性，給予免疫抑制劑嗎替麥考酚酯及維生素B1、維生素B12營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)治療，病情稍好轉(zhuǎn)。2017 年2 月患者自感雙下肢力弱明顯加重，不能自行行走，住我院后給予 靜 脈 輸 注 免 疫 球 蛋 白（intravenous immunoglobulin，IVIG）沖擊治療5 d，繼之以糖皮質(zhì)激素維持治療，病情逐漸緩解，視力及肌力較前恢復(fù)。2017 年10 月11 日眼眶+頭部MRI 平掃：眼眶MRI平掃未見(jiàn)明顯異常；C2～C5、T7～T11脊髓內(nèi)異常信號(hào)影，考慮NMO；頸椎曲度直、C3～C7椎間盤(pán)輕度突出。2018年8月23日頸椎核磁平掃：C5～C6、C6～C7椎間盤(pán)輕度突出；頸髓異常信號(hào)，胸椎核磁平掃未見(jiàn)明顯異常。2019年復(fù)查頸部核磁平掃：C2～C5水平頸髓略粗，可見(jiàn)壓脂高信號(hào)，邊緣模糊，且見(jiàn)條片狀T2信號(hào)（圖1C、D）。自2017 年2 月至2020 年8月（42 個(gè)月）每月IVIG（2.5 g/次）維持治療，并口服強(qiáng)的松每日10 mg長(zhǎng)期維持，病情逐漸好轉(zhuǎn)（表1），未再?gòu)?fù)發(fā)。

圖1 患者頸部核磁平掃

既往史：平素體質(zhì)一般。否認(rèn)“高血壓病、糖尿病、高脂血癥”病史，否認(rèn)肝炎、結(jié)核、瘧疾等傳染病史，否認(rèn)手術(shù)史、外傷史、輸血史、食物及藥物過(guò)敏史，預(yù)防接種史不詳。個(gè)人史：生于遼寧省凌源市，無(wú)放射線、毒物接觸史，無(wú)毒品接觸史，無(wú)疫區(qū)居住史，無(wú)疫水、疫源接觸史，無(wú)吸煙史、無(wú)飲酒史，無(wú)冶游史?；橐鍪罚?4歲結(jié)婚，已離異。月經(jīng)史：13歲首次月經(jīng)，月經(jīng)周期28～30 d，每次5～7 d，2020 年7 月21 日末次月經(jīng)。家族史：家族中無(wú)遺傳病史。

體格檢查：體溫36.3℃，脈搏110 次/分，呼吸18 次/分，血壓94/76 mmHg，體重42 kg。發(fā)育正常，營(yíng)養(yǎng)良好，正常面容，神志清楚，言語(yǔ)流利，步入病房，自動(dòng)體位，查體合作。全身皮膚、粘膜無(wú)黃染、皮疹及出血點(diǎn)，皮膚彈性正常，右側(cè)耳前可觸及一枚黃豆粒大小腫物，活動(dòng)度可，無(wú)壓痛，與周圍組織無(wú)粘連，雙肺呼吸音粗，未聞及干濕性啰音及胸膜摩擦音。心腹未見(jiàn)明顯異常。雙下肢無(wú)水腫。神經(jīng)系統(tǒng)專科查體：神志清楚，精神尚可，高級(jí)智能正常，言語(yǔ)流利。顱神經(jīng)：嗅覺(jué)正常；粗測(cè)雙眼視力減退，右眼顳側(cè)視野縮小，眼底視乳頭邊界清，色蒼白，生理凹清晰，動(dòng)靜脈比例2:3；眼瞼無(wú)下垂，無(wú)眼球凸出及凹陷，雙側(cè)瞳孔等大等圓，左：右=3.0 mm：3.0 mm，右側(cè)瞳孔直接對(duì)光反射遲鈍、間接對(duì)光反射靈敏，左側(cè)瞳孔直接對(duì)光反射靈敏、間接對(duì)光反射遲鈍，眼位居中，眼球各向運(yùn)動(dòng)自如，調(diào)節(jié)反射存在；張口無(wú)偏斜，咀嚼肌有力，角膜反射靈敏；額紋對(duì)稱，皺眉、閉目有力，鼓腮不漏氣，示齒對(duì)稱，舌前2/3味覺(jué)正常；粗測(cè)雙耳聽(tīng)力正常，無(wú)耳鳴，未引出水平眼震；雙側(cè)軟腭抬舉一致，懸雍垂居中，咽下運(yùn)動(dòng)正常，咽反射靈敏，舌后1/3 味覺(jué)正常；聳肩、轉(zhuǎn)頸有力；舌在口內(nèi)位置居中，伸舌居中，無(wú)舌肌萎縮、震顫。運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)：右利手，無(wú)肌萎縮，雙上肢肌力5 級(jí)，雙下肢肌力5-級(jí)，肌張力正常，無(wú)不自主運(yùn)動(dòng)。共濟(jì)運(yùn)動(dòng)：雙側(cè)指指、指鼻試驗(yàn)穩(wěn)準(zhǔn)，雙側(cè)跟-膝-脛試驗(yàn)穩(wěn)準(zhǔn)，雙側(cè)快復(fù)輪替試驗(yàn)靈活，Romberg征、直線行走檢查不能配合。感覺(jué)系統(tǒng)：痛覺(jué)、溫度覺(jué)正常，運(yùn)動(dòng)覺(jué)正常，位置覺(jué)正常，震動(dòng)覺(jué)正常，兩點(diǎn)辨別覺(jué)正常，圖形覺(jué)正常，實(shí)體覺(jué)正常。淺反射：雙側(cè)角膜反射存在，雙側(cè)腹壁反射消失，雙側(cè)足趾反射存在。深反射：雙側(cè)肱二頭肌反射+++，雙側(cè)肱三頭肌反射+++，雙側(cè)橈骨膜反射+++，雙側(cè)膝、跟腱反射++，雙側(cè)膝、踝陣攣陰性，病理征：雙側(cè)Babinski 征陽(yáng)性，余病理征陰性。內(nèi)分泌植物神經(jīng)系統(tǒng)：體型正力型，女性性征、性器官發(fā)育未查，汗分泌正常，眼心反射正常，皮膚劃痕反應(yīng)正常。

輔助檢查：血常規(guī)：RBC 3.63×1012/L[正常(3.80～5.80)×1012/L]、HCT 34.6%（正常35.0%～50.0%），余項(xiàng)正常；生化常規(guī)：TP 60.09 g/L(正 常62.00～85.00 g/L)、GLO 17.24 g/L（正 常20.00～35.00 g/L）、APOB 0.60 g/L（正常0.63～1.14 g/L），余項(xiàng)正常；尿常規(guī)、免疫球蛋白定量未見(jiàn)明顯異常；胸部CT：未見(jiàn)明確病變。電生理檢查見(jiàn)表1。

表1 患者電生理檢查結(jié)果

結(jié)合患者的臨床表現(xiàn)和各項(xiàng)檢查，診斷AQP4 抗體陽(yáng)性NMO緩解期，給予每月IVIG（2.5 g/次）維持治療，并口服強(qiáng)的松每日10 mg長(zhǎng)期維持。病情穩(wěn)定出院。

隨訪：出院后每月入我院常規(guī)免疫球蛋白鞏固治療?，F(xiàn)患者左眼視力正常，右眼視物模糊（較前有好轉(zhuǎn)），四肢肌力基本恢復(fù)正常，偶有肢體發(fā)緊感，日常活動(dòng)完全自理。

2 討論

NMO 由Devic 于1894 年提出，是一種以體液免疫為主導(dǎo)、涉及多種免疫成分參與的中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性疾病，以脫髓鞘改變?yōu)樘攸c(diǎn)，部分發(fā)病機(jī)制與AQP4-IgG相關(guān)[1]。

研究顯示，AQP4是一種III型跨膜蛋白，大量分布于視神經(jīng)和脊髓，負(fù)責(zé)調(diào)節(jié)大腦、腦脊液和血液之間的水轉(zhuǎn)運(yùn)[1]，協(xié)助緩沖細(xì)胞外多余的K+離子，降低神經(jīng)元興奮性[2]。漿母細(xì)胞分泌的AQP4抗體，特異性結(jié)合星形膠質(zhì)細(xì)胞表面的AQP4蛋白，使其發(fā)生腫脹、變性，并激活補(bǔ)體途徑，引起補(bǔ)體依賴的細(xì)胞毒性反應(yīng)，導(dǎo)致血腦屏障破壞，同時(shí)誘導(dǎo)炎癥細(xì)胞和炎癥因子進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)造成二次損傷。此外AQP4-IgG與AQP4特異性結(jié)合后細(xì)胞外谷氨酸增加，對(duì)谷氨酸濃度敏感的少突膠質(zhì)細(xì)胞受到興奮性氨基酸毒性損傷，進(jìn)而發(fā)生髓鞘脫失[3]。因此，AQP4-IgG的發(fā)現(xiàn)對(duì)于認(rèn)識(shí)視神經(jīng)脊髓炎譜系疾?。╪euromyelitis optica spectrum disorder，NMOSD）的發(fā)病機(jī)制有重要作用。最新研究表明，血清AQP4-IgG 陽(yáng)性患者疾病活動(dòng)度大，復(fù)發(fā)率更高，神經(jīng)損害更嚴(yán)重[4]，但抗體陽(yáng)性與否并不是預(yù)測(cè)疾病演變的唯一指標(biāo)[5]。

本例患者主要表現(xiàn)為四肢活動(dòng)障礙（脊髓不全橫貫損害）及視力受損，頭顱及脊髓MRI 顯示視神經(jīng)萎縮、多個(gè)節(jié)段脊髓損害，且血液檢測(cè)AQP4 抗體陽(yáng)性，符合《中國(guó)視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病診斷與治療指南》中AQP4-IgG 陽(yáng)性的NMOSD 的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]。

為改善患者預(yù)后，對(duì)于NMOSD患者應(yīng)該盡早診斷、盡早治療，但截至目前還沒(méi)有形成一套完備的治療方案，暫以《中國(guó)視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病診斷與治療指南》提供的治療意見(jiàn)為主。在急性期使用糖皮質(zhì)激素、血漿置換、靜脈注射大劑量免疫球蛋白等方法緩解癥狀、改善預(yù)后；在緩解期，通過(guò)序貫治療預(yù)防復(fù)發(fā)、減少長(zhǎng)期神經(jīng)功能障礙，適用于AQP4-IgG 陽(yáng)性的NMOSD和AQP4-IgG陰性的復(fù)發(fā)型NMOSD[6]。

免疫球蛋白是細(xì)胞免疫關(guān)鍵成分，可以通過(guò)調(diào)節(jié)B細(xì)胞、介導(dǎo)IgG 分解代謝降低AQP4 抗體水平等途徑發(fā)揮治療作用[7,8]。研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于不適于糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑及血漿置換治療或治療無(wú)效的NMOSD，每月0.4～1.0 g/（kg·d）劑量的免疫球蛋白治療4～5 d，持續(xù)多個(gè)周期后，有顯著治療效果[9-12]，但缺乏臨床大樣本數(shù)據(jù)支撐，且價(jià)格昂貴。但間斷應(yīng)用IVIG為臨床提供了新的治療思路。本例患者2012年3月至2017年2月5年期間反復(fù)發(fā)作4次，我們?cè)诩毙云诮o予糖皮質(zhì)激素沖擊，緩解期給予口服糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑等序貫維持治療，臨床效果不佳。2017 年初再次復(fù)發(fā)，給予免疫球蛋白沖擊治療后，我們嘗試緩解期每月輸注一次免疫球蛋白2.5 g，同時(shí)堅(jiān)持口服糖皮質(zhì)激素10 mg、1次/天，癥狀逐漸好轉(zhuǎn)，至2020年12月（46個(gè)月）未再反復(fù)，且生活完全自理。

值得注意的是，NMO最常累及的部位是視神經(jīng)和脊髓，但從本例患者電生理結(jié)果發(fā)現(xiàn)，除視神經(jīng)外，脛神經(jīng)、正中神經(jīng)、腓腸神經(jīng)等周圍神經(jīng)也出現(xiàn)不同程度的受累，這種現(xiàn)象在臨床上并不罕見(jiàn)。早在1991 年就有學(xué)者發(fā)現(xiàn)NMO 可以累及周圍神經(jīng)，并對(duì)累及的腓腸神經(jīng)進(jìn)行了活檢，指出NMO在中樞神經(jīng)系統(tǒng)和周圍神經(jīng)系統(tǒng)中可能存在共同的發(fā)病機(jī)制[13]。汪夢(mèng)琳等[14]研究進(jìn)一步證實(shí)部分NMOSD 患者可合并周圍神經(jīng)系統(tǒng)受損，病理表現(xiàn)為廣泛性軸索損傷，伴有脫髓鞘改變和傳導(dǎo)障礙。對(duì)于其發(fā)病機(jī)制，相關(guān)研究認(rèn)為中樞神經(jīng)系統(tǒng)和周圍神經(jīng)系統(tǒng)具有至少兩種相同的髓鞘抗原，抗原-抗體的交叉反應(yīng)使中樞神經(jīng)系統(tǒng)和周圍神經(jīng)系統(tǒng)同時(shí)出現(xiàn)脫髓鞘改變[15]。

該患者在發(fā)病早期VEP異常（當(dāng)時(shí)無(wú)明顯視力減退），經(jīng)過(guò)激素治療曾恢復(fù)正常，說(shuō)明急性脫髓鞘性疾病的神經(jīng)髓鞘可以再生，且恢復(fù)較迅速，程度較完全。但再次復(fù)發(fā)后右眼受累較左眼重，經(jīng)過(guò)長(zhǎng)時(shí)間應(yīng)用免疫球蛋白治療后左眼的誘發(fā)電位恢復(fù)，右眼視力主觀感覺(jué)略有恢復(fù)但誘發(fā)電位仍分化不清，可能與慢性脫髓鞘性疾病反復(fù)脫髓鞘與髓鞘再生、雪旺細(xì)胞增殖、軸突變性，神經(jīng)修復(fù)更加困難有關(guān)。在2017年2月持續(xù)應(yīng)用免疫球蛋白治療后無(wú)論周圍神經(jīng)傳導(dǎo)還是SEP 及左眼VEP 均在逐漸恢復(fù)，說(shuō)明小劑量維持應(yīng)用免疫球蛋白對(duì)脫髓鞘性疾病神經(jīng)修復(fù)有幫助。

反復(fù)發(fā)作是NMO的疾病特點(diǎn)，如何降低復(fù)發(fā)率一直是臨床醫(yī)生的困擾。對(duì)某些難治性NMO病例，應(yīng)用單一藥物治療效果欠佳、不耐受或停藥后易復(fù)發(fā)，此時(shí)可考慮聯(lián)合用藥方案[16,17]或者嘗試IVIG，均有一定治療效果。在本案例治療過(guò)程中，我們發(fā)現(xiàn)相比周圍神經(jīng)及脊髓后索，該患者視神經(jīng)損傷更重且難以完全恢復(fù)，這是否與該病本身易侵犯視神經(jīng)有關(guān)，還需要進(jìn)一步研究證實(shí)。免疫球蛋白應(yīng)用的最佳劑量、給藥間隔、維持治療時(shí)程以及對(duì)于AQP4抗體陽(yáng)性和陰性病例的治療方案是否應(yīng)該相同都值得臨床進(jìn)一步探索，也為我們下一步的研究指明了方向。